抽象的
Heerfordt的综合症(HS)以其完全形式的葡萄膜炎,腮腺或唾液腺增大和颅神经麻痹。本研究的目的是分析HLA-DRB1 *等位基因和HS之间的链接,因为它是结节病的特定表型。
1,000名患有的结节病,其中83例患有HS相关的症状,与来自同一人群的2,000名健康个体一起纳入研究,符合性和年龄。HLA-DRB1 *对所有人确定等位基因组,并且在不同疾病亚组和患者与健康对照之间进行比较。
我们发现HLA-DRB1 * 04等位基因在与HS相关的症状的患者中超过过。所有患者的83(8.3%)患有一个或多个症状,其中46(55%)是HLA-DRB1 * 04阳性。44(55%)患者眼睑病患者,IE。与HS相关的最常见症状是HLA-DRB1*04阳性,而健康对照组为35.9%(p=0.0008),结节病患者组仅为26.6%(p<0.0001)。
HLA-DRB1 * 04似乎可以防止整体结节病,但似乎是眼睛结节病的显着危险因素,以及与HS相关的其他表现形式。
结节病是一种未知的病因的全身粒状疾病。它的特征在于受影响器官在受影响的器官中形成非加以颗粒组织。肺和/或胸腔淋巴结在所有病例中占有> 90%,但几乎任何器官,如眼睛,皮肤,心脏和神经系统都可以涉及[1那2]。这种疾病的病程差异很大。许多患者会康复,但也有一些患者会发展为伴有肺纤维化的慢性疾病,最终导致呼吸衰竭。第一种治疗方法是口服皮质类固醇。治疗通常开始于肺功能进行性丧失的患者,但肺外表现,如累及心脏、眼睛和神经系统,也是常见的治疗指征[1]。
早期的研究表明,某些HLA II类等位基因与结节病的不同临床表现之间存在联系,如众所周知的HLA-DRB1*03与Löfgren综合征(LS)的关联[3.那4.]。LS的特征在于,在某些情况下,通常具有发热,双侧踝关节炎和/或红斑淋巴结淋巴结病,在某些情况下,实质渗透[5.]。LS在斯堪的纳维亚州常见,但日本原产地的患者非常罕见,DRB1 * 0301几乎缺少[6.]。Heerfordt综合征(HS)是文献中描述的结节病的另一种较不寻常的表现。这种综合征最初被称为“葡萄膜-腮腺亚慢性发热综合征”,1909年由Heerfordt描述[7.]。他描述了三个葡萄膜炎,腮腺肿胀,颅神经麻痹和发烧的病人。1937年,Waldenstrom[8.]将其作为结节病的鲜明表现。完整形式的HS被认为是由葡萄膜炎,腮腺或唾液腺增大和颅骨麻痹,尤其是面部和发烧组成,并且发烧也很常见[9.]。
在眼睑病患者患者中,葡萄膜炎是迄今为止最常见的表现,有时与HS相关的症状共存,例如颅神经麻痹和腮腺和/或唾液腺的参与。患有结节病的患者的眼睛受累的发病率因芬兰的5%而异,在日本的> 70%,支持遗传对疾病呈现症状的概念[10.-12.]。眼睛受累的其他例子是泪腺炎症,视神经炎和结膜肉芽肿。通常,双眼都啮合[11.]. 据报道,前葡萄膜炎在非裔美国人中更为常见(70–75%),而后葡萄膜炎在白种人中更为常见(65–83%)[13.]。在伴有前葡萄膜炎的结节病患者中,外用皮质类固醇治疗通常就足够了,而后葡萄膜炎通常需要更频繁的监测,更难以治疗[12.]。
由于HS是一种独特的结节病变,并且存在强烈的遗传影响,如不同族裔血统患者疾病表型的急剧差异,我们假设特定HLA-DRB1 *等位基因和HS之间可能存在关联。因此,本研究的目的是分析HLA-DRB1 *等位基因和与HS相关的症状之间是否存在联系,例如蜂鸣,腮腺和/或唾液腺接合或颅神经麻痹,特别关注葡萄炎。
材料和方法
研究对象
该研究中共有1,000名HLA类型的患者,其中383名被归类为具有LS。所有这些包含的患者都是在呼吸系统,Karolinska大学医院,瑞典索尔纳,瑞典索尔纳·斯德哥尔摩斯德哥尔摩的患者中提到了门诊病的诊所。所有患者均被提交诊断调查和对各自门诊诊断的活动评估。从1994年开始,其中一位作者(A. Eklund)看到了绝大多数患者。患者通过典型的临床和放射线表现诊断患有结节病,在支气管镜灌洗(BAL)的支气管镜检查中,包括升高的CD4 / CD8细胞比,阳性活组织检查,使用全球术语和其他肉芽肿性疾病的标准(哎呀)[14.]。通过眼科医生检查所有眼部受累的患者,并根据诊断眼结肠病的国际标准,对眼睑病有关的结果相容[11.]。在1000名患者中,80人患有眼结节病IE。位于眼睛的炎症活动,继发于顺序病。眼科医生只能看到眼科医生才能看到源自眼中的症状(如疼痛,畏胶,噬菌体和模糊的患者),其中一位作者(L. Tallstedt)在瑞典斯德哥尔摩斯德哥尔摩的一位作者(L. Tallstedt)。患有葡萄膜炎的患者根据前卫,单侧,单侧或双边参与进行分类。只有伊里延长症患者的眼镜炎没有被葡萄膜炎的迹象被定义为前葡萄膜炎和玻璃浮动剂/雪球的患者,静脉血管炎,新生血管体,脉络膜肉芽肿,黄斑水肿,乳头肿瘤或果汁周围病变被归类为具有后葡萄炎症。如果是活组织检查的话,判断患者参与腮腺和唾液腺和/或如果存在明显的扩大,同时共存与结节病相容。根据Zajicek标准(在本研究中,仅包括患有神经麻痹和与结节病相容的共存发现的患者的患者被定义为具有神经皮病症的患者[15.]。评估胸部射线照片并由其中一位作者(K. Cederlund)分组的调查结果,他在胸部放射学中均衡,具有长期性肺病的经验。在诊断时控制胸部射线照片,并在2年的后续行动。患有结节病的胸部射线照相分为五个阶段:第0阶段,正常;阶段I,双侧肺门淋巴结病;二级,双侧淋巴结病与实质浸润;III阶段,单独进行实质渗透;和阶段IV,纤维化带和体积缩回[16.]。该研究得到了区域性道德委员会的批准,所有患者的所有患者均为其知情同意。
所有1,000名患者的特征在于年龄,性别,HLA型,治疗/无治疗,分辨/非溶解疾病和LS /非LS(表格1).未解决的疾病定义为疾病持续时间>2年,但仍有活动性疾病迹象,根据胸片表现、复发性葡萄膜炎和其他疾病参数(IE。疲劳,咳嗽和发烧)。患者通常在门诊诊所≥2yrs,如果有活跃疾病的迹象,较长。与HS相关的症状被定义为蜂鸣,腮腺和/或唾液腺接合和颅神经麻痹。患有葡萄膜炎和其他症状的患者被认为具有不完全的HS和患者,所有三种症状具有完整形式。对照组由来自同一人群,1,138名女性和862名男性的健康人组成,并与患者分发年龄和性行为。
HLA分型
基因组DNA从全血样中提取,测定HLA-DRB1 *等位基因组(表2)使用PCR序列特异性引物(SSP)技术(Olerup SSP DR低分辨率试剂盒;Olerup SSP AB,萨尔茨约巴登,瑞典)[17.]。对于对照,大多数是使用PCR-SSP进行的HLA型,但有些HLA-DRB1 *等位基因用限制长度多态性测定[18.那19.]。
统计分析
数据通过卡方检验或Fisher精确检验进行分析。使用Graph Pad Prism 4.03(美国加利福尼亚州圣地亚哥Graphpad软件公司)进行统计分析。在比较不同等位基因频率时,p<0.003被认为是显著的(在Bonferroni校正等位基因数量后(n=13),IE。分开0.05,13 = 0.003)。否则P <0.05被认为是显着的。
结果
在所有1,000名HLA类型的结节病患者中,发现80(8%)有眼睛受累,其中80例,72例(90%)有葡萄膜炎,19(2%)发现腮腺或唾液腺接合和面神经麻痹发生在11(1%)(无花果。1).腮腺炎,腮腺或唾液腺和颅神经麻痹的参与是已知与HS相关的三种不同症状,并且所有症状的同时存在代表该综合征的完整形式。大多数眼睛啮合患者具有葡萄膜炎,通常是双侧和通常是延长的疾病课程。在患有腮腺和唾液腺的患者中,它们在八种病例中是双侧,九个病例中的单侧(两种情况下未知)。在所有情况下,唾液腺扩大逐渐消退。在所有11例案件中,颅神经麻痹是单侧和短暂的。在患有HS相关的症状的患者中,在大多数患者中验证了诊断,其中大多数是从腮腺和唾液腺,外周淋巴结,皮肤病变,肺部和稀有病例中取出的大多数。剩下的患者除了外尿表现,典型的胸部X线检查,LS,高CD4 / CD8比例,BAL流体和/或血清ACE水平升高。13名患者有放射性阶段0和八个患者诊断确诊通过从周围淋巴结,皮肤活检或腮腺。另外五名是符合标准的患者;根据经验丰富的眼科医生的判断,他们有典型的眼部表现和支持诊断的实验室检查。
在所有患者(n=1000)中,83例(8.3%)患有葡萄膜炎和/或腮腺或唾液腺受累和/或脑瘫,其中46例(55%)HLA-DRB1*04阳性。40例(55%)葡萄膜炎患者HLA-DRB1*04阳性,10例(53%)腮腺和唾液腺受累患者和8例(73%)颅神经麻痹患者也携带相同的等位基因。在83例至少有一种与HS相关症状的患者中,有16例(19%)患者有两种或三种症状,10例(62.5%)HLA-DRB1*04阳性(图2Ab)。在80例眼腹菌病患者中,八名患者没有葡萄膜炎,因此不计入患有HS相关的症状。这些患者中的几个患者有颗粒肉芽肿。然而,这8名患者在整组眼睑病患者患者中包括(IE。结节病继发于眼内的炎症活动)。其中4例(50%)HLA-DRB1*04阳性。
HLA-DRB1 * 04在所有1,000名患者的266名(26.6%)中存在,而健康对照中的718(35.9%)(P <0.0001)。HLA-DRB1 * 04等位基因强烈连接到HLA-DQB1 * 03等位基因(数据未显示)。在266 HLA-DRB1 * 04阳性患者中,46例(17%)葡萄炎和/或腮腺和唾液腺和/或颅神经麻痹的啮合。在734 HLA-DRB1 * 04阴性患者中,这些组合仅发生在37例(5%)患者(P <0.0001)中发生。因此,在HLA-DRB1 * 04阳性患者中具有HS相关表现的风险增加了3.4倍。21(2.1%)整组结节病患者对HLA-DRB1 * 04的纯合,七(33%)患有眼病;在两种情况下,这伴随着面部麻痹。因此,HLA-DRB1 * 04纯合的患者具有6.6倍的HS关联症状风险增加(无花果。3.).44例HLA-DRB1*04阳性眼结节病患者中33例(75%)分型,28例(85%)携带HLA-DRB1*0401等位基因(无花果。4.).
在眼睑病患者的患者中,其他外肺表现常见,常见为32名患者(40%)至少还有一个其他表现(如。皮肤损伤、颅神经麻痹和高钙血症)。
对于没有患者的患者,LS对眼睑病病患者(P <0.0001)的患者不太常见。与没有(P = 0.0002)的患者相比,HLA-DRB1 * 03等位基因显着与这种综合征显着相关的等位基因也不太普遍。HLA-DRB1 * 03等位基因在不完全或完整形式的HS患者中也不太常见,其中只有两种(12.5%)的等位基因。此外,与健康对照相比,眼睛结节病的患者HLA-DRB1 * 01的频率显着降低,并且似乎对整体结节病有关(表2).
多数眼受累患者为葡萄膜炎(n=72)。在我们获得更详细信息的68例患者中,36例(53%)为后葡萄膜炎,45例(66%)为双侧葡萄膜炎(表3).HLA-DRB1*04阳性和阴性患者的葡萄膜炎定位没有显著差异。
58例眼结节病患者在发病时及2年后随访胸片。2年后,胸片显示58例患者中49例(84.5%)淋巴结肿大和/或浸润(无花果。5.).在70例眼受累患者中,只有6例有明确的疾病,其中4例有肌萎缩性侧索硬化症。所示图6, HLA-DRB1*04阴性与HLA-DRB1*04阳性的眼结节病患者在疾病进展方面无明显差异。在无眼受用的HLA-DRB1*04阳性患者中(n=202), 101(50%)有明确的疾病(无花果。6B.),只有5例(12.5%)患有眼疾(p<0.0001)。
讨论
完整的HS由双侧葡萄炎,腮腺或唾液腺肿胀和颅神经麻痹组成。综合征的完整形式是罕见的,也罕见,也如下所述加工[9.]。在我们的1000名患者中,只有3人表现出完全的综合征。根据scadd对HS的修改,我们将患者分为不完整HS和完整HS两种形式。我们也加入了只有葡萄膜炎和没有葡萄膜炎但有其他两种表现的患者,并将他们描述为与HS相关的症状。发烧在HS中很常见,但我们选择排除这个参数,因为通常缺乏有关体温的信息。最初描述该综合征的克里斯蒂安·赫福特(Christian Heerfordt)并没有将肺受累作为该综合征的一部分[7.]。在我们的研究中,67例(81%)hs相关症状的患者有胸部受累。脑神经麻痹及腮腺、唾液腺患者较少。然而,有趣的是,11个脑神经麻痹患者中有10个同时患有葡萄膜炎,这种强烈的联系加强了这是一种综合征的迹象。腮腺和唾液腺肿大的患者中有一半没有眼侵,10人中有6人HLA-DRB1*04阳性。这也表明HLA-DRB1*04的连接不仅仅是由葡萄膜炎驱动的。HLA-DRB1*04在这些患者中的高频率似乎是一种可能的遗传联系,这可以解释为什么这些已知是HS的一部分的症状同时发生。在有葡萄膜炎以外眼部炎症表现的患者中,半数HLA-DRB1*04阳性。
我们发现HLA-DRB1*04,特别是HLA-DRB1*0401在伴有hs相关表现的葡萄膜炎、腮腺和唾液腺以及颅神经麻痹患者中过度表达。在这项研究以及之前的一些研究中,HLA-DRB1*04被证明对结节病具有保护作用[20.那21.]。还有其他研究支持我们对与HS相关的症状的遗传结合的结果。例如,已经提出了HLA-DRB1 * 0401和眼睛结节病之间的关联,但在明显较小的患者群体中,包括不同种族起源的患者[22.那23.]。HLA-DRB1 * 0401之间的相关性和静脉曲化和唾液腺的参与在r中注意到奥斯曼et al。[22.];然而,相关的相关性仅为非裔美国人而不是高加索人。在最近的一项研究中ato.et al。[23.],在日本患者中报告了DRB1*0803与神经鞘瘤病之间的联系,在英国人群中报告了DRB1*0401/DQB1*0301与葡萄膜炎之间的联系。先前的研究也表明结节病患者葡萄膜炎的基因与英国患者的HSP70/Hom rs2075800 G等位基因和日本患者的CTLA-4基因多态性有关[24.那25.]。还有关于炎症性肠病和结节病之间的遗传相似性的研究,这两者都与葡萄膜炎的风险增加有关[26.那27.]。与特异性HLA - 等位基因的遗传键的解释是交叉反应性,例如,眼睛中存在蛋白质,其类似于免疫系统最初反对的免疫系统反应。根据该理论,HLA-DRB1 * 04允许眼睛衍生蛋白质的充分抗原呈递。对于HLA-DRB1 * 04纯合的患者可能具有更有效的抗原呈递,导致炎症反应。
在我们的研究中,葡萄膜炎通常是双侧和后验,并且在HLA-DRB1 * 04阳性和阴部患者之间没有发现显着差异。HLA-DRB1 * 03等位基因的存在,之前显示出与斯堪的纳维亚患者的良好预后相关[4.那28.],眼性结节病的患者显着降低。然而,在所有患者中,与健康对照相比,等位基因的频率较高,并且似乎与收缩结节病的风险增加有关。先前发现的HLA-DRB1 * 01强烈保护非LS [21.,也被发现能防止眼睛受累(表2).
80(8.0%)患者发现具有眼睑病变,并且与其他几项研究相比,这种患病率较低,可能是有几个原因。一种解释可能是我们对诊断患有眼睛结节病的患者的相对严格的标准。只检查症状患者的患者的眼睛受累。例如,在我们的研究中排除了结膜炎的患者,但包括在其他人中[29.那30.]。70例患者进行2年,其中我们发现HLA-DRB1 * 04阳性或阴部患者之间的结果没有显着差异。与没有眼睑病变的患者相比,眼睛受累的患者具有明显较差的未溶解疾病的预后。因此,眼睛接合似乎具有比HLA类型更高的预后重要性。这与LS患者形成鲜明对比,其中HLA型(HLA-DRB1 * 03)可以是预后标志物[2那4.]. 种族也可能对眼部结节病的患病率产生影响;例如,众所周知,日本的发病率远远高于斯堪的纳维亚半岛[10.]。我们研究中的大多数患有眼性的患者患有非溶解疾病,这与日本的结节病患者常见地不同于眼镜啮合通常与良好预后相关[31.]。在p的研究中ietinalhoet al。[32.],在比较芬兰和日本患有辛酸的患者的情况下,在一半以上的日本患者中发现了眼睑病变,而芬兰队列中的5%。大多数日本患者在2岁后患有正常的胸部射线照片[32.]。
绝大多数患者来自同一个中心,可能代表普通人群,因为这些患者通常在呼吸科而不是门诊进行调查。然而,不能排除对轻度结节病的可能偏见。有一次葡萄膜炎发作的患者可能并不总是进行结节病检查,而只有颅神经麻痹的患者可能不会常规进行胸片检查。
总之,我们着手分析HLA-DRB1*等位基因与HS相关症状之间的关系,在一个大的特征明确的同质斯堪的纳维亚结节病人群中,我们专门调查了眼部受累。我们的研究结果表明,HLA-DRB1*04与HS相关症状之间存在显著相关性。然而,与已知遗传关联的LS形成鲜明对比的是,HS的病程较长。因此,有理由建议HLA-DRB1*04阳性患者应密切监测特别是葡萄膜炎,但也应监测腮腺或唾液腺肿大和颅神经麻痹。其中一个器官的累及也要求提高对可能无法解决的疾病的认识,并进行更深入的随访。
致谢
作者要感谢h . Blomquist b . Engvall b . Dahlberg m·达尔·g·德森林,a .鲁斯(所有部门的医学桑纳,呼吸医学单位,卡罗林斯卡医学院及呼吸医学、分工的卡罗琳斯卡大学医院,斯德哥尔摩,瑞典)和b . Hedquist(眼科诊所,Sodersjukhuset,斯德哥尔摩,瑞典)以感谢他们的帮助。瑞典儿童糖尿病研究、瑞典糖尿病发病率研究和多发性硬化症流行病学调查(EIMS)和EIRA研究组与对照组共享HLA基因型。
脚注
支持声明
该研究得到了瑞典心脏肺基金会,奥斯卡二禧年jubilee基金会,瑞典研究委员会,Torsten和RagnarSoğderberg的基础,以及Karolinska Institutet的基础支持。还通过关于斯德哥尔摩州议会和Karolinska Institutet之间的医学培训和临床研究(ALF)区域协定提供了支持。没有资助来源对本手稿的生产有任何影响。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到2011年2月9日。
- 公认2011年4月18日。
- ©ERS 2011