摘要
石棉是胸膜间皮瘤(PM)的主要原因。本研究的目的是阐明职业石棉不同时间模式的重要性,职业石棉暴露在男性受试者中使用病例控制数据的PM风险。
病例是从1987-1993年进行的法国病例对照研究和1998-2006年法国国家间皮瘤监测方案中选取的。人口控制的频率按出生年份匹配病例。用工作暴露矩阵评估职业石棉暴露。在logistic回归模型中使用限制三次样条函数估计了剂量-响应关系。
使用共有2,466次暴露的雄性(1,041例和1,425例)。在调整职业性石棉暴露的强度和总持续时间后,对于20岁时之后第一次暴露,PM的风险降低,并在停止暴露后继续增加至30年。当最初暴露和自上次暴露的时间增加时,每次暴露持续时间的效果降低。
这些结果基于大量基于人口的案例控制研究,强调了需要考虑风险评估的时间模式的临时模式。
石棉暴露是恶性间皮瘤的唯一良好的危险因素,一种相对罕见的肿瘤大多位于胸膜中的肿瘤[1].在工业化国家中,胸膜间皮瘤(PM)的发病率在过去几十年里一直在上升,但在几个国家中似乎在过去十年中趋于平稳。然而,石棉仍在世界其他地方使用,特别是在工作中安全法规经常不足的欠工业化国家[2].因此,重要的是继续记录PM与职业暴露于石棉的不同方面的关系,例如第一次暴露的年龄,以及暴露的强度和持续时间,以及自上次曝光以来经过的时间。
据我们所知,石棉暴露的这些重要方面与可吸入颗粒物风险之间的剂量-反应关系的形式从未使用灵活的建模进行过研究。的确,对石棉持续暴露变量的任意分类可能会使真正的剂量-反应关系难以确定。
此外,在PM的大多数基于人群的研究中,分别估计这些分类的石棉暴露变量的效果,而无需调整其他曝光方面。这部分是由于同时估计同一曝光的几个方面,特别是与时间有关的几个方面。实际上,第一次暴露的年龄,暴露的总持续时间,自上次暴露和当前年龄以来的时间是完全多含量的,对于在其寿命中没有中断职业暴露于石棉的受试者[3.].然而,当研究一个组分的曝光的影响时,例如自上次曝光以来经过的时间,调整潜在混淆似乎很重要,例如暴露和当前年龄的强度和总持续时间。
因此,从先前的研究中尚不清楚PM的风险如何受石棉暴露参数的不同方面的影响(强度,暴露的总持续时间,自上次曝光以来的第一次暴露的时间)。本研究的目的是探讨使用柔性方法的暴露和PM的风险之间的定量关系。
材料与方法
案件
病例是从法国医院的PM病例对照研究中招募的[4]和法国国家间皮瘤监测计划(NMSP)[5].病例对照研究的病例均为1987年1月至1993年12月期间在法国五个地区所有公立医院不同部门和所有主要私人诊所新诊断的PM。1998年1月至2006年12月期间,在法国22个区(占法国人口的四分之一)发生的新msp案件均为PM事件(七个区属于上述五个区)。
控制
从法国公共卫生监督研究所(INVS)的两种基于人群的样本中选择了对照,其中两者都包括每个主题的结构化访谈的完整工作历史。样品A(4,758名男性和5,252名女性)选自2007年法国一般人群,通过性别,年龄,区域和社会经济地位分层的配额采样方法选自25-74岁。在1984 - 2000年法国几乎所有地区进行的15个基于人口的案例对照研究中,由8,344种案例对照研究制成。对照组是从样品A和B中随机选择的,其中频率与5年内的性别和出生的病例匹配。
暴露评估
作业曝光矩阵(JEM)用于评估职业石棉暴露。使用的JEM是更新之前的法国石棉JEM [6].行业根据国际标准行业分类修订版2 [7]或法国活动的命名法分类版1999 [8].职业是根据职业版的国际标准分类定义的[9].该调查详列了所有接触石棉的工作,并解释了石棉接触水平随时间的变化[10.].根据工业卫生师的判断,它包括每个工作我,开始和结束日期,概率(p我)在工作期间暴露我,频率(fSI.)和强度(我SI.)由于工作的特定任务而曝光我,频率(f人工智能)和强度(我人工智能)由于工作环境污染而导致的曝光我([表1).终身的平均曝光指数(mie)计算为:
在哪里n是暴露于石棉的工作数量超过一生d我工作的持续时间我.对于概率,频率和强度值,我们使用了[中的最后一列中所示的数值表1.需要注意的是,对于非常高的暴露强度有很强的权重,这导致暴露于高水平石棉的受试者的MIE数值很高,即使只是很短的时间。如果至少一项工作的暴露概率不等于零,则该受试者被定义为曾暴露过。
统计分析
因为我们的目标是准确调查职业暴露的定量时间相关方面的效果,我们的所有分析都仅限于暴露于石棉的受试者(男性68.9%,女性中的20.9%)。此外,由于女性的样品尺寸太低(82例),以确保足够的统计功率和准确的估计,我们仅限于所有分析到男性。所有分析都在系统地使用无条件后勤回归在诊断或采访控制的诊断时(多年)进行。职业石棉暴露变量在第一次暴露(多年)时期,MIE(每mL纤维),暴露的总持续时间(多年)和自上次暴露(多年)以来的时间。由于潜在的多型性和第一次暴露之间的相关性,总持续时间,自上次曝光和面试/诊断时的年龄以来,我们不能将所有这些变量与单一回归模型一起3.].因为曝光强度和持续时间是PM和时间之间的关系中的潜在混淆,因为自上次暴露或年龄在第一次曝光的年龄之后我们已经包括,在模型1,MIE,曝光时间的总持续时间和自上次曝光以来的时间,并且在2号模型中,MIE,暴露和第一次暴露的年龄的总持续时间。避免施加先验这些连续变量和PM的每个连续变量和PM的Logit之间的剂量响应关系的特定功能形式,我们使用了受限的立方样条函数(RCS)[11.].这些功能允许估计平滑和合理的剂量 - 响应曲线[11.].对于每个调整变量(年龄和诞生年份),我们使用了三个结,以确保足够的灵活性而不会产生过度拟合的偏见[11.].对于每个曝光变量,选择结的数量以最小化模型的Akaike的信息标准(AIC),包括该变量和调整变量。在每个模型中引入了线性样条函数之间的双向交互术语以测试交互。
结果
我们的数据集仅限于曾经接触过的男性,包括1041例病例和1425例对照组,年龄平均±SD.诊断时为67.0±10.0岁,面谈时为66.9±6.3岁。病例的年龄分布远比对照组的分散([表2),除了匹配因子的出生年份之外,还确认需要仔细调整年龄。
[表3.表明,平均而言,案件比对照更高三折(0.6与0.2纤维每mL),较长的曝光持续时间(27.8与24.9岁),较早接触石棉(21.0岁)与22.6 YRS)。自上次暴露以来的平均时间为两种情况和对照的17 YRS。
年龄在第一次暴露时的效果,MIE,暴露的总持续时间和自上次暴露以来的时间,系统地显着非线性(P = 0.008,<0.001,<0.001和0.009)。根据这些变量的每个变量选择基于AIC,五,三,三个和四结RCS函数。
MIE与其他暴露变量之间无显著交互作用。图1显示MIE在PM的Logit上的估计效果,以自上次石棉暴露,诊断/访谈的诞生年龄和年龄以来调整为总持续时间和时间(型号1)。PM的风险升高至~1纤维mL,随后用较弱的斜率增加。在第一次曝光时期的年龄(模型2)而不是自上次曝光以来的时间()时,MIE的估计效果几乎相同(表4).
我们发现自上次暴露的暴露和时间持续时间之间的显着相互作用(第1次为1)或第一次暴露的年龄(第2型中的P <0.001)。因此,估计持续时间的效果对于自上次曝光以来的特定时间值(模型1,表4)或第一次曝光时的年龄(2型,表4).曝光持续时间的估计效果随着上次曝光以来的增加而降低(模型1,表4).例如,在20年前有过最后一次接触的受试者中,30年接触过的受试者与仅1年接触过的受试者的估计优势比(OR)为7.5(95%置信区间4.2-13.4)与4.0(95%CI 2.2-7.2)在30年前曝光的受试者中。持续时间的估计效果也随着第一次暴露的增加而降低(模型2,表4).例如,与在30年期间暴露在30年期间暴露的受试者在1年期间仅为6.5(95%CI 4.3-9.8),他们是第一次职业暴露于15年龄的石棉的受试者,以及在第一次暴露在30年代的受试者中只有1.5(95%CI 1.1-2.2)。
由于与持续时间的相互作用,自上次曝光(模型1)和第一次暴露(模型2)的时间效果估计了两个持续时间(少于或超过30岁以上的持续时间,这对应于中位数所有科目的持续时间)。图2.显示自上次曝光以来的时间估计对这两层PM的logit的影响。对所有受试者来说,在停止接触颗粒物的前30年,颗粒物的风险继续增加。对于持续时间小于30年的受试者,停止接触30年后,估计风险不再增加。甚至在戒烟35年后也观察到轻微的下降,正如左上角的估计OR所暗示的表5.在曝光持续时间较长的受试者中,自上次暴露的最大时间是30年以来,这并不让我们在停止30年后观察风险的降低(而是2和表5).
图3.显示初次职业性接触石棉的年龄在两层持续时间中的估计影响。对于暴露时间较长的受试者,PM的估计风险在18年后趋于平缓,之后急剧下降。因此,30岁时首次接触PM的受试者比10岁时首次接触PM的受试者风险更低(估计OR 0.2, 95% CI 0.0-0.7;表5).对于持续时间较短的受试者,风险的估计减少远低得多。
讨论
我们的研究结果证实,随着暴露的强度和持续时间的增加,PM的风险增加,并表明持续时间的效果随着第一次暴露和年龄的年龄而增加的时间增加。在很久以前的曝光期间或他们的第一次暴露于生活中,持续时间的效果较弱。PM的长期延迟期暗示,即使在停止暴露后,下午的风险也持续增加。我们的研究结果表明,在停止暴露后,风险仅增加30年。在调整暴露的强度和持续时间后,对于20年龄后第一次暴露的人,PM的估计风险降低。
虽然有些关于石棉水泥工人的队列研究发现,在第一次暴露中没有发现年龄的显着效果[12.,13.],其他人建议在第一次曝光时增加年龄降低了下午的风险[14.,15.].在德国的一项病例对照研究中[16.的剂量-反应关系,但PM的风险并没有明显地随着时间的增加而降低。一些队列研究表明,PM的发病率在开始接触后5-10年开始增加,随后继续增加,甚至在停止接触后也继续增加[17.- - - - - -19.].然而,其他研究表明,PM发病率的趋势开始在第一次暴露后多年来衰退,这表明来自肺部的石棉纤维的一些清关[16.,20.].一项对17000名石棉绝缘工人的队列研究表明,在首次就业后45-49岁,胸膜癌死亡率达到顶峰,50岁后下降[21.].另一位队列的3,434石棉水泥工人的研究表明,由于曝光停止,胸膜肿瘤的胸腺肿瘤死亡风险增加了[13.].在其他队列研究中也报告了暴露后多年的胸膜癌率降低[22.- - - - - -25.].在法国,我们观察到2000年至2005年之间的胸膜癌症发病率下降[26.].这种发现与法国之前的预测相矛盾,预测了2020-2025左右的PM峰值[27.].PM发病率下降的一个可能解释与法国的菊花石棉消费量在20世纪70年代达到了峰值,并在1977年实施了有关石棉暴露的第一个法规[26.].另一种互补解释可能是自上次曝光以来统计模型中的时间以来,用于预测PM的未来发生率趋势的时间以来的时间的无知。我们观察到估计PM的估计风险略有下降可能表明纤维可能会从肺部缓慢除去[28.].然而,对于这种长期停止的样本量很小,并且风险的观察室略有下降也可能是由于石棉暴露在很久以前停止的受试者中的潜在较小的强化诊断程序。
我们的案件和控制来自两个不同的来源。这使我们可以增加假设检测的统计力量,但这可能引起了一些潜在的偏见。然而,我们认为,我们的汇总案件来自案件控制研究(1987-1993)和NMSP(1998-2006)代表了这两个时期的所有法国案件。事实上,NMSP病例在法国的一些特定但代表区的一些特定但代表区是详尽的事件案例[5].此外,我们观察到两个病例系列的石棉暴露分布之间没有重大失真。特别是,暴露概率无统计学差异(p=0.179)。从两个样本中也选择了对照组。样本B(1984-2000)在可能接触石棉的职业方面对整个法国男性人口的代表性曾被调查过,并且该样本在不同的时间窗内与一般人口非常接近[29.].样本A(2007)的代表性尚未发表。然而,配额采样方法旨在确保一般人群相对于年龄,区域和社会经济地位的代表性样本。样品A还应该代表职业石棉普遍的普遍存产,因为它的患病率取决于年龄,性别,地区和社会经济地位。对照的人口来源与地区方面的情况不同,但我们的控制应该代表案件出现的人口。特别是,我们的60%的控件被忽视到石棉(至少有一个曝光可能与零曝光可能不同的工作),这与以前的研究一致,其中67.9%的法国养老金领取者至少有一个工作在他们的职业生涯中曝光的概率与零不同[30.].职业性石棉暴露的环境可能在不同的时间窗不同。然而,对照的频率与出生年份匹配的病例,以避免由于研究期间的重大失真。总的来说,我们认为我们的研究对象的选择并没有导致对职业石棉暴露时间模式影响估计的重大偏差。
石棉暴露使用可能产生错误分类的JEM评估。由于这种错误分类很可能是无差异的,一些影响可能被低估了[31.].然而,在我们所有的数据来源中,经过培训的采访者获得了受试者的工作经历,以往的研究发现,从此类访谈中获得的工作经历具有良好的效度和可靠性[32.].没有证据表明职业的回忆受疾病状况的影响[32.].此外,一项法国研究评估了由法国退休男性自我问卷收集的工作插曲编码质量,发现编码令人满意[33.].此外,对于给定作业,JEM中包含的曝光参数随着时间的推移而改变,以便在分析中改善工作环境或使用石棉使用的变化。最后,本研究中可能介绍了较小的混杂因素。到目前为止,Asbestos一直是PM的唯一建立的危险因素,除了Erionite Fibers [34.].由于后一种类型的纤维在法国不存在,我们的研究可能由于家庭或环境中的石棉暴露而引入混淆,因为我们只考虑了职业石棉暴露。事实上,在我们的分析中,我们没有任何关于可能的家庭或环境暴露的信息。
我们的统计模型包括可能相关的曝光变量和协变量。自第1型(Pearson系数-0.76)中最后曝光以来的持续时间和时间之间最强的相关性。所有其他相关系数<0.4。强的相关性可以产生膨胀的标准误差,这解释了为什么模型1中持续时间的置信区间隔通常大于模型2(表4).然而,我们所有的估计都收敛了。我们的分析的主要局限性是,我们没有考虑到每个个体在不同暴露时期的强度随时间变化的模式。例如,对于交替接受高水平和低水平暴露的受试者,不论高水平暴露发生在生命的早期还是晚期,MIE值都是相同的。我们将使用一些最新的方法进一步研究这个问题[35.,36.].
尽管存在这些潜在的局限性,但我们认为,我们的研究基于迄今公布的最大的基于人群的病例对照数据集,并使用灵活的统计方法,为PM风险与石棉职业暴露时间模式之间的剂量-反应关系提供了新的见解。
致谢
作者感谢IMBernon,职业卫生部门主任,允许我们使用职业卫生部门在Y.Iwatsubo内开发的工具,允许我们使用从之前的病例对照研究中收集的数据,另一个members of the NMSP technical Committee (P. Astoul, S. Chammings, C. Frenay, F. Galateau-Sallé, N. Le Stang and J-C. Pairon) for allowing us to use data collected from the NMSP, J. Févotte (AgroParisTech, UMR 1290 BIOGER-CPP, Paris, France) for the use the job history samples, L. Desquilbet (AgroParisTech, UMR 1290 BIOGER-CPP) for his constructive advice about the use of the RCS_Reg SAS macro and R. Cook (Université Bordeaux Segalen, Département de Langues et Cultures et du Centre de Langues, Bordeaux, France) for her careful reading of this manuscript.
脚注
兴趣表
没有宣布。
- 收到2011年1月12日。
- 接受2011年9月21日。
- ©2012年