摘要
一些研究表明,性别可能影响囊性纤维化(CF)疾病的严重程度,其中女性CF患者受影响更严重。在此背景下,有人认为性激素可能影响CF表型。大部分患有CF的女性定期使用口服避孕药,但其对疾病严重程度的影响尚不清楚。在这里,我们回顾性评估了OCs对CF女性临床结局的影响。
我们获得了681名女性的数据,其中42%的人在不同时期服用过口服避孕药。我们首先进行了一项患者间分析,比较了57名口服避孕药暴露的女性和57名未暴露的女性在5年研究期间内1秒内预计用力呼气量、体重指数和静脉抗生素使用总天数的年变化。两组之间没有差异。接下来,我们对同一患者3年OC暴露期和3年无OC暴露期的相同结果进行了患者内分析(暴露后无OC暴露,n=27;n=23),但同样没有发现任何临床结果的任何差异。
我们的数据表明,OCs的使用并不影响CF疾病的严重程度。
囊性纤维化(CF)的肺疾病进展是不均匀的。这可能部分与不同类型的囊性纤维化跨膜电导调节剂有关(CFTR.)对蛋白质功能有不同影响的突变[1].然而,即使是具有相同突变的患者,其肺部疾病进展情况也常常不同。研究表明,社会经济地位、治疗依从性和获得性以及修饰基因对CF肺病的进展有影响[2].此外,有研究表明性别可能对CF死亡率有影响,女性比男性早死[3.- - - - - -5],以及发病率,因为已有研究表明,女性CF患者具有慢性铜绿假单胞菌这与肺功能的加速衰退有关[6,7].Verma等.[8研究表明,当两性在一个中心接受标准化的积极治疗时,儿童和青少年时期的性别差距就会缩小。
有人认为,性激素可能通过改变上皮细胞中的离子转运直接影响CF表型。这些影响已经被研究过了在活的有机体内的年代weezeyet al。[9研究发现,在CF女性中,阿米洛利对鼻势差(NPD)不敏感的成分在月经周期中是不同的。在黄体(高孕酮)期,阿米洛利不敏感的NPD显著高于卵泡(低孕酮)期。这表明黄体期升高的黄体酮可能改变离子在呼吸道上皮中的运输,从而改变睫状体液体的高度,从而改变粘液纤毛的清除。
在体外评估性激素对离子运输影响的研究产生了相互矛盾的结果,一些研究报告抑制氯化物转运[10.,11.]其他人表现出增加CFTR.性激素暴露后的转录[12.- - - - - -14.].F安内尔利等.[15.]观察到在CF人细支气管上皮细胞系中,错误折叠CFTR的处理增加,导致离子转运改善,并提出雌激素挽救错误折叠ΔF508 CFTR从蛋白质体降解,从而增加细胞膜上功能性CFTR的数量。除了对离子输运有直接影响外CFTR.表达与成熟,Chotirmall等.[16.最近的研究表明雌激素能抑制白细胞介素-8的分泌通过分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在永久CF细胞系中的上调。在月经周期的高雌激素阶段,这一途径可能直接影响宿主的反应。在各种临床前和临床模型中,性激素也与调节免疫和炎症反应有关[17.].
综上所述,这些结果暗示性激素可能对CF肺疾病有影响。只有一项对12名女性的短期研究评估了肺功能与性激素水平的关系,结果显示肺功能(通过1秒内用力呼气量(FEV)测量1)的变化与月经周期有关。FEV1黄体期(高雌激素和黄体酮水平)明显高于排卵期(高雌激素和低孕酮水平)和月经期(低雌激素和孕酮水平)[18.].
随着中位生存年龄的增加,更多患有CF的女性达到生育年龄并使用口服避孕药[19.,20.].CF女性使用OCs提供了一个临床模型,用于检验外源性雌激素和/或孕酮可能对疾病进程有显著临床影响的假设。在这里,我们进行了一项回顾性的患者间和患者内比较研究,通过测量肺功能的年变化(%预测FEV)来评估使用OC是否影响CF的疾病严重程度1)、体重指数(BMI)以及是否需要静脉注射抗生素。
方法和材料
数据库
我们使用了在英国伦敦皇家布朗普顿医院成人囊性纤维化病房治疗的患者在一段临床稳定期的年度回顾收集的信息。本署于1981-2010年提供有关OCs使用情况的资料,并在每年以“是”或“否”记录,如资料缺失则以“未知”记录。如果在数据库中随访的所有年份中女性的OC使用情况未知,则排除在分析之外。我们还提取了FEV的年度信息1% pred, BMI和I.v.上一年抗生素使用情况(治疗天数)。数据来自Royal Brompton和Harefield Trust CF数据库。伦理委员会(Royal Brompton, Harefield和NHLI研究伦理委员会)已经批准,数据库上的所有患者都签署了同意书,同意将匿名数据用于研究目的。
Inter-patient组比较
在连续5年期间,我们确定了在连续的5年期间使用OC的所有女性。在这种“暴露”队列中的女性与年龄相匹配,在同一5年期间,从未使用过OCS(“未暴露”)。关于FEV的信息1% pred, BMI和I.v.提取相关5年期间每年的抗生素使用情况;FEV的年变化1使用线性回归估计%pred和bmi。天I.v.总结了每个时期的抗生素使用情况。为了确认两个队列在分析开始时相似,我们比较了FEV1% pred, BMI和使用天数I.v.分析开始时使用抗生素。
Intra-patient比较
除了病人之间的比较,我们还决定先天的进行患者内比较。我们确定了女性(n=27),她们连续使用OCs 3年(“暴露”期),随后3年不使用(“未暴露”期);另一方面,连续3年未服用OCs的女性,随后又连续服用了3年(n=23)。如上所述,FEV的年变化1采用线性回归估计各暴露期和非暴露期的pred %和BMII.v.总结了每个时期的抗生素使用情况。然后比较每个女性暴露期和非暴露期的数据。
统计分析
使用GraphPad PRISM 4.0软件包(GraphPad software Inc., San Diego, CA, USA)进行统计分析。在对正态分布进行评估后,对参数数据进行适当的非配对或配对t检验。对非参数数据分别使用Mann-Whitney u检验和Wilcoxon配对对检验进行分析。无效假设在p<0.05时被拒绝。
结果
病人的人口统计
在1981年至2010年期间,数据库中42%的女性(n=286名16-49岁的女性)在至少一次年度回顾中报告使用了OCs。43% (n=290)从未使用过OCs, 15% (n=104)从未回答“是”或“否”,因此被排除在后续考虑之外(表1).口服避孕药使用年限从1年(n=101)到21年(n=1)不等,但约33% (n=93)的女性连续使用口服避孕药4-5年。在连续使用口服避孕药6-7年的女性中,这一频率降至~ 10% (n=31)。
Inter-patient组比较
女性被分配到暴露组和非暴露组图1.暴露队列中确定了93人;然后筛选数据库中从未服用过OCs的“匹配”女性(非暴露队列),确定57对。然而,研究期间的不完整数据导致随后排除了另外两个(FEV)1% pred和BMI分析)或3(分析I.v.抗生素使用)配对。
在分析期(第1年)开始时,暴露组和非暴露组受试者的比较表明,他们的年龄相似。未服用OCs的女性中位FEV较低1%pred和更多天I.v.抗生素,但并未达到显著意义(表1).
FEV的两年队列之间没有差异1% pred (n=55每组;暴露,-1.87% (-10.4% - -11.5);未暴露,-1.03% (-11.9-17.9%);p = 0.115) (图2一个);BMI的年变化(n=55每组;暴露0.05 (-1.05-1.57)kg·m−2;未暴露,-0.07 (-1.54-3.25)kg·m−2;p = 0.891) (图2 b)或总天数I.v.抗生素(每组54例;暴露时间49天(0-308天);未接触,42(0-378)天;p = 0.685) (图2 c).
亚组分析使用小于或大于或等于中位年龄23岁也进行了。在各年龄组内,FEV的年变化无差异1%pred(<23 yrs,p = 0.062;≥23yrs,p = 0.762),bmi(<23 yrs,p = 0.869;≥23yrs,p = 0.876)或总日I.v.抗生素(<23年p=0.468;≥23年p=0.860) (图3 a - c和表2).将分析开始时年龄<23岁的所有受试者与分析开始时年龄≥23岁的所有受试者进行比较,在5年期间(FEV的年变化),组间所有三个参数均有显著差异1% pred, p < 0.005;BMI年变化,p<0.05;天的总I.v.抗生素,p < 0.05) (图3 a - c和表2),说明CF的年轻女性FEV下降速度更快1身体质量指数,更大I.v.使用抗生素的人数比年长女性多。
讨论
评估性激素对气道上皮细胞离子转运的影响的文献是相互矛盾的,而提出雌激素对CF离子转运的潜在有利和不利影响的研究已经发表。在这里,我们进行了一项回顾性研究,旨在评估使用OC对CF女性患者的影响。我们的数据表明,使用OC并不影响CF疾病的严重程度。
随着中位生存年龄的增加,更多患有CF的女性达到生育年龄并使用OCs [19.,20.].在我们中心,在每年随访中,有43%的CF女性报告至少使用过一次OC,这个百分比与Conwayet al。[21.].然而,OCS对疾病严重程度的影响尚未得到广泛研究。我们只意识到一个比较小和短暂的研究,评估了OCS对肺功能的影响。Fitzpatrick等.[19.使用OCS研究了12名女性,并报道了肺功能在6个月内没有下降。我们的研究进行了超过5年的随访,这可能提供更好的机会,观察OCS对CF疾病的不利或有益效果。我们观察到FEV中的〜1-2%1在我们的队列中,这与最近发表的数据一致[22.,尽管报告的下降率各不相同(见下文)。重要的是,使用和不使用口服避孕药的女性肺功能下降相似。此外,对年轻(<23岁)和老年(≥23岁)女性的亚组分析没有表明使用OC对疾病严重程度的影响。
与经其他登记册核对后的数据一致[22.],我们在这里显示,年龄小于23岁的CF女性的肺功能下降比年龄较大的女性更快。FEV急剧下降的原因1从青春期早期到成年早期都很清楚,但我们在这里展示了年轻的人口也有较低的BMI和增加的需求I.v.抗生素。重要的是,我们表明OC使用不会改变这个较年轻的队列中的肺功能下降。
报告的肺功能(FEV)下降率1% pred)因研究而异([23.在其中引用),并且也似乎是依赖于出生的群组。报告的值范围从FEV下降0.6%至4%1每年。此外,一些研究表明,在2 - 4年的研究期间,强的松和布洛芬等消炎药可以改善或减缓肺功能的下降[24.- - - - - -26.].因此,我们有理由期待在3 - 5年的研究期间,使用OC会产生显著的积极或消极影响。持续使用口服避孕药的时间越长,其危害或保护作用可能越明显。然而,这需要与OC使用长度和可用患者数量之间的反向关系进行平衡。例如,在我们的数据库中,只有约10% (n=31)的CF女性连续服用OCs 6或7年。患者间队列比较有足够的统计能力来检测FEV绝对值的~ 10%的差异1暴露于OCs和未暴露于OCs的女性的pred %。OCs对肺功能的较小影响可能被忽略,但不太可能具有临床意义。在患者间分析中,我们匹配了女性的出生年份和年龄,以最小化出生队列和年龄相关疾病的严重影响。此外,我们评估了OC对CF疾病严重程度的三个关键指标的影响;肺活量测定肺功能1% pred, BMI和I.v.抗生素的使用。为了评估使用OC时的年龄是否是一个重要的变量,我们还对年轻和老年女性进行了亚组分析,但OC似乎没有影响。
除了患者间分析外,我们还进行了患者内分析,通过比较同一患者使用OC的时间与随后未使用OC的时间反之亦然.患者内部分析不太可能受到遗传,环境或药物等混淆因素的影响。如上所述,我们不得不平衡对可用患者数量的长期使用OC的需求,因此,限制患有患者内部分析到3年的OC / NO OC使用。
在我们的研究中,雌激素对女性哮喘患者疾病严重程度的影响与之前的哮喘研究形成了对比。在月经周期的低雌激素期,住院和恶化率似乎增加,肺功能降低[27.- - - - - -29.].此外,OC使用降低了一些哮喘雌性的加剧率和改善的肺功能[17.].
与其他回顾性研究类似,我们的研究有一些局限性。1)我们没有使用OC的类型信息。自1960年起,口服避孕药就在英国上市,最初的避孕药含有雌激素和黄体酮[30.].然而,最近,尽管联合避孕药仍在使用,但仅含孕酮的“迷你药丸”已被广泛使用。在体外研究表明,孕酮也会损害氯离子的转运[31.)或增加CFTR.表达式[14.].2) CF的女性通常需要使用抗生素,而抗生素会降低循环中的雌二醇水平,从而影响OCs的有效性[32.].我们没有评估我们患者群体中的激素浓度的药代动力学数据,因此,不能完全排除循环雌激素和/或孕酮水平可能受到同时抗生素摄入的影响,并且可能过低以影响离子传输性能。然而,据我们所知,患有CF的女性意外怀孕的速度不高于一般人群,这意味着抗生素不会显着降低循环激素水平。3)我们没有关于女性使用OC的信息。避免怀孕是最可能的解释,但预防不规则月经也可能是一个原因。女性可能是使用OC的,因为它们非常好,并且想要避免怀孕,或者他们让OCS服用,因为他们的健康状况下降,因此,不能应对怀孕。可以想到,这些情景可能导致两位队列之间的疾病严重程度的显着差异。但是,我们在研究期间评估了队列的分层,并显示了通过FEV测量的疾病严重性没有差异1% pred, BMI和使用I.v.抗生素。4)我们仔细匹配队列主题,持续的诞生和时间段和OC使用或不使用时代,但与可能影响疾病的其他变量不匹配,例如首先的年龄铜绿假单胞菌在研究期间隔离和治疗,这将进一步减少数量。5)在回顾性研究中,数据缺失或缺乏适当的对照对象可能是一个问题;我们不得不排除15%的女性,因为我们没有任何与OC使用相关的信息,或者因为无法确定合适的对照。然而,我们认为数据库中任何缺失或错误的信息都不可能与我们的研究假设有系统的关联,因此,我们的研究结果不太可能产生任何偏差。6)该研究基于单一中心收集的数据,理想情况下应在全国范围内评估结果的可重复性。然而,目前英国和美国的注册数据没有记录这一点。我们目前正在评估是否可以在年度回顾问卷中加入与使用OC类型和使用OC原因相关的问题,以便我们收集纵向数据,这可能有助于巩固本研究得出的结论。
总之,OC的使用对FEV没有影响1% pred, BMI或需要I.v.抗生素。因此,这些发现表明,使用OCs并不影响CF疾病的严重程度。
致谢
我们感谢M. Balkin(皇家布朗普顿和哈里菲尔德NHS基金会信托,伦敦,英国)帮助与Dendrite数据库和L. Hellings(伦敦帝国学院,伦敦,英国)帮助准备手稿。
脚注
支持声明
这项工作的部分资金来自囊性纤维化信托基金和Benjamin Angel博士高级研究员(U. Griesenbach)。该项目由英国皇家布朗普顿和哈里菲尔德NHS基金会信托的国家健康研究研究所呼吸疾病生物医学研究组和英国伦敦帝国理工学院支持。
兴趣表
没有宣布。
- 收到了2012年1月30日。
- 接受2012年4月1日。
- ©2013人队