摘要
在慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)中,肺血管阻力的增加是由未解决血栓栓子的纤维化组织引起的。CTEPH与肺动脉高压(PAH)的主要区别在于肺动脉闭塞的近端位置,尽管远端动脉病变可以观察到非闭塞区域过度灌注的结果。相应地,在CTEPH中有更多的波反射,影响压力和流动波的形态。然而,时间常数,即。抵抗×CTEPH和PAH的依从性,在CTEPH和PAH中没有不同,表明近端波反射对液压右心室负荷的微不足道。更差异是肺动脉闭塞后压力衰减的分析,这在不存在显着远端动脉疗法的情况下更快。
右心室的结构和功能与右心室肥厚相似,即扩张和壁增厚,CTEPH和PAH表现为功能丧失。这可能与类似的加载条件有关。高通气伴低碳酸血症是PAH和CTEPH的特征。二氧化碳的呼吸当量,作为动脉二氧化碳张力的函数,在两种情况下都符合肺泡通气方程,表明化学敏感性增加的主要作用。然而,CTEPH中动脉到潮末二氧化碳张力梯度的轻微增加表明死腔通气增加的贡献。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的特点是存在未解决的血栓栓子,其纤维化组织。这导致近端肺动脉阻塞,肺血管阻力(PVR)增加,肺动脉高压(PH)和进行性右心室重塑和衰竭。肺栓塞,无论是单次发作还是反复发作,被认为是最初的事件,随后是进行性肺血管重构。CTEPH与肺动脉高压(PAH)的主要区别在于肺动脉闭塞的近端位置,尽管远端动脉病变可以观察到非闭塞区域过度灌注的结果[1].CTEPH的另一个特点是从体循环发展而来的向缺血肺广泛的侧支血供应。
诊断依据是存在毛细血管前PH值,其定义为平均肺动脉压(PAP)≥25 mmHg和楔形压≤15 mmHg,结合肺扫描显示长时间抗凝后的节段灌注缺陷[2].进一步的评估由螺旋计算机断层扫描和肺血管造影术,以精确定位血管阻塞。
肺动脉内膜切除术(PEA)是CTEPH的首选治疗方法[3.].在最佳条件下,包括经验丰富的中心和选定的患者,可以实施PEA,围手术期死亡率低,血流动力学、症状和生存率均有改善[4.].然而,只有部分患者符合手术干预的标准,一些手术患者可能经历与毛细血管前肺小血管继发性高血压动脉病相关的血流动力学和症状下降[3.].因此,区分PVR近端和远端增加的技术将是有用的。
cteph动物模型
为了更好地了解该病的病理生理学,人们正在努力建立CTEPH的动物模型。急性肺栓塞可以在不同的动物物种中复制,无论是玻璃珠还是自体血凝块。由于内源性纤维蛋白溶解系统非常有效,慢性CTEPH模型的发展更具挑战性[5.].对慢性肺血管阻塞的全身血管反应也因物种而异,在大型动物或肋间动脉中的颅内动脉扩散到小鼠中的胸腔间隙中[6.].
moser.等.[7.]描述了一种慢性犬CTEPH模型,方法是将自体血血栓栓塞与注射氨甲环酸(一种纤溶系统的强抑制剂)或添加1型纤溶酶原激活物抑制剂[8.].尽管有这些稳定血栓的尝试,血栓还是迅速消退了。最近,F阿德尔等等。[9.采用单侧肺动脉带束法模拟猪CTEPH。然而,该模型只能回答慢性肺缺血、梗阻后血管病变和再灌注损伤的问题,因为它不能再现非梗阻肺动脉床上的远端血管重塑。结扎右肺动脉或左肺动脉并不足以引起PH,而结扎过长则是致命的。因此,这两位作者随后联合结扎左肺动脉,通过胸骨切开术,每周栓塞一次,在透视控制下,组织黏合剂enbucrilate (Histoacryl®;Aesculap AG, Tüttlingen, Germany)植入右下叶5周[10.].因此,在CTEPH中,右上叶动脉保持通畅,重现无阻塞区域。这种肺动脉树的进行性阻塞与5周时平均PAP达到或超过20 mmHg的持续增加有关。CTEPH仔猪模型再现了疾病的各个方面:PVR增加;肺梗阻区和非梗阻区远端肺动脉中膜厚度增加;右心室肥大;增加三尖瓣环平面收缩偏移;和矛盾的隔膜运动。作者甚至观察到阻塞区域通过支气管动脉的全身血液供应增加。有趣的是,尽管栓塞在5周后停止,但PVR的增加持续到1个月后。 An over-expression of endothelin-1 and angiopoietin-1 was shown to occur in remodelled distal arterioles of the unobstructed over-perfused lung areas, which is in keeping with previous observations in piglets with high-flow PH induced by chronic aorto-pulmonary shunting [11.那12.].
肺血管重塑
对PEA切除的材料成分的研究发现其与动脉粥样硬化病变相似。一种rbustini等.[13.]描述了两种类型的PEA内膜病变:1)伴有血管生成的纤维斑块,2)由胆固醇裂隙、巨噬细胞、t淋巴细胞和钙化组成的动脉粥样硬化斑块。对200例动脉内膜切除病例进行的临床病理研究证实,不同阶段的血栓重塑与标本内不同程度的炎症和细胞[14.].B.Lauwet.等.[15.]描述组织血栓形成和内膜增稠,包括胶原蛋白,炎症,钙化和动脉粥样硬化。负责这种近端血管重塑的基本机制将在L串联系列中描述盎等.[16.].
远端肺血管重构也参与了CTEPH的发展。以下事实支持了这一观点:1)PAP升高与血管造影肺动脉血管床阻塞程度之间缺乏相关性;2)无复发性栓塞时PH升高;3) CTEPH患者的PVR仍明显高于具有相似血管床阻塞百分比的急性肺栓塞患者(图1)[17.-19.].
在伴有小血管动脉病变的患者中,尽管移除近端材料,PEA后PH仍可持续,并与发病率和死亡率增加相关。超过三分之一的围手术期死亡和近一半的长期死亡归因于持久性酸碱症[18.那20.].最近,持续的pH值为384名患者的17%的注册人口[4.].目前的标准预次评估不准确地检测存在或评估CTEPH患者的小血管程度,也不是可靠地预测术后血液动力结果。开发了肺动脉闭塞后压力衰减曲线的分析,以估计真正的肺毛细管压力,最大可能近似毛细血管压力[21.那22.].这样的曲线包括第一个,快速的成分,对应于通过动脉阻力的血流停止,和第二个,缓慢的成分,对应于通过静脉阻力的顺应性毛细血管的排空。从这两个组成部分的交集,一个计算上游阻力,主要由肺动脉的阻力特性决定,另一个计算下游阻力,由小动脉、小静脉和毛细血管的累积阻力决定[23.].K.即时通讯等等。[24.]在以近端(大血管)疾病为主的CTEPH患者中表现出更高的上游耐药,而上游耐药较低的CTEPH患者伴随有显著的小血管疾病,更频繁地持续PH和PEA后死亡(图2)[24.].这些患者(如果预先识别),可以从医疗疗法中受益。然而,PVR分区在技术上具有挑战性,需要在闭塞后具有常规压力衰减的天鹅甘孜导管的完美位置,并且长时间没有进一步实施和验证。最近关于大量患者的研究似乎确认了以前的研究结果,但也表明,对个人基础的歧视是临床决策的不足[25.].
支气管血管是肺的全身动脉血液供应系统。虽然支气管血管与肺血流的关系不大,但在肺血管和气道疾病中起着重要作用。实验性肺移植提示气道支气管动脉供应的丧失可能是闭塞性毛细支气管炎的触发因素[26.].然而,系统地重新植入支气管动脉(即。支气管动脉血管重建术)[27.[未导致闭塞性细支气管炎的预防,或改善临床演变,包括气体交换或呼吸反应。然而,复发性咯血已成功地通过支气管动脉栓塞治疗肺动脉高压[28.]和CTEPH。
通常,三分之二的支气管流量排入肺动脉和三分之一进入肺静脉。与PAH患者相比,CTEPH患者可能会显示出显着的支气管肺源性血流,占最多30%的全身血流直接排入肺静脉[29.那30.].支气管侧枝的存在被用作诊断CTEPH的“生物标志物”[31.].CTEPH患者支气管分流的大小与支气管动脉扩张之间存在线性相关[32.].几乎没有证据表明急性支气管血管挤塞对气道缩小有显着贡献。患者的低分支气管动脉患者的术后PVR较低,并扩张的支气管动脉与豌豆后的死亡率呈正相关[33.].对这些观察结果的一个可能的解释是,大支气管侧支循环通常与近端闭塞(即。第1类CTEPH,贾米森分类[34.)和可手术的疾病。目前的证据还不足以支持侵入性支气管动脉造影作为CTEPH诊断和预后评估的常规方法[35.,但应考虑螺旋ct图像对支气管循环的评估。
与肺循环相比,支气管循环具有显著的增殖能力[36].大量的报告记录了支气管循环在各种刺激下的肥厚和血管生成,包括慢性肺部感染、肺动脉阻塞、肺肿瘤和肺移植。阻塞一条主要肺动脉刺激同侧肺支气管循环系统的血管生成[37].支气管动脉一开始在结扎肺动脉和50-200μm的毛细管前毛细血管前毛细血管和肺动脉之间形成2-3天后扩大。这些吻合件可以保持气道上皮的氧合,并预防上皮 - 间充质转变和纤维化[38],并可挽救远离肺动脉的完全闭塞的血液供应。因此,已经推测,必须中断同侧支气管动脉血液供给以维持单侧外科肺结膜切除术后的肺动脉功能通畅。然而,由于支气管壁不允许充分扩散二氧化碳和氧气,所以支气管循环在保持肺部阻塞肺动脉内的气体交换中的作用是值得怀疑的。主要容器血栓是代表形成支气管扩漏的刺激症,仍有待确定仍有待确定的。在支气管循环的血管生物学上存在很少的深入研究。已经显示了结扎肺内新形成的支气管动脉内的内皮-1样免疫反应性的增加,并表明内皮-1在其他血管生成因子中,例如缺氧诱导因子-1 [39,可能在支气管动脉血管生成中发挥作用[19.和气道微血管的完整性。综上所述,侧支支气管动脉生长的分子刺激以及支气管循环在CTEPH中的确切作用仍存在许多不确定性。
压力和流量波形形态
我们认为,CTEPH的加载条件不同于其他类型的PH,因为CTEPH会导致近端血管部分或完全闭塞,导致压力波反射。此外,人们认为疾病中大血管的介入可能会降低顺应性,与这些患者增加的耐药性不成比例。
增加的波反射通过增加的脉冲压力影响肺压波,这是收缩压和舒张压的差异,以及压力的晚期收缩峰值,因为向后和向前波加入测量的信号。对于流量,后向波相对于正向波反转,导致流浪波的后期或中期收缩减速[40].Nakayama等等。[4122例CTEPH和12例特发性PAH中的22例患者中,测量脉冲压力相对于22例患者的平均毒物(脉冲压力/叶片=分数脉冲压力)。在CTEPH的患者中,分数脉冲压力为1.41±0.2,患有特发性PAH的患者的0.80±0.18 [41].这种差异是非常显著的,并且没有重叠。同样的作者在19例CTEPH患者和19例特发性PAH患者中重复了这项研究,测量收缩期PAP (PAP)sys)来自Tricuspid反流的最大速度,舒张毒杂志(PAP迪亚斯)由肺反流的最大速度[42].帕帕sysCTEPH患者的分数脉冲压力不是不同的,分数脉冲压力为1.65±0.20,特发性PAH患者0.94±0.25。接收器操作特性分析显示,分数脉冲压力与特发性PAH的CTH分离,灵敏度为0.95,特异性为1.0。Nakayama等等。[43]进一步表明,与特发性PAH相比,波反射对CTEPH PAP波形态的影响相对更为重要。CTEPH压力波变化时间较短,PAP间差异增大sys(PAPsys-inflection pressure)/脉冲压力。作者发现,增强指数和感染时间区分了32例CTEPH患者和31例特发性PAH患者。然而,这一结果并没有得到Castelain等等。[44对14例CTEPH患者和7例特发性肺动脉高压患者进行了高保真微压导管PAP波分析。两组心脏指数、平均PAP、脉压和脉压分数均具有可比性。CTEPH患者感染时间和增强指数增加(图3),但测量结果没有考虑到足够的区别。
人民行动党sys和人民行动党迪亚斯CTEPH与平均值的比例与特发性PAH相似[45].人民行动党比例sys和人民行动党迪亚斯只能解释,如果是抵抗和依从性的产物的时间常数,恒定在CTEPH和特发性PAH中的相同值中[46].事实上,一些研究已经证实,右心室负荷(用耐药性×顺应性乘积描述)与CTEPH和特发性PAH相似[47-49].例如,我ankhaar等等。[46]显示CTEPH患者(n=10)、特发性PAH患者(n=9)和无PH对照组(n=10)的时间常数均为0.72 s。对这一现象的解释是顺应性和阻力在肺血管床上均匀分布。事实上,年代aouti等等。[50]显示只有30%的顺应性局限于大的肺动脉血管。另一个有力的支持论点是,时间常数不受动脉内膜切除术的影响[49].CTEPH和PAH的类似关系预测,对于类似的PVR,右心室负荷必须相似[50那51].由于血流动力学显著的波反射而导致的脉搏压的不成比例的增加会降低肺循环的时间常数,因为在任何给定的PVR时,顺应性降低。这些结果表明,CTEPH波反射的增加并不影响肺循环对血管疾病的单调反应。
Hardziyenka等等。[52[推理CTEPH中的波反射增加应通过增加流动的后期或中期减速(缺口)增加多普勒肺流浪潮形态。它们定义了切口表达为凹口比的时间,或者从流向最大流量减速到从最大流量减速到流动结束的时间(图4).在58例CTEPH接受豌豆中,58名连续患者中有18个中的凹口比>与入院性死亡率和持久性后的pH相关。因此,增加的凹口比将允许鉴定不适合手术的外周小血管疾病,因为早期凹口表示近端梗阻部位,而晚期凹口将障碍物映射到更远侧的位置。然而,虽然该结果是与预测CTEPH中的近端阻塞的反射效果保持一致53,该方法尚未在更大的患者群体中进行前瞻性评估。将压力和流波分析结合起来将是一件有趣的事情,但这还没有被尝试过。最近的一项研究回顾了简单的肺部血流波形态的视觉评估来诊断PH [54].在88例PH患者和32例收缩期心力衰竭患者中,收缩期中期或收缩期晚期切口与PVR >3 Wood单位增加高度相关,而正常的肺血流波形状预测PVR <3 Wood单位。由于波速的增加伴随着PH的严重程度,在单纯远端PVR增加的肺血管疾病中也可能发生压力和波形态的改变[53].
右心室重塑
右心力衰竭是由暴露于右心室的压力过载引起的。先前讨论了CTEPH和其他类型的pH中类似的加载条件。患者结果主要由右心室对此增加的载荷的响应来决定[55].最初,压力的增加导致壁应力的增加通过增加右心室肥大导致的肌肉块引起壁厚的增强。心室质量的这种增加主要是蛋白质合成的结果,通过添加SARCOMERS增加细胞大小的结果。然而,右心室不能维持长期压力过载。最终,心脏收缩力降低导致右心室扩张。这种扩张增加了需要更高的氧需求的壁张力,并降低灌注,导致进一步受损的收缩性和扩张的恶性循环[56].适应性神经胃部信号传导,氧化应激和炎症反应可能进一步加速右心力衰竭的发育,其特征在于增加灌浆压力,舒张功能障碍和心输出减少。压力过载和右心室肥大也可能导致左心室的舒张功能障碍通过心室相互依存和左侧隔间位移。从肥大到右心室失败的过渡到右心室失效的特定机制仍然尚不清楚[55].
如果患者已知,急性栓塞事件之间的时期,CTEPH的症状因患者而异,患者有很大差异[1].由于右心室需要时间来适应增加的负荷,这个可变的时间过程可能解释CTEPH患者右心功能的差异。一些CTEPH患者尽管PVR高,但症状轻微,右心室功能保留,而另一些患者尽管PVR低,但存在明显的右心室衰竭。与肺动脉高压相比,CTEPH患者组右心室适应性的差异可能更明显。CTEPH的右心室重构是否平均不同于其他类型的PH尚不清楚。CTEPH患者发病时的平均年龄高于大多数PAH亚组,这可能限制了右心室的重塑能力。比较17例CTEPH患者的右心室磁共振成像数据,发现PAP、卒中体积、右心室射血分数和质量与同一组报告的64例特发性肺动脉高压患者相同[57那58].另一种寻找CTEPH中右心室适应可能差异的方法相对其他类型的PAH是比较血液力学。如果CTEPH中给定PVR的PAP较低,则提供右心室功能在CTEPH中更受损的证据。迄今为止,没有专门旨在调查这个问题的研究。从Q的研究报告了血液动力学数据uarck.等等。[59]显示,CTEPH组PAP的平均水平低于PAH (表1).然而,本研究中CTEPH的PVR也较低,但不显著。比较仅在CTEPH中进行的随机对照试验的血流动力学数据,BENEFIT试验[60],或仅在多环芳烃中进行呼吸-1研究[61],观察到类似的模式,尽管两项研究的PVR平均不同(表1).然而,两项研究之间存在显著的年龄差异。因此,尽管报道的血流动力学数据可能表明,CTEPH的右心室适应能力低于PAH,但尚不清楚这些差异是否由疾病特定因素或年龄解释。泵功能图(右心室压力相对稳态下的每搏量)或心室-动脉耦合测量(右心室压力相对随时间变化的体积测量)[62,将有助于解决这一问题,但需要有创的右心室压力和容量描记,这是目前不可用的。
PEA后,右心室功能改善,右心室体积、大小和应变减少[63].PEA使室间不同步和右心室收缩壁应力正常化。然而,据观察,这种复苏并不完全[57那64那65].磁共振成像测量的右心室质量显著下降,但未完全恢复正常[57].此外,PEA术后三尖瓣环面收缩偏移最初恶化,随访1年后恢复不完全[64,尽管这种急性的术后恶化可以用术后整体心脏运动的改变来解释[66].对这些观察结果的一种解释是,最近有证据表明,CTEPH患者的右心室负荷情况没有恢复正常,尽管PAP几乎恢复正常[48那49].持续运动性呼吸困难患者成功PEA后,患者对运动表现出异常的肺血流动力学反应,特征是PVR增加和依从性降低,这是受限运动能力的独立预测因素[48].因此,虽然不能排除右心室的内在损伤,但最可能的解释是负荷的增加导致了右心室的微小结构和功能异常。
血管阻塞和死亡空间通风
肺气体交换由通气、灌注和扩散决定。因此,大血管和心脏重塑有望影响CTEPH中的气体交换。然而,尽管存在广泛的血管阻塞和闭塞,肺动脉高压和CTEPH的肺气体交换通常都得到了很好的保存[67-72].特发性PAH和CTEPH患者通常仅表现为轻至中度低氧血症,最常见的是低碳酸血症,不能根据动脉血气分析进行鉴别[67].通气/灌注测量(V.'/问:’)在这两种条件下使用多惰性气体消除技术的分布一般显示:保存匹配V.'/问:的模式;肺单位灌注轻度至中度增加,低于正常水平V.'/问:'没有或最小的肺推分;没有扩散限制[68-72].的意思是V.'/问:'在CTEPH和PAH中均升高V.'/问:“过度换气会降低气体交换效率,增加生理死亡空间。73].解剖死区,或惰性气体死区V.'/问:' >100,保持正常或接近正常V.'/问:’分布通常不会高于正常水平V.'/问:”模式。发生低氧血症时,在右心室衰竭的情况下,主要是由于在休息和运动时心输出量低而导致混合静脉血氧压低。在一些患者中,低氧血症是由卵圆孔未闭的从右到左分流引起的[70].肺动脉低碳酸血症是肺动脉高压和CTEPH的典型表现。PAH的低碳酸血症已被证明与生存降低有关[74].
肺动脉高压或CTEPH患者在休息和运动时过度换气。两种情况下的过度通气不能用动脉低氧血症来解释。过度通气导致玻尔生理死区计算增加,因为不成比例的影响动脉和混合呼气二氧化碳张力。因此,很难评估在特发性PAH和CTEPH患者中,无效通气和化疗敏感性对增加通气的各自贡献。这个问题可以通过绘制二氧化碳的通风当量(分钟通风(V.'E./二氧化碳生产(V.'CO.2))在运动中作为动脉二氧化碳张力的函数(P.,有限公司2)或潮末二氧化碳张力(P.et,co.2)运动时[75].Z.海等等。[76]最近报道了50例CTEPH患者和77例PAH患者的这些测量结果。在最大限度的运动和V.'E./V.'CO.2作为…的函数P.,有限公司2与pah相比,cth(图5,但这种差异在何时消失了V.'E./V.'CO.2表示为P.et,co.2;因此,强烈暗示CTH中增加死亡空间通风的贡献。这是兴趣的V.'E./V.'CO.2相对P.et,co.2要么P.,有限公司2在肺动脉高压患者中符合肺泡通气方程,这与低碳酸血症一起显示了在这种情况下化疗敏感性增加的主要贡献。然而,图5.显示了相当多的重叠,因此不能根据气体交换和通风测量对CTEPH和PAH进行个别区分。
结论
在CTEPH中,血管阻塞最初具有一些远端重塑,因为长时间过度灌注。因此,CTeph中的波反射比在PAH中成比例地,影响压力和流浪波的形态。然而,CTEPH和PAH中的动脉载荷并不不同。右心室功能适应后载是否不同于PAH相对CTEP目前未知,应该使用泵功能图和脑室 - 动脉耦合测量来探索。最后,似乎CTEPH中的大型血管阻塞可能会导致比PAH更多的死亡空间通风。
脚注
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感兴趣的语句
M. Delcroix、A. Vonk-Noordegraaf、I. Lang、G. Simonneau和R. Naeije的兴趣声明可在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2012年3月19日。
- 公认2012年4月27日。
- ©2013年