摘要
本研究旨在描述囊性纤维化(CF)谁接受婴幼儿肺功能检查(IPFTs)和托幼儿童肺功能检查的人群肺功能。
在参与对婴儿和学龄前儿童肺功能的前瞻性、多中心研究期间,儿童在1年内进行了4次IPFTs(增大容量快速胸压技术)和5次学龄前肺功能测试(2年内)。所有的肺功能数据都被集中审查以确定测量的可接受性。
45名儿童有在年龄0.3-6.5岁252个上可接受的测量(137个IPFTs和115个学龄前spirometries)。的每名参与者的测量中位数为6(范围3-9)。最近铜绿假单胞菌感染与强迫呼气容积在0.5 s内(FEV)降低5.1% (95% CI 0.01-9.9%)相关0.5()和16.4%(95%CI 7.0-24.9%)降低用力呼气流量在用力肺活量25-25%FEF25-75%),调整长度,试验类型和中心后。最近咳嗽用5.7%(95%CI 1.1-10.1%)下FEV相关联0.5和10.1%(95%CI 0.6-18.7%)降低FEF25-75%。即使在考虑感染状况、咳嗽、性别、长度、试验类型和中心后,肺功能仍存在显著的个体间变异(每个FEV的p<0.01)0.5, FEF25-75%和强迫肺活量)。
最近铜绿假单胞菌在CF患儿中,感染和咳嗽与肺功能低下有关。肺功能显著的个体间差异仍有待解释。
囊性纤维化(CF)的特征在于进行性阻塞性肺疾病,最终导致不可逆的结构破坏的气道包括支气管扩张。已经在使用镇静剂肺功能检测,计算机断层扫描和支气管肺泡灌洗婴儿的研究表明,CF肺部疾病常开始于前几个月的生活[1-9]。d安飞士et al。[9最近报道了在美国多中心队列CF婴儿中使用体积升高快速胸压(RVRTC)技术和全身体积描记术发现了轻微但进展性阻塞性肺病。这些儿童的一个子集随后参加了一项学前肺功能的多中心研究[10,11]。婴儿肺功能测试(IPFTs)越来越多地被用于监测早期CF肺病,希望早期发现疾病可以改善预后。然而,关于肺功能如何从婴儿期发展到学龄前的研究有限[12,13]。当前研究的目的是描述人口和临床特征对肺功能的影响,肺功能从婴儿期到学前教育的趋势,这些趋势和个体差异与CF谁经历了一群孩子镇静IPFT合作幼儿园肺量测定法。本研究的部分内容已在之前以摘要形式发表[14]。
方法
参与者
确诊为CF的儿童[15]和年龄<24月龄在10中心入组,IPFT的纵向研究2003 - 2006年之间。9]。随后,毕业生年龄在36岁之间谁是60个月的年龄在学龄前肺功能的纵向研究对象的IPFT研究[10,11]在原来的10个中心(西雅图儿童医院研究所,西雅图,华盛顿州六;北卡罗来纳大学教堂山分校,北卡罗来纳州,科罗拉多大学和儿童医院科罗拉多州,极光,CO;全国儿童医院,俄亥俄州哥伦布市,彩虹乙abies and Children’s Hospital, Cleveland, Cleveland, OH; and Texas Children's Hospital, Houston, TX) between 2006 and 2008. Requirement for inclusion in the current analysis was enrolment in both the infant and preschool study and at least one acceptable IPFT and one acceptable preschool spirometry test. Most participants in the current study were diagnosed following clinical presentation as universal newborn screening was available at only one of the six centres at the time of enrolment. Detailed eligibility criteria for the IPFT and preschool lung function studies have been previously published [9-11]。获得所有家长/监护人的知情同意,并获得所有中心的机构审查委员会的批准。
考察访问
对于婴幼儿肺功能检测研究考察访问发生在招生和6和12个月后,随着〜1月这些访问中的一个内的附加的短期重复性的访问。对于学龄前考察访问发生在入学率和每6个月为多达四个探访同〜2周这些访问中的一个内的附加的短期重复性的访问。
肺功能测量
在nSpire婴儿肺实验室(nSpire, Inc., Longmont, CO, USA)进行IPFT,使用标准操作程序,基于已发布的指南[16,17],如先前报道[9]。参与者用75-125毫克镇静·千克-1水合氯醛。测试的顺序是体积描记法[18,19](数据未在本文中报道的),随后RVRTC技术[16,17]。使用Koko设备(nSpire, Inc.)进行学龄前肺量测定,同样遵循基于已发布指南的标准操作程序[20]。
囊胞性纤维化基金会治疗发展网络婴儿和学龄前儿童肺功能测试中心(美国华盛顿州西雅图)在这两项研究之前对所有中心人员进行了严格的培训和认证。对所有肺功能数据进行可接受性审查[16,17,20]由三位专家(S.D.戴维斯,G.S.克尔比和R.约翰逊)失明的临床特点。在本报告分析的措施用力呼气容积为0.5秒(FEV0.5),强迫25和FVC的75%(FEF之间肺活量(FVC)和用力呼气流量25-75%)。对于婴幼儿测量,FEV0.5,FEF25-75%FVC由FVC和FEF之和最大的流量-体积曲线定义25-75%[16]。对于学龄前的测量,FEV0.5FVC定义为可接受的流量-体积曲线集的最大值,FEF25-75%通过用FVC和最高总和流量 - 容积曲线定义FEV0.5[20]。
临床评估
在每次访问中,除了肺功能,重量和长度(或高度)进行测定。对于婴幼儿肺功能的研究,在入学获得口咽文化,并在6和12个月的访问,除非是从之前的访问1个月内获得文化数据。对于学龄前肺活量测定的研究,从呼吸道文化的所有结果(金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,嗜血杆菌流感,无色菌xylosoxidans,单胞菌和伯克不过)记录入组前6个月和研究期间获得的临床适应症。所有培养均在参与中心的临床微生物实验室进行。每次访视中每一种微生物的最近分离被定义为访视日或之前最近培养的阳性结果。在两个研究的登记访问中,通过家长报告评估环境中的香烟烟雾暴露。如果母亲在怀孕期间吸烟或孩子暴露于二手烟(≥3天·周),则被定义为吸烟暴露-1),截至第一婴幼儿肺功能的考察访问报告的父母。≥3天·周-1被选为代表常规环境烟草烟雾暴露。父母报告白天咳嗽严重程度,在给婴幼儿和学龄前儿童的研究都所有访问根据四类,由威斯康星州咳嗽分数定义[21[: 1)不咳嗽;2)罕见的咳嗽;3)早晨咳嗽或体位引流;或频繁的、有成效的或阵发性的咳嗽。如果报告了后两种类型中的一种,参与者被定义为在研究访问时最近有咳嗽。
统计分析
FEV的可接受测量值0.5, FEF25-75%和FVC在幼儿造型肺功能当[是自然对数变换(共同12,16,22,23]),并以混合效应模型分析加以模拟[24]。所述第一模型包括自然对数转换的长度的线性函数,对于是否由镇静IPFT或学龄前肺活量测定(试验型),中心获得的测量的指示符,和随机截距和斜率来捕获在趋势个体差异(模型1)。为女性性指标,纯合基因型ΔF508(纯合子ΔF508与杂合的ΔF508 /其他),暴露于吸烟,最近咳嗽,最近铜绿假单胞菌,最近金黄色葡萄球菌和最近流感嗜血杆菌然后纳入单独的模型,以评估这些临床/人口统计变量的个体效应,并根据长度、试验类型和中心进行调整(模型2)美国maltophilia,A.木糖氧化和不过不评价,因为很少有积极的文化。最后,最近的铜绿假单胞菌,最近流感嗜血杆菌,最近咳嗽和女性性包括在模型评估这些特征对肺功能的影响调整的其他三个长度,反是测试类型和中心(模式3)。估计效果和95%置信区间被转换回原来的规模。通过似然比检验比较模型3有无随机斜率,评估肺功能趋势的个体间变异性的统计意义。预测的坡度为参与者被转换到原始尺度和范围被提出,使估计的个体间的变异性更可解释。
结果
参与者
所示图1,100名儿童参加了10中心婴幼儿肺功能的研究,其中75在参与学前教育研究的六个中心招收。这75名儿童中,有60参加了学前班学习。60个孩子谁参加这两项研究中,有45至少有一个可以接受的IPFT和一个学前班接受肺功能检查,并包括当前的研究对象。每个中心从目前的研究参与者的四到15不等特性参与者的数量与那些在婴儿研究(来自同一六个中心),是不是目前的研究队列的一部分进行了比较(表1)。大多数特征是相似的,尽管当前队列研究中非西班牙裔白人儿童比例较高,且在首次可接受的RVRTC测试中平均肺功能较高。
纵向测量
在来自45名参与者的347次研究访问中,有252次(73%)的肺功能测量是可接受的(137次IPFTs和115次学龄前肺功能测定)。每个参与者可接受的测量的平均值和中位数都是6(范围在3-9)。在进行这些测量时,参与者的年龄在0.3岁到6.5岁之间。
在252个接受肺功能测量的时间,最近培养呈阳性铜绿假单胞菌16名学员中共有27次。10名人参加了一个或多个铜绿假单胞菌在婴儿研究中,6人有1个或更多铜绿假单胞菌学前教育研究期间阳性文化,并没有有一个或更多铜绿假单胞菌-阳性的培养。最近的文化是积极的金黄色葡萄球菌38名参与者共109次。这些参与者中有7人有一个或多个金黄色葡萄球菌只有婴儿的研究中阳性文化,11有一个或多个金黄色葡萄球菌-阳性培养只在学前研究,20人有一个或多个金黄色葡萄球菌-阳性的培养。最近的文化是积极的流感嗜血杆菌24名参与者中共有58次。七名学员有一个或更多流感嗜血杆菌只有婴儿的研究中阳性文化,七有一个或更多流感嗜血杆菌-阳性培养只在学前研究中,10人有一个或多个流感嗜血杆菌-阳性的培养。最近的文化是积极的美国maltophilia三名参与者共三次,A.木糖氧化其中两个参与者,并总共两次不过没有时间。肺功能测量的日期和最近的前文化之间的平均时间为18天。在同一天作为肺功能测量进行测量的58%,得到的培养物,和1个月78%的范围内,2个月为89%和3个月为96%。
咳嗽严重性记录在可接受的肺功能测量对于所有测量的日子,除了一个(从45名参与者251次测量)。最近咳嗽报道28倍,从18名学员。这些参与者的七只婴儿研究期间有近咳嗽一次或多次,七只有学前教育研究在最近咳嗽一次或多次和这两项研究中四有最近咳嗽。
人口学和临床特征对肺功能的影响
观察到的肺功能测量通过长度和试验类型所示(IPFT与学龄前儿童肺量测定法)在图2。长度和试验类型均与肺功能显著相关(表2,模型1)。在长度增加10%用在FEV增加了22%相关联的0.5,15%的增幅FEF25-75%调整试验类型和试验中心后,植被覆盖度增加29%。(长度对肺功能的影响以百分比变化表示,因为回归模型采用对数变换肺功能和长度。)在调整长度和中心后,学龄前肺活量测定法与IPFT法的测量结果有显著差异。FEV0.5和FEF25-75%分别为9.6%和14.2%,通过IPFT比学龄前肺活量测定时得到的,而FVC为6.6%时,调整为长度和中心后更高。未检测到对肺功能中心的显著效果(的中心之间的任何差异检验:p> 0.6 FEV0.5,FEF p > 0.825-75%且p> 0.2 FVC)。
在独立的模型,最近铜绿假单胞菌阳性培养和咳嗽分别显著与较低FEV相关联0.5和FEF25-75%,经调整长度、测试类型及测试中心(表22).最近流感嗜血杆菌-阳性培养与较低的FVC显著相关。肺功能和最近的金黄色葡萄球菌阳性文化,纯合子ΔF508基因型和烟雾暴露没有检测到,尽管低肺功能有一个趋势在那些不纯合子ΔF508那些暴露于吸烟。雌性有较低的长度和试验型调整FEV0.5,FEF25-75%尽管只有植被覆盖度的影响在统计学上有显著性,但男性的植被覆盖度比男性平均要高。当最近的铜绿假单胞菌,最近流感嗜血杆菌在对测试时间、测试类型和测试中心进行调整后,虽然咳嗽和性别的影响不再具有统计学意义(表2,模型3)。结果类似于当我们限制了分析,以仅在那里被1,2或3个月的肺功能测量的内获得最近培养那些参与者次数(数据未显示)。
肺功能的个体间变异
有肺功能显著的个体间差异。对数转化的肺功能相对于数变换长度的斜率的方差分量统计学从0(P <0.0001每个FEV的显著不同0.5和FEF25-75%和p <0.01 FVC)。肺功能与参与者之间长度增加10%的相关的预测的变化范围为16%至27%为FEV0.5,对于FEF 2%至28%25-75%和25%为FVC 34%。该范围FEF25-75%是最伟大的,大的可变性的FEF观察到的趋势一致25-75%与FEV比较0.5和FVC所看到的图2。
讨论
在这一前瞻性、多中心、纵向的肺功能测定研究中,从婴幼期到学龄前的CF儿童队列,我们已经表明分离铜绿假单胞菌从最近的呼吸培养和最近的咳嗽都与更严重的气道阻塞(低FEV)有关0.5和FEF25-75%)。占感染状态,近期咳嗽,性别,测试类型,长度和中心后,仍有显著的个体间差异在一段时间内肺功能的趋势。据我们所知,我们是第一个在与CF.生命的最初6年来量化肺功能个体间的差异
如通过IPFTs和学龄前肺活量测定在CF儿童[测定我们的结果证实这些肺功能的几个现有的纵向研究的12,13]。Kozlowska等。[12在一组CF儿童和同期健康对照中,评估了从婴儿期到学龄前儿童的肺功能。的影响铜绿假单胞菌和肺功能咳嗽是在这两个他们的研究和我们的相似,加强这些研究结果的普适性。Kozlowskaet al。[12]报道,间歇性和慢性铜绿假单胞菌感染与相似的肺功能下降有关。在一项更早、更小的研究中,Marosticaet al。[13FEF的]报道在婴儿期肺功能之间的相关性(z得分25-75%和FEV0.5通过RVRTC评估)和FEF的幼儿(z得分25-75%和FEV114例CF患儿经肺量测定。
另外两项研究比较了CF患儿在婴儿期和早学龄(>6岁)时的肺功能[26,27]。此前RVRTC方法,B的发展eardsmore[26没有发现婴儿气道阻力或部分用力呼气流量与早期学龄肺功能之间的关联。最近的一项回顾性单中心研究[27]证明了通过单呼吸阻塞(呼吸系统的阻力和特定呼吸系统电导)测量的气流阻塞与RVRTC (FEF)之间的相关性50%FVC的)在学龄早期婴儿期和常规肺功能检查。
我们最近的研究之间的关联金黄色葡萄球菌和肺功能,因为有证据表明金黄色葡萄球菌在支气管肺泡灌洗研究降低气道炎症的婴儿CF [28-三十,以及学龄CF患儿的肺功能[31]。相比之下至Pillarisettiet al。[三十,世卫组织报告说金黄色葡萄球菌分离的支气管肺泡灌洗液与CF患儿肺功能下降有关,我们没有发现两者之间的关联金黄色葡萄球菌和肺功能。在我们的研究结果的差异可能反映了一个事实,即我们没有评估的患者人群下呼吸道文化,或差异。我们发现,流感嗜血杆菌与较低的FVC有关。而流感嗜血杆菌已被发现与肺恶化有关[32],并与从CF婴儿支气管肺泡灌洗液中更高的白细胞和中性粒细胞计数[五];据我们所知,协会流感嗜血杆菌以前只有一项研究使用FEV来评估肺功能1儿童年龄> 6年[33]并没有在这项研究中检测到的显著效果。然而,一个效果的临床意义流感嗜血杆菌肺活量是否对气道阻塞(用力呼气流量)有影响尚不清楚。与K一致ozlowskaet al。[12,我们发现一个显著的影响测试类型(镇静IPFT与合作学龄前肺活量)对肺功能对于给定的长度。测试类型的,我们观察到的影响是在方向和大小类似于那些在公开的参考方程用于婴儿[16]及学前儿童[22,34]长度的范围(~90-100厘米),其中两种类型的测量已经被执行内。测试类型的效果并不奇怪,因为在测量设备和程序的不同之处。它也有可能是从婴儿真生物学变化到幼儿,如在周向中央气道阻力之比的变化,可以解释所观察到的效果的一部分。从两种测试类型的措施之间的协议的评估仅限于在我们的研究,因为与不同的测试测量接受之间所经过的时间。
我们研究的优势包括队列的多中心性质,严格的质量控制和可接受所有肺功能数据的集中审查,以及相对大量的每个孩子肺功能测量的。我们研究的弱点包括以下内容。第一,100名婴幼儿在原有的婴幼儿肺功能研究入选,75人在参与在学龄前研究,其中只有45包括当前队列研究中心紧随其后。共获得252次上可接受的肺功能测量,但这些尝试的肺功能测试的仅73%。表格1没有显示参与和未参与当前队列研究的参与者之间的重要差异(除了可能的平均肺功能差异),而混合效应模型解释了缺失的测量。然而,队列选择和缺失数据造成的偏倚仍然需要考虑。其次,只有一个全民新生儿筛查出六中心报名的时候我们没有评估模式诊断肺功能的影响。由于没有收集到终生培养的结果,因此我们没有足够的信息来评估最初获得的微生物或的种类的影响铜绿假单胞菌根据利兹标准[状态35](从不,间歇性或慢性铜绿假单胞菌感染)。我们还没有收集信息来评估的影响黑或注射或雾化抗生素、长期服用阿奇霉素或雾化黏液等治疗方法。这一信息有可能解释某些无法解释的肺功能变异。最后,我们缺乏从婴儿期到学龄前同步对照的数据,因为美国的人类受试者的担忧和法规排除了对IPFTs健康对照的镇静,所以我们不能评论CF诊断本身对肺功能的影响。
总之,我们已经表明,在孩子们的队列与CF从婴儿随后通过学龄前儿童,近期铜绿假单胞菌和最近的咳嗽都与较低的FEV相关0.5和FEF25-75%。虽然这些因素可以解释一些肺功能的变化,要解释显著的个体间差异仍然存在。进一步的研究可能会阐明低肺功能其他危险因素,并在这个年轻的人群建议进行治疗的潜在途径。
致谢
作者感谢研究协调员和呼吸治疗师在每个中心中,CF TDN协调中心(西雅图,华盛顿州,美国),并参加计划的儿童和他们的家庭。
脚注
支持声明
这项研究是由囊性纤维化基金会治疗公司的支持授予ROSENF03AO,DAVIS08Y2和KERBY04A0。
利益声明
无声明。
- 收到了2012年2月3日。
- 公认2012年4月5日。
- ©2013人队