文摘gydF4y2Ba
CRTH2(辅助化学引诱物受体表达细胞(Th) 2型)是一个G-protein-coupled受体表达的Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞产生前列腺素(PG) DgydF4y2Ba2gydF4y2Ba借趋化作用。我们学习的效果的口服CRTH2拮抗剂OC000459 steroid-naive哮喘病人。gydF4y2Ba
一个随机、双盲、安慰剂对照、双向交叉研究16天的治疗OC000459(200毫克每日两次)(政治)和(EAR)支气管哮喘反应过敏原进行挑战,与16个受试者完成这项研究。gydF4y2Ba
有25.4% (95% CI 5.1 -45.6%)减少守护神曲线下面积(AUC)用力呼气量的变化在1 s OC000459与安慰剂比较(p = 0.018),但不影响耳朵。痰液嗜酸性粒细胞计数1天post-allergen挑战OC000459治疗后低(p = 0.002)。PGDgydF4y2Ba2gydF4y2Ba全身的血液嗜酸性粒细胞形状改变gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba评估在第七天(n = 7)。嗜酸性粒细胞转变的AUC OC000459低于安慰剂;平均差为-33.6% (95% CI -66.8 - -0.4%;p = 0.048)。gydF4y2Ba
OC000459治疗抑制守护神和post-allergen增加痰嗜酸性粒细胞。这种CRTH2拮抗剂似乎抑制过敏性哮喘炎症。gydF4y2Ba
前列腺素DgydF4y2Ba2gydF4y2Ba是花生四烯酸代谢的产物,主要由肥大细胞分泌gydF4y2Ba1gydF4y2Ba还通过辅助细胞(Th) 2型淋巴细胞(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。PGD的水平gydF4y2Ba2gydF4y2Ba提出在哮喘患者的气道过敏原挑战[gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),这表明一个角色在促进Th2-mediated过敏性炎症前列腺素类。CRTH2 (Th2细胞化学引诱物受体表达)是一个G-protein-coupled受体表达的Th2淋巴细胞,嗜酸性细胞和嗜碱性细胞产生趋化和激活这些细胞对PGD的回应gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。CRTH2拮抗剂抑制淋巴细胞的激活和趋化作用,嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),减少气道炎症动物模型的过敏性炎症(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。这些数据表明,抑制CRTH2可以抑制过敏性哮喘炎症。gydF4y2Ba
OC000459 N1-indole乙酸衍生物,是一种有效和选择性拮抗剂CRTH2。这种药被证明改善哮喘患者的肺功能(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。本研究的目的是调查的能力OC000459抑制过敏性哮喘患者的气道反应。我们进行了双盲,安慰剂对照,交叉研究steroid-naive哮喘患者评估的有效性OC000459使用吸入过敏原的挑战。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
主题gydF4y2Ba
21 corticosteroid-naive被诊断出的哮喘患者招募。受试者必须成熟女性年龄在18 - 45岁,已经不吸烟者≥6个月< 10 pack-yr历史。皮质类固醇的使用是不允许在≥12周之前筛选。患者被广告在媒体上和在初级护理。在检查,患者需要在1 s (FEV用力呼气量gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)> 65%预测,有一个积极的皮肤试验屋尘螨,猫或草花粉过敏原,展示一个早期和晚期哮喘反应这些过敏原吸入之一。科目也需要血液学和生化值在正常范围。所有的病人提供书面知情同意。这项研究是由当地研究伦理委员会批准(西米德兰的研究伦理委员会),并登记在clinicaltrials.gov标识号码gydF4y2BaNCT01056692gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
研究设计gydF4y2Ba
这是一个two-centre,双盲,随机,安慰剂对照,交叉研究。合格的受试者随机接受OC000459 200毫克口服每日两次或匹配的安慰剂为16天,除了吸入舒喘灵。治疗周期之间的洗脱期3周。测量生命体征(心率和血压)和FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba治疗期间所示gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba;这些测量进行pre-dose天1、8、15和16,而呼出一氧化氮分数(gydF4y2BaFgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba1)pre-dose执行天,8 - 15。Pre-dose血液样本进行测量的生物化学和血液学天1,8 - 15,药物动力学还测量了在8 - 15天。七个科目为嗜酸性粒细胞形状变化的测量提供了血液样本8 h post-dose 8天。吸入过敏原挑战了在3 h post-dose 15天。16天,3 h post-dose醋甲胆碱的挑战是执行,其次是诱导痰;醋甲胆碱挑战和诱导痰也因此执行24小时post-allergen挑战。gydF4y2Ba
过敏原和乙酰甲胆碱的挑战gydF4y2Ba
支气管的挑战进行了我们之前的描述(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)使用Mefar剂量计(Mefar、博洛尼亚、意大利)。过敏原皮测试(Soluprick平方;碱性Abello(英国)有限公司、阅读、英国)是储存在4°C;每个主题是评估对屋尘螨,猫,草花粉,和积极的和消极的控制。最大的过敏原吸入选择根据皮肤试验水疱(正> 3毫米)和临床历史。新鲜的过敏原是由解决方案从250年0.9%的盐水浓度加倍标准化质量单位(SQ-U)·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2BaSQ-U·32000毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。在筛选,增加剂量的过敏原吸入到早期观察哮喘反应(EAR),定义为FEV下降gydF4y2Ba1gydF4y2Bapost-saline≥20%的价值,至少一次,30分钟后的最终浓度过敏原。后期哮喘反应(政治)被定义为FEV下降gydF4y2Ba1gydF4y2Bapost-saline≥15%的价值,至少三次,其中两个必须连续,之后的4到10 h的最终浓度过敏原。治疗期间,所需的总剂量的过敏原引起的耳朵和政治管理作为一个丸剂量。gydF4y2Ba
醋甲胆碱挑战进行如前所述[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
呼出一氧化氮分数gydF4y2Ba
FgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba测量使用Ecomedics AG分析器CLD 88(瑞士Duernten)流的50毫升·sgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。三个可接受的读数记录每个主题意思是用于分析。gydF4y2Ba
诱导痰gydF4y2Ba
痰诱导用3%,4%和5%盐水,吸入依次为5分钟gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba超声波nebuliser (Ultraneb 2000;Medix,英国哈洛)。痰被选中的唾液和处理2 h内二硫苏糖醇的集合(如前所述)(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。Cytospin准备被风干,固定与甲醇和沾Rapi-diff(三角形、科梅达、英国)。幻灯片被认为和丢弃如果不足400吨白细胞都无法算由于过量鳞状细胞污染。白细胞数和结果表示为一个百分比的白细胞总数和总细胞计数每克。gydF4y2Ba
药代动力学分析gydF4y2Ba
血液样本带进2毫升塑料(真空采血管)管含有肝素锂pre-cooled 4°C。血液样本被保存在水冰和离心机在大约2500×gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C为10分钟,15分钟内集合。由此产生的等离子体被转移到聚丙烯瓶并立即冻结在< -20°C到转移到生物动力学研究有限公司(英国Rushden)。OC000459在等离子体的浓度决定使用验证液体chromatography-tandem质谱分析方法。总之,相关分析方法提取液液萃取随后分析使用液体chromatograph-tandem质谱仪配备TurboIonspray (AB Sciex、和谐、加拿大)接口。质谱仪是使用多个操作反应监测在正离子检测方式。使用一个稳定同位素内标。量化的下限OC000459 ng在等离子体1毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。值低于这个水平是量化的报告为低于下限。样品上面给了结果校准范围(上限400 ng·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba有关前)与血浆稀释10倍。gydF4y2Ba
嗜伊红的形状变化gydF4y2Ba
这个试验是在所有受试者参与一个中心(n = 7),使用前面描述的方法(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。收集血液样本(2毫升)到heparinised真空采血管PGD的测量gydF4y2Ba2gydF4y2Ba全身的嗜酸性粒细胞形状变化pre-dose和2、4、6和8 h后第八天的剂量。PGDgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(美国宾夕法尼亚州Biomol,普利茅斯会议;在体积为0.001毫升)10 nM的浓度添加到0.2毫升heparinised血液重复和孵化60分钟37°C。0.3毫升Cytofix缓冲区(BD生物科学,牛津大学,英国)添加和留在冰15分钟。4毫升红细胞裂解缓冲(Gentra系统,明尼阿波利斯,美国)补充道,在室温下培养5分钟然后离心机300×gydF4y2BaggydF4y2Ba5分钟。溶解步骤是重复10分钟孵化和细胞resuspended 0.25毫升RPMI / 10%胎牛血清。一个fluorescence-activated细胞分选仪(流式细胞仪;BD FACSCalibur)是用来测量散射的嗜酸性粒细胞,中性粒细胞分离的自体荧光。嗜酸性粒细胞的百分比显示形状的变化应对PGDgydF4y2Ba2gydF4y2Ba/ 8 h。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
主要疗效终点是守护神的抑制以曲线下的面积(AUC)和最大百分比FEV的变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba4 - 10 h后过敏原的挑战。本研究有80%与16个受试者完成检测40%的衰减的守护神AUC OC000459相对于安慰剂。二级终端包括耳朵的AUC的抑制和最大百分比FEV的变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba0 - 2 h后过敏原挑战,痰液嗜酸性粒细胞比例和数量的细胞每克痰过敏原的挑战后,醋甲胆碱的浓度导致FEV下降了20%gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(电脑gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba过敏原后)的挑战,gydF4y2BaFgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba和FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Bapre-dose在8 - 15天。耳朵和守护神数据分析使用混合模型与时期,序列组,作为固定中心和治疗效果,主题作为随机效应。治疗中心的交互是包含在一个初始模型,但没有统计学意义,也是从最终的模型。提出了混合模型的结果作为调整值治疗安慰剂和OC000459估计差异(95%可信区间(CI))和假定值。非参数数据对数转换进行分析(%嗜酸性粒细胞,gydF4y2BaFgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba醋甲胆碱,电脑gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)至于守护神FEV使用类似的混合模型gydF4y2Ba1gydF4y2Ba;结果back-transformed和提出调整几何对OC000459意味着和安慰剂,和安慰剂之间的差异和OC000459几何比率意味着(95%置信区间)。一个平方根变换用于嗜酸性粒细胞的数量(和数据没有back-transformed)。诱导痰,受试者的数据能够产生足够的武器被用于治疗痰。嗜酸性粒细胞形状变化分析使用守护神FEV的混合模型gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
51受试者筛选,21日发现有资格和注册研究;这些主题所示的人口gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba。只有7个国家的21个学科产生足够的痰样本筛选;这些痰细胞计数所示gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。两个主题研究决定撤回同意第一治疗期结束时,当一个主体必须撤回的调度治疗期2是不可能的。一个主题被调查员为FEV撤回gydF4y2Ba1gydF4y2Ba已经跌破65% pred过敏原上午挑战第二治疗期,而另一个主题是撤回由于病毒感染的发展。不良事件报告13例(65%)受试者在治疗OC000459和14例(74%)受试者在安慰剂治疗。没有区别的治疗时期类型事件的报道,主要是呼吸道感染和哮喘的症状。没有OC000459血液血液学或生物化学的影响。疗效端点在16个受试者完成了整个分析研究。gydF4y2Ba
过敏原的挑战gydF4y2Ba
政治OC000459减少了15天(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),显著抑制FEV的下降gydF4y2Ba1gydF4y2BaAUC(25.4%抑制与安慰剂相比,95%可信区间5.1 - -45.6%;p = 0.018)。OC000459的影响在FEV最大百分比变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba走近统计学意义(3.9%抑制与安慰剂相比,95%可信区间-0.3 - -8.1%;p = 0.065)。FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba16天(24 h post-allergen挑战)显著降低(p = 0.001)相比安慰剂(2.92 L)后OC000459 (3.18 L), FEV有显著减少gydF4y2Ba1gydF4y2Ba16天(p < 0.001)相比,FEV pre-allergen挑战gydF4y2Ba1gydF4y2Ba在安慰剂治疗后15天,但OC000459后没有变化。gydF4y2Ba
有证据表明一段效应(p = 0.015),作为病人接受OC000459第二治疗期(序列,n = 7)意味着43%抑制守护神AUC,而病人接受OC000459第一治疗期(序列B、n = 9)抑制守护神AUC只有0.9%;FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba变化序列所示gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba。筛选访问期间的守护神也所示gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba;数据的筛选和安慰剂挑战非常相似序列。这表明“遗留”效应并没有发生在序列B守护神auc在序列·h·h和106.3% 166.0% OC000459和安慰剂,分别对应值时序列B·h·h和210.7%,211.0%。这表明一个更大的过敏反应患者序列B,作为安慰剂治疗的auc是在序列B .此外,FEV筛查gydF4y2Ba1gydF4y2Ba较低的患者相比,序列B序列(3.25 L意味着什么gydF4y2Ba与gydF4y2Ba分别为4.05 L (p = 0.04);81.8% predgydF4y2Ba与gydF4y2Ba分别为95.5% pred (p = 0.014))。醋甲胆碱反应或没有区别gydF4y2BaFgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba水平在序列B相比,序列筛选的病人都比较(p > 0.05)。gydF4y2Ba
没有OC000459对耳朵的影响,FEVgydF4y2Ba1gydF4y2BaAUC和最小FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba类似于安慰剂(平均差异3.8% (95% CI -3.6 - -11.1%)和2.1%(95%可信区间2 - 6.7%,分别)。醋甲胆碱反应在24 h post-allergen挑战是类似的治疗后OC000459相比安慰剂;个人电脑gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba0.31与0.39 mg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba几何平均数分别翻倍剂量差异-0.31 (95% CI -1.18 - -0.57)。gydF4y2Ba
肺功能和gydF4y2BaFgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba
FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2BaFgydF4y2Ba伊诺gydF4y2Ba测量在1天过敏原的挑战之前,在pre-dose 8 - 15所示gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba。没有OC000459和安慰剂对这些参数之间的区别。gydF4y2Ba
诱导痰gydF4y2Ba
诱导痰液样本,足够的细胞产生使cytospins得到来自11个患者在治疗期间post-allergen挑战。微分细胞计数对这些患者11所示gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba。嗜酸性粒细胞百分比计数在治疗后1天post-allergen挑战低OC000459与安慰剂相比,几何意味着比为0.29 (95% CI 0.15 - -0.55, p = 0.002)。类似的数据观察痰嗜酸性粒细胞数量每克:OC000459调整意味着0.4×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞·ggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba痰gydF4y2Ba与gydF4y2Ba安慰剂调整意味着0.75×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞·ggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba痰(p = 0.002)。没有其他类型的细胞包括淋巴细胞的变化。gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba]显示痰嗜酸性粒细胞百分率的变化序列:OC000459减少嗜酸性粒细胞计数在两个序列。gydF4y2Ba
嗜伊红的形状变化gydF4y2Ba
嗜酸性粒细胞应对PGD形状变化gydF4y2Ba2gydF4y2Ba评估在第8天七个科目。嗜酸性粒细胞转变的调整意味着AUC OC000459·h(13.4%)低于安慰剂(h·47.0%);平均差-33.6%·h·h) (95% CI -66.8 - -0.4%, p = 0.048。OC000459抑制嗜伊红血球形状变化在两个序列(数据未显示)。gydF4y2Ba
药物动力学gydF4y2Ba
均值±gydF4y2BasdgydF4y2Ba等离子体OC000459浓度是442±236 ng·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba在第八天pre-dose (n = 16)和560±421 ng·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba在pre-dose 15天(n = 16)。没有这些OC000459血浆浓度的差异由于序列(数据未显示)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
CRTH2拮抗剂OC000459显著地抑制轻度哮喘患者的守护神。OC000459也减少了post-allergen痰嗜酸性粒细胞计数。这些结果表明,拮抗CRTH2 OC000459抑制Th2后炎症反应的哮喘的过敏原挑战。gydF4y2Ba
众所周知,PGDgydF4y2Ba2gydF4y2Ba水平提高后,哮喘患者过敏原挑战[gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。此外,针对这个前列腺素类使用CRTH2拮抗剂在小鼠和豚鼠哮喘模型能抑制气道炎症和粘液生产(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。目前的研究证实PGD的角色gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在人类过敏性气道炎症。OC000459改善FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba在28天的研究吸入糖皮质激素的患者(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。我们现在提供进一步的证据表明,OC000459潜力治疗作为治疗过敏性哮喘。gydF4y2Ba
政治的主要终点分析使用FEV的AUC和最大百分比变化gydF4y2Ba1gydF4y2Ba之后的4到10 h过敏原的挑战。有一个一致的影响在政治上见OC000459gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba的抑制,导致25.4%的守护神AUC显著。OC000459最大百分比变化的影响很小(3.9%),没有统计学意义。政治AUC更具代表性的整个时间进程,并连同痰嗜酸性粒细胞数据显示了一个OC000459对呼吸道的影响对过敏原的挑战。gydF4y2Ba
我们观察一段时间效应的影响OC000459守护神,FEV的抑制是43%gydF4y2Ba1gydF4y2BaAUC接受安慰剂的患者组中的第一个(序列),但只有0.9% OC000459管理时首先(序列B)。不太可能遗留效应引起的序列B的结果,作为政治过敏原筛查的挑战在这个序列类似于安慰剂的结果。遗留的影响会导致减少守护神安慰剂时期与筛选。这表明OC000459没有影响序列的守护神B,活跃时期AUC是类似于安慰剂,AUC筛查。此外,OC000459的守护神AUC序列B依次大于安慰剂,说又没有影响的OC000459序列的守护神B .任何可能遗留效应也降低了三星期的冲刷时间的使用,这是超过被用于其他过敏原挑战研究[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。此外,没有药代动力学OC000459的理由来解释行动的持续时间3周后,随着终端半衰期是13 h(个人沟通)和没有药物活性代谢物的药。gydF4y2Ba
没有证据表明痰嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞的时期影响形变分析,与OC000459施加了一个治疗效果在这些终端对病人在两个序列。一次反对在序列B时期遗留的影响影响守护神AUC也可能被解释成更大的过敏反应观察序列B;这是可能的更大的由OC000459无法抑制过敏反应。病人序列B在筛选肺功能恶化,而这种疾病特征对吸入过敏原与更大的反应,从而降低OC000459的效果。应该注意的是,这项研究是统计上的16,和这种sub-analysis只有八个科目每组变成动力不足,评估药物的效果。然而,有趣的是,一段时间效果观察肺功能,但不是痰嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞的形状改变。之前的研究已经证实,气道嗜酸性粒细胞水平可以减少anti-interleukin-5疗法没有任何改变在肺功能对过敏原的挑战gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。肺功能对吸入过敏原的反应可能是由其他细胞,肥大细胞等。gydF4y2Ba
炎症的守护神的特点是Th2概要文件与嗜酸性粒细胞的数量增加,嗜碱粒细胞和淋巴细胞的航空公司(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。有明显的抑制作用OC000459痰嗜酸性粒细胞数量post-allergen挑战。各种炎症介质的已知控制嗜酸性粒细胞趋化作用[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。目前PGD的一项研究证实了人们的一个重要的角色gydF4y2Ba2gydF4y2Ba在这个过程中哮喘患者的气道内,71%抑制痰嗜酸性粒细胞百分比从17.8%到5.2% OC000459相见。gydF4y2Ba
对过敏原的急性反应,测量的耳朵,是由于能脱粒[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。OC000459没有影响耳朵,这表明CRTH2激活不扮演重要角色在急性支气管狭窄post-allergen曝光,符合PGD的支气管收缩的影响gydF4y2Ba2gydF4y2Ba被凝血恶烷受体介导,TP (gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。我们的研究结果表明,PGDgydF4y2Ba2gydF4y2Ba扮演更重要的角色在Th2-driven炎性细胞涌入守护神,和策略结合CRTH2对立与TP等机制,也抑制支气管狭窄或白三烯对抗可能对过敏原的挑战的反应有更大的影响。gydF4y2Ba
政治上OC000459 AUC的影响类似于montelukast和吸入磷酸二酯酶(PDE) 4抑制剂GSK256066发表的研究中,我们曾使用吸入过敏原挑战模式gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。这些研究方法使用相同的过敏原挑战,允许一定程度的比较研究。比较与其他研究药物对过敏原的影响可以挑战困难的挑战由于差异方法和病人的特点。然而,OC000459在政治的影响似乎低于吸入糖皮质激素(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba),这也许并不奇怪广泛的抗炎作用的糖皮质激素在一系列细胞类型。gydF4y2Ba
醋甲胆碱挑战的次要终点测量post-allergen被OC000459没有改变。这项研究没有统计上的乙酰甲胆碱反应,这就可以解释这种消极的结果。此外,以往的研究乙酰甲胆碱的反应性post-allergen挑战产生了相反的结果;例如,吸入糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂montelukast没有抑制作用和抑制支气管hyper-reactivity [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。我们建议的负面结果对乙酰甲胆碱反应反映了在当前的研究中样本量不足的终点容易产生变量的结果。gydF4y2Ba
呼出一氧化氮生物标志物的哮喘控制水平是提高哮喘症状和减少吸入糖皮质激素(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。然而,一氧化氮本身没有出现在哮喘的病理生理的作用,作为特定诱导一氧化氮合酶抑制不抑制反应的过敏原挑战[gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。此外,抗炎药对一氧化氮产量的影响各不相同,随着montelukast变量对一氧化氮的影响生产(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba),而PDE-4抑制一氧化氮(没有影响gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。目前的研究还表明,CRTH2对抗并不影响一氧化氮水平。gydF4y2Ba
21岁的受试者参加这项研究,三个受试者退出由于实际原因,而不是任何安全隐患或恶化的症状;两个主题决定撤出,而不能安排在继续研究。试验参与者Allergen-challenge研究耗时,所以毫不奇怪,哮喘志愿者有时决定不完成这些要求协议。我们观察到没有症状的总体模式改变或不良事件导致这部小说药物的安全问题的担忧,兼容安全数据从一个28天OC000459研究[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
执行有限的药代动力学分析在这项研究中表现出稳定水平的血浆药物浓度在12 h后post-dose 7和14天的剂量。这些数据表明足够的系统性接触OC000459使用药物剂量200毫克每日两次。平均抑制浓度(ICgydF4y2Ba50gydF4y2Ba)OC00459 PGD的抑制gydF4y2Ba2gydF4y2Ba介导的激活人体全血中嗜酸性粒细胞是35 ng·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(个人沟通),所以本研究等离子体水平的药物实现远超过这一水平。我们还表明,系统性风险导致血液嗜酸性粒细胞的功能对立gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba使用良好的嗜酸性粒细胞形状变化分析(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。在第二阶段的研究中,血药代动力学和药效学数据可以用来帮助的整体解释结果;例如,如果等离子体水平很低,和/或形状改变试验结果均为阴性,可以得出结论,系统性风险和/或活动是不够的,所以肺不会影响预期。在当前的研究中我们观察到足够的系统性风险,加上药理作用的系统性和肺系统。gydF4y2Ba
总之,我们已经表明,CRTH2拮抗剂OC000459抑制晚期的过敏反应患者的哮喘。这是与减少痰嗜伊红血球过多有关。本研究表明CRTH2对立的潜力作为一种新的治疗选择过敏性哮喘患者。gydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
临床试验gydF4y2Ba
本研究在clinicaltrials.gov注册标识号gydF4y2BaNCT01056692gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
支持声明gydF4y2Ba
本研究支持Oxagen有限公司(英国阿宾顿)。gydF4y2Ba
感兴趣的语句gydF4y2Ba
语句对d·辛格·m·亨特,l·柯林斯皮尔斯·m·帕金斯,r . Pettipher e·汤森Vinall和b·奥康纳和研究本身可以发现gydF4y2Bawww.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtmlgydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2011年5月31日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba2012年3月12日。gydF4y2Ba
- ©2013人队gydF4y2Ba