文摘
在非常严重的间质性肺疾病与结缔组织疾病(CTD-ILD),进步尽管最大常规免疫抑制,没有有效的医疗救援疗法。
本研究的目的是为了测试是否利妥昔单抗,一个耗尽外围B淋巴细胞的单克隆抗体,在非常严重的CTD-ILD救援疗法一样有效,对传统的免疫抑制。
我们进行了回顾性评估八严重和进步CTD-ILD患者接受利妥昔单抗。在六个病人,肺功能测试(击球)的变化与pre-rituximab水平,评估后处理在9 - 12个月。在两个病人,机械通风时的治疗,临床和HRCT变化进行评估。
七,八患者有利美罗华治疗反应,而在一个病人疾病的严重程度并没有改变。与之前的发展相比,我们观察到22%的中值显著提高一氧化碳扩散能力(平均基线的25%;16 - 32%;p = 0.04),平均用力肺活量显著提高18%(从45%的平均基线;37 - 59%;p = 0.03),与利妥昔单抗治疗后9 - 12个月。
在非常严重的CTD-ILD对传统的免疫抑制,美罗华可能代表一个有效的潜在拯救生命的治疗。
在结缔组织病(CTD),非常严重的间质性肺病(ILD)对传统的治疗是过于频繁和令人沮丧的经历。在缺乏肺移植的情况下,提供病人症状缓解。特发性间质性肺炎,已经观察到一次缓和的方法是适当的疾病严重程度已经达到了一个关键的临界点:尽管早些时候疾病死亡率更低,特发性纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)一样的可怜的治疗结果特发性肺纤维化(IPF)患者的肺一氧化碳扩散能力(DL,有限公司)< 35%预测(1]。子群的临床经验表明,患者非常严重,进步CTD-ILD,预后也同样暗淡。
CTD-ILD的发病机制很复杂,广泛接受,潜在的免疫系统功能障碍和免疫介导的肺发炎CTD-ILD开发和发展至关重要。异常的细胞和体液免疫功能中描述ILD与系统性硬化症(SSc) (2- - - - - -4),特发性炎性肌病(5,6)和其他几个ctd (7,8]。抗炎和免疫抑制疗法的成功在这些条件下支持这样的看法,即免疫值得注意是一个关键的过程中进步的肺纤维化。
利妥昔单抗是一种嵌合(人/鼠标)单克隆抗体具有高亲和力的CD20前b和淋巴细胞表面抗原表达。美罗华导致快速损耗的B细胞的末梢循环(9),B细胞重新开始前6 - 9个月后(10]。B细胞耗竭的有效性的证据中存在大量的免疫介导的条件,包括类风湿性关节炎(11- - - - - -13),anti-neutrophil细胞质antibody-associated血管炎(14,15),肺肺泡蛋白质沉积症(16和免疫性血小板减少性紫癜17]。少数病例分析表明利妥昔单抗也可能有效ILD的上下文中发生免疫值得注意,与有利的反应报道anti-synthetase-associated ILD [18]和SSc-ILD [19]。然而,这些系列的患者肺间质主要是轻度到中度的参与程度。
证据的有效性以美罗华为“拯救”治疗患者的严重,危及生命ILD是有限的(20.,21]。我们报告的使用利妥昔单抗,救援治疗八CTD患者潜在的特性,和极其严重纤维化肺病、进步尽管激烈的常规免疫抑制。
方法
病人组
回顾我们的医疗记录和医院药房处方数据库识别所有与利妥昔单抗治疗的患者在2007年12月至2010年12月之间。所有连续患者严重,进步CTD-ILD在我们的分析中,共有8个病人。没有CTD-ILD患者被排除由于贫穷的结果或过早死亡。至少9个月治疗后随访是对所有患者可用。ILD发生在与多发性肌炎和皮肌炎(PM / DM)在五个病人,其中四个已经anti-synthetase Jo-1抗体。在两个病人,与未分化的CTD ILD发生在协会,在SSc。所有患者未能应对传统的免疫抑制治疗,持续恶化的肺功能测试(击球)和/或呼吸衰竭恶化。在推荐的时候,两个病人机械通风和直接转移到重症监护室(ICU)的医院。表1列表统计信息和免疫抑制治疗9 - 12个月之前利妥昔单抗治疗。
统计分析
所有患者在击球至少9个月后利妥昔单抗的跟进。的6个击球数据之前,利妥昔单抗治疗的患者,平均的重要性DL,有限公司与用力肺活量(FVC)治疗前后变化百分比通过魏克森讯号等级测试评估。评估统计学意义所有病人对治疗的反应的分类变量变化的(更糟的是,稳定,改善)相结合所产生的显著变化在肺功能测试(定义为FVC的≥10%的变化和/或改变DL,有限公司≥15%)和/或临床状态(两个病人需要机械通气,要求机械通气是归类为严重恶化)。变化是9 - 12个月之前和之后的利妥昔单抗,评估和分析使用Wilcoxon符号秩检验。p- - - - - -值≥0.05的被认为是具有统计学意义。在9 - 12个月的随访数据分析是基于之前报道的反应的CTD-ILD利妥昔单抗(18,19),而B细胞消融后的预期持续时间利妥昔单抗(10,15]。
病人评估
在我们讨论的所有患者肺间质疾病多学科会议,接受了全面的临床评估,包括高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和击球。
利妥昔单抗治疗
美罗华是依照我们医院管理的新药物和临床指南小组的建议。协议由利妥昔单抗治疗1000毫克管理在0和天14日之前(治疗静脉注射氢化可的松和扑尔敏),给药方案批准用于治疗类风湿性关节炎(12]。病人接受利妥昔单抗5 375 mg·m−2每周4周,在我们医院管理指南是敲定的。美罗华政府后,要求持续的免疫抑制患者个体的基础上进行评估。
结果
在利妥昔单抗治疗,所有患者ILD极其严重,中位数DL,有限公司25%(16 - 32%范围)和FVC的45%(37 - 59%范围),和一个预期的生存不到6 - 12个月(根据临床经验和患者的生存数据相似程度的特发性纤维化ILD) (1]。利妥昔单抗后,我们观察到一个重要的分类改善临床状态和/或击球(DL,有限公司和/或FVC) 7的8个病人(p = 0.008)根据方法部分中列出的标准。在一个病人(病人8),疾病严重程度似乎没有改变治疗后,除了轻微的症状改善。患者在六个连续击球,改进中值DL,有限公司22%(范围0 - 119%;p = 0.04)和FVC的18%(范围0 - 100%;在9 - 12个月的利妥昔单抗p = 0.03)。这种改进中值下降后发生DL,有限公司16%(8 - 67%范围)和FVC的29%(范围3 - 45%)9 - 12个月前利妥昔单抗治疗(图1 a和b)。提高击球和/或临床状态往往发生迅速(在大多数病人在2 - 3个月内),和也具有统计学意义(p < 0.05),分析了在更早的时间点6±1个月post-rituximab治疗。
五个病人有显著的响应利妥昔单抗,显著改善肺功能(患者3、4和5)和/或成功拔管(病人1和7)。归纳了临床状态和击球时的变化表2。补充图S1a-f显示单个患者的肺功能对治疗的反应。在网上可以找到更多的临床信息补充材料,包括完整的功能性跟进。
多肌炎/ dermatomyositis-associated ILD
病人2
这60-yr-old男性长期点(Jo-1抗体阳性)相关纤维化NSIP,经历了逐渐呼吸恶化和持久化肌炎活动尽管并发mycophenylate,环孢霉素和强的松。在9个月的利妥昔单抗、血清肌酸激酶降低了从4500年到370 IU·L−1,还有一个重要的主观改善肌肉力量和呼吸困难,改善了19%DL,有限公司(表2)。
患者3
这个60-yr-old女性anti-synthetase抗体(Jo-1)相关纤维化NSIP经历了12个月的历史不断恶化的症状和击球尽管恶化注射。环磷酰胺。利妥昔单抗后,有一个显著的改善呼吸道和肺外症状在3个月内,加上提高击球(表2)。
患者4
这个29-yr-old女性被称为快速进行性纤维化相关NSIP anti-synthetase综合症(Jo-1),尽管强的松和mycophenylate恶化,紧随其后注射。环磷酰胺。美罗华导致重大改进2 - 3个月内症状和击球的管理与持续改进在随后的12个月的随访。
患者5
这51-yr-old男性被称为快速进行性纤维化NSIP,伴随着anti-synthetase综合症(Jo-1)和恶化的间质肺参与尽管强的松,mycophenylate并最终注射。环磷酰胺。美罗华治疗导致快速和显著改善症状和击球(补充图S1d),然而他死于当地医院18个月后利妥昔单抗治疗(死因报告为下呼吸道感染)。在后续我们医院8天在死亡之前,他仍然与稳定的击球(DL,有限公司38%和FVC的68%)和正常的炎症标记物。执行最近的淋巴细胞子集分析12个月后利妥昔单抗(前6个月死亡)显示坚持B细胞耗竭虽然感染这段时间没有问题。环孢霉素最近开始(除了长期安全性和强的松治疗方案),由于坚持肌炎活动,允许进一步减少类固醇。
未分化的供
两名患者在我们的队列与积极的自身免疫血清学证实CTD和系统性症状(表1),但没有履行CTD定义的分类标准。临床历史如下。
病人6
这49-yr-old男性被诊断出患有一种未分化的CTD 2006年,纤维化NSIP的HRCT表现。间质性肺疾病进展,尽管注射。环磷酰胺,其次是霉酚酸和强的松。美罗华是管理2007年12月,明显改善症状和肺功能(22%的改善DL,有限公司)在接下来的9个月,复发恶化(尽管继续口服免疫抑制)。他拒绝对肺移植,周期性的利妥昔单抗的治疗方法注入与稳定性有关的非常严重的CTD相关ILD过去12个月。
病人7
这37-yr-old夫人在HRCT上面对广泛的整合和管理最初是non-resolving肺炎。呼吸衰竭恶化导致启动机械通气治疗注射。甲基强的松龙(每天1克3天;没有临床改善),病人被转移到我们的电联。积极的自身免疫血清学(类风湿因子1:1,720,anti-Ro抗体),HRCT的表象组织肺炎与弥漫性肺泡损伤,和消极的微生物(包括病毒学)支气管肺泡灌洗(BAL),导致治疗的决定与利妥昔单抗和减少剂量注射。环磷酰胺(750毫克)。
利妥昔单抗后,疑似巨细胞病毒肺炎的一集被成功接受阿昔洛韦(可以在网上找到更多细节补充材料),并在随后的4周HRCT表现明显改善。9周后患者出院回家。8个月后最初的利妥昔单抗剂,广泛整合陆战队员在HRCT上的背景下纤维化改变,BAL排除感染后,第二个周期的利妥昔单抗是管理。呼吸困难逐渐改善后续3个月,虽然明显残留障碍依然存在。
SSc
病人8
这个63岁的男性长期SSc-associated NSIP,经历了不断恶化的症状和HRCT图像尽管mycophenylate和强的松。明显血尿与环磷酰胺杜绝这个代理的进一步使用。尽管症状改善和改进后的6分钟步行试验的距离在利妥昔单抗(198至264),没有明显改变在击球时9个月随访。
讨论
观察,利妥昔单抗是一种有效的抢救治疗一些严重CTD-ILD患者具有重要的临床意义。如果这些发现被进一步验证经验,它可以不再被认为严重进步CTD-ILD患者具有相同的黯淡与晚期纤维化的治疗结果与特发性间质性肺炎。我们报告目标改善七八个病人(五个病人有显著的改进)是唯一现实的结果似乎是肺移植或过早死亡。
尽管这项研究可以作为观察批评,似乎不大可能,安慰剂对照评估可以在此上下文中执行。在第一种情况下,病人和许多临床医生会发现设置的安慰剂对照试验不可接受的威胁生命的疾病有开放治疗一个好的概念依据其使用。选择性偏见更严重的疾病,患者在治疗可以开放,一直强调的一个关键障碍在安慰剂对照试验观察明确的好处SSc-ILD [22),在慢性肺结节病(23]。其次,认真的临床观察研究证明基于治疗的概念,而不是证据基础,可能是唯一可行的选项罕见和/或临床异构ILDs这里描述。最后,严重的晚期疾病是制药和其他资助机构的吸引力,鉴于non-efficacy和适用性的风险更大只有一个小病人子集,也突出了排除患者更严重的疾病在大多数大型最近完成了临床试验的IPF (24- - - - - -29日]。
虽然我们的报告是观察(内在限制),我们的分析是一个交叉设计,因此治疗效果比评估本质上更有说服力新创治疗没有参考以前的肺功能的趋势。两个系列之前报道的疗效利妥昔单抗在CTD-ILD [18,19]。重要的是,这两个系列包括患者更严重的肺间质参与比我们自己的队列。年代新兴市场等。(18]报道的正面影响利妥昔单抗在七11患者anti-synthetase syndrome-associated ILD,多数人没有传统免疫抑制(18]。虽然完整的肺功能数据不是报道,可用图形表示基线测量表明,DL,有限公司和FVC只有轻微至中等受损(DL,有限公司≥60%的预测8 9个病人,FVC≥50%在六个病人),相比之下,明显更严重的肺部疾病在我们的PM / DM组(表2)。在SSc-associated ILD Daoussiset al。(19)和他的同事们在报告中显著提高击球后利妥昔单抗治疗(与标准治疗相比)。rituximab-treated病人在这个群有那么严重ILD(平均%预测DL,有限公司52±21%和FVC 68±20%)。
虽然小预后数据存在非常严重的和进步的CTD-ILD临床经验表明6 - 12个月的预期生存患者类似的疾病严重程度的描述在我们的队列。我们的研究结果表明,在潜在的自身免疫,即使是非常严重的患者ILD(我们通常会计划姑息疗法)与利妥昔单抗可能获救,尽管对所有传统治疗疾病。免疫值得似乎进步肺纤维化的关键过程,即使纤维化严重,和利妥昔单抗的效果表明,B淋巴细胞疾病进展的重要主角。
几个重要事项应强调在这个报告。威胁生命的疾病严重程度的病人1和7(两人是机械通风的时候推荐),导致了决策管理利妥昔单抗和注射。同时环磷酰胺。这并作出准确的评估的独立影响利妥昔单抗难以确定。然而,环磷酰胺管理只有两次,减少剂量(50 - 75%的剂量通常使用),而ILD-CTD会包括6个月的标准疗法剂量(600毫克·m−2每个)[30.]。因此它似乎是不可能的,小剂量环磷酰胺是有效的控制破坏性ILD,虽然不能排除有相加作用。在其他病人,伴随前或免疫抑制的影响需要考虑作为一个潜在的混杂因素。三个接受治疗注射。环磷酰胺之前切换到利妥昔单抗。尽管的延迟效应注射。环磷酰胺绝对不能排除的,稳定和/或改善肺功能在反应开始的6个月内环磷酰胺在大型进行性纤维化肺病患者的回顾性队列31日]。其余三个患者继续进步在霉酚酸,和应对利妥昔单抗似乎最合理的解释观察到的改进。
一个微不足道的观察治疗效果在一个病人(病人8)后利妥昔单抗。所述,这60-yr-old男性SSc-associated纤维化NSIP > 10年,尽管有一个明确的改善症状和运动能力在9个月,击球时没有显著变化。
增加感染的风险后利妥昔单抗是一个严重的问题。在血液学的恶性肿瘤,重复剂量的利妥昔单抗似乎与感染风险增加有关32,33),尽管这不是明显在风湿病的疾病。在745年最近的一项荟萃分析类风湿性关节炎(RA)的患者,严重感染的速度没有明显不同利妥昔单抗和安慰剂治疗患者(2.3%与1.5%)(34]。2578年的长期安全分析RA患者至少有一个的利妥昔单抗治疗,严重感染的速度与随后的剂量没有增加,尽管hypogammaglobulinaemia发病率的增加(35]。渐进多焦点的脑白质病rituximab-treated患者被描述。虽然报告发病率极低(少于1:20,000 rituximab-treated RA患者)(36),患者应密切监测发展的新的或恶化的神经系统症状。美罗华诱导肺反应也被报道,类固醇响应组织肺炎最常见的表现在一个系统回顾(37]。
两名患者在我们的群有重大传染性并发症利妥昔单抗。病人7阵发性的下呼吸道感染后利妥昔单抗和病人5死于呼吸道感染后的18个月内利妥昔单抗。患者5已经开始环孢霉素(除了长期霉酚酸)更好的控制自己的肌肉发炎,4个月前致命的呼吸道感染,诱发感染和美罗华的贡献是难以建立。无论是病人随访期间经历了免疫球蛋白水平降低。rituximab-induced严重肺部感染的可能性更加频繁ILD与自身免疫性疾病患者没有明显的肺参与需要进一步评估。
结论
选择组的患者严重,进步CTD-associated ILD抵抗常规免疫抑制治疗,美罗华治疗相关临床和功能有了显著的改善。需要进一步研究来证实这些发现,描绘的路径B细胞消融可能抑制肺纤维化和评估其最佳方案和评估长期的效果和安全问题。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
感兴趣的语句
感兴趣的语句T.M.马赫和c·p·丹顿可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年9月20日。
- 接受2012年1月2日。
- ©2012人队