抽象的
小型气道是哮喘炎症和梗阻的重要部位,这有助于气道高反应性(AHR)的严重程度,所述气道高反应性(AHR)通常通过大颗粒刺激的雾化来衡量。我们调查了雾化腺苷单酚单孢子(AMP)的小和大粒子尺寸是否挑起了AHR的类似严重程度。另外,评估小颗粒吸入的皮质类固醇(IC)冠甲酸酯(ICS)冠甲酸盐和大粒子IC氟碳松对AHR至大粒径AMP的影响。
使用Open-Label氟碳松(100μg)在4周的运行期后(100μg投标对37例轻、中度哮喘患者分别给予标准尺寸(3.7 μm)、大颗粒(9.9 μm)和小颗粒(1.06 μm) AMP刺激s.i.d。)或氟替卡松(100 μg投标.)处理(双盲双假)后进行大颗粒和小颗粒AMP刺激。
小粒子放大器在1 s(FEV)中诱导强制呼气量降低20%1)的剂量明显高于大颗粒AMP。环松奈德和氟替卡松对AMP的刺激作用类似。并非所有受试者都达到了刺激浓度,导致FEV下降20%1(个人电脑20.)。在这些患者中,环索内德改善了小颗粒AMP PC20.增加了1.74倍剂量(DD) (p = 0.03),而氟替卡松则没有.反过来那普发型改善大型粒子放大器PC20.显著(1.32 DD;P = 0.03),而环索奈德没有。
小粒子放大器挑衅似乎是评估小气道炎症的变化的有希望的工具。考虑到使用的非常小的粒径,需要进行未来的调整,具有大呼出的馏分。在哮喘内到达PC20.随着小粒子和大粒子的挑衅性,环龙烷烃可改善小粒径AMP的高反应性,并吹出到大的粒度。这项认证进一步研究针对特定气道尺寸的目标挑衅和治疗。
哮喘是一种影响大、中、小气道的炎症性疾病1那2.在过去,涉及小型气道(IE。由于局限性,只能评估内径<2 mm的气道。在活的有机体内采样技术和生理测量缺乏特异性评估外周气道阻塞。但是,分析事后剖析并切除肺组织样品已经证明,哮喘存在相当大的小气道疾病3.那4..最近,微创技术的进步,如测量肺泡和支气管呼出一氧化氮(eNO),多呼吸洗脱技术5.和空气捕获的体积测量,确认小气道炎症在轻度至中度哮喘中的重要作用6.那7..
由于小型气道是重要的治疗目标,因此已经开发出一种吸入的皮质类固醇(IC)的新配方。这些较新的配方使用氢氟烷烃(HFA)推进剂,一些产生较小的颗粒尺寸,从而更好地进入远端气道。成像研究表明,这些新配方也会产生远端气道的有益变化6.那8..例如,ECLOMELSONO酮二丙酸酯(BDP)的HFA制剂能够以比CFC推进的BDP更低的剂量有效的哮喘控制9..环龙酮是一种新型的小粒子IC,其在低剂量下显示哮喘的临床疗效10.-13..
在临床和研究环境中,正在使用methacholine挑战测试来量化气道高反应性(AHR),这是哮喘的一个核心特征。另一种刺激性刺激,腺苷一磷酸(AMP),比乙酰胆碱更好地反映嗜酸性气道炎症14..研究小组已设法通过肺功能测试和高分辨率计算机断层扫描评估小气道变化后,methacholine支气管刺激6.那7.那15..然而,仍然尚不清楚甲素是否实际达到小型气道以引起这些效果。吸入颗粒的小气道中的沉积取决于吸入机动和粒度,该粒度由雾化器的类型和输出率以及其他因素决定。对于甲胆碱挑衅测试,Devilbiss 646是推荐的雾化器16..这种雾化器可以根据其输出流速屈服于可变粒度尺寸17.并且流速为12升·分钟-1,将甲素溶液雾化至3.7μm的颗粒18..超声星云产生的质量平均空气动力学直径(MMAD)为5-7 μm的粒子无法到达下气道,而喷射星云产生的质量平均空气动力学直径为2-3 μm的粒子则相反19..理论上,产生可能达到较小气道的颗粒的雾化器可用于支气管扩张置,然后可以反映哮喘中小气道的高反应性。
本研究的目的是双重的。首先,我们评估了使用小颗粒和大颗粒AMP支气管激发试验作为哮喘小气道和大气道累及的标志物。其次,我们评估了小颗粒的差异效应相对大颗粒ICS对这些支气管激发试验结果的影响对于小颗粒ICS,我们使用环舒奈德,对于大颗粒ICS,我们使用氟替卡松。
材料和方法
学习规划
本研究采用双盲、双假、随机平行组设计,并在执行前在公共数据库中注册(clinicaltrials.gov identifier)nct00306163.).受试者随机用大颗粒(氟碳化)或小颗粒(冠甲酸酯)ics治疗。介绍了该研究的流程图图1.
主题
研究对象从荷兰北部各省医院肺科门诊招募,并在当地报纸上刊登广告。当地医学伦理委员会(荷兰格罗宁根大学医学中心)批准了研究方案,所有受试者均给予书面知情同意。根据全球哮喘倡议(GINA)标准,纳入18 - 60岁之间有哮喘病史的受试者20., steroid-naïve,或使用≤500 μg丙酸氟替卡松或等效的支气管扩张剂前1秒强迫呼气量(FEV)1) >1.20 L,特异反应性(IE。18种常见空气过敏原至少有一项皮肤单点试验呈阳性)。
在研究前停止吸烟的当前或禁止吸烟和≥10包 - YRS暴露的人被排除在外,那些患有慢性阻塞性肺病或其他可能干扰研究的疾病,不稳定的哮喘(过去2个月的前一年中超过三次加剧或一种恶化),伴随着不允许的药物(如。口腔皮质类固醇<4周参加前4周),短作用β的不耐受2一名孕妇,哺乳或缺乏足够的避孕方法的人。如果哮喘变得不稳定,研究参与期间被排除在外。
支气管扩张置位与雾化放大器的测试
标准AMP测试
使用Devilbiss 646雾化器符合美国胸部社会(ATS)协议(2分钟潮气呼吸协议)进行标准AMP测试,校准输出率为0.13ml·min-116..具有此方法的MMAD为3.9μm(范围为3.1-5.5μm),以10L·min的吸气流速-121..用干楔肺仪(Jaeger Masterscope,Hoechberg,Hoechberg,Hobechberg,Germany)测量肺活量测定量,每天校准。基线FEV.1,测量强迫肺活量(FVC)和同步肺活量(SVC)。随后,3 mL生理盐水,然后双倍剂量雾化AMP (0.04-320 mg·mL)-1)施用直到FEV1从基线下降≥20%。如果FEV1从基线下降≥20%,在给予320mg·ml的最大剂量后终止测试。-1.刺激浓度导致FEV下降20%1(个人电脑20.)按标准化程序计算16..在任何给定剂量的AMP导致≥20%的FEV1从基线或施用最大放大器剂量的标准尺寸AMP测试(160 mg·ml-1),所有受试者的所有受试者每间隔物给400μgsalbutamol。
大粒子放大器测试
大颗粒AMP试验是在Lieutier-Colas设计的大颗粒猫过敏原挑战试验的基础上建立的等等。22..该试验用连接到1.2巴的压力减速器附着的Pari Tia Nebuliser(Pari,Starberg,德国)进行。由于所产生的输出远大于标准AMP协议,雾化时间设定为30秒的潮气,以实现与标准AMP设置相似的AMP的给药。从雾化开始并持续10秒的粒度分布(PSD)测量了10秒,并在检查后,在雾化的前30秒内没有发生变化。对于使用激光衍射技术(Sympatec HeloSBF魔法)的室温和中等相对空气湿度的测量与吸入器2000适配器组合,使用100毫米镜头(测量范围为0.9-175μm)。使用Fraunhofer理论进行计算,在检查具有正确光学参数的MIE理论之后产生相同的结果。对于Pari TIA,获得了9.88μm(范围为9.84-9.91μm)的MMAD(平均值和三次测量为20 L·min-1吸入率)。液滴尺寸分布范围为x的3.37μm(3.04-3.60μm)10.X的19.03μm(18.21-19.61μm)90,其中X10.和X.90是累积体积尺寸曲线的特征值,分别代表10% - 90%气溶胶总体积中较小颗粒直径的直径。给药后增加双倍剂量的AMP和肺量测量与标准AMP协议相似。个人电脑20.640 mg·ml-1被分配到FEV1没有≥20%,最大剂量的放大器(320 mg·ml-1).
小粒子放大器测试
小粒子AMP测试是关于由Lieutier-Colas开发的小粒子猫过敏原挑战试验的设计等等。22..用连接到2.5巴的压力减速器(附着在2.5巴的压力减速器上,用微磨雾化器(近静脉BV,uden)进行测试。生成的输出类似于标准放大器协议的输出;因此,使用了2分钟的潮汐呼吸方法。使用与Pari Tia描述的相同的设备和条件测量来自微磁性的PSD。因为在较长的时间(2分钟)上的AMP施用比与Pari Tia(30秒)相同,所以在相同的3-ml体积的雾化期间重复10秒的测量与微摩托,间隔时间20秒。第一次测量在10秒的滞后时间开始。仅使用具有足够光学浓度的测量用于计算总雾化时间2分钟的平均值。观察到作为雾化时间的函数的PSD的变化。 Mean MMAD of four nebulizations with the Microcirrus is 1.06 μm (range 1.04–1.08 μm). The droplet size distribution ranges from 0.60 μm (0.60–0.61 μm) for X10.~ 2.18 μm (2.17 ~ 2.19 μm)90.盐水施用,然后增加倍增剂量的AMP和肺活量测量的测量与标准AMP方案相似。个人电脑20.640 mg·ml-1被分配到FEV1没有≥20%,最大剂量的放大器(320 mg·ml-1).
支气管和肺泡eNO
采用NIOX仪(Aerocrine, Stockholm, Sweden)在多种流速(30、50、100和200 mL·s)下测量eNO,计算支气管和肺泡eNO-1).每个流量,三种技术上可接受的尝试的平均值用于分析。计算支气管和肺泡级分,通过修改Tsoukias和乔治的数学模型23..
Borg呼吸困难评分
根据改进的Borg刻度评分呼吸困难,其范围为0(无呼吸困难)至10(最大呼吸困难)24.,在每次AMP测试结束时每次施用盐水,AMP或沙丁胺醇之前和之后。
气道阻力
假设,如果只有小型气道阻塞,FEV1可能不会在很大程度上减少。因此,我们在三个时间点另外测量气道阻力:在支气管间的时刻测试之前(IE。后个人电脑20.还是在没有PC的情况下20.施用最大剂量)和施用400μg的沙丁胺醇后10分钟。使用测量节目摇动(Jaeger Masterscope,Würzburg,德国)用快门 - 断路器技术测量气道阻力。
随机化
受试者随机接受小皮质类固醇颗粒(环索内德160 μg)治疗s.i.d。)或大型皮质类固醇颗粒(氟替辛100μg投标。).调查人员和患者都被蒙蔽治疗。遵守双伪程序以便保证致盲,因为甘醇酮酮作为计量吸入器和氟酮作为干粉吸入器施用。在最后一次患者完成研究后,随机化码被破坏。
统计分析
数据通过双条协议输入到数据库中。在研究执行之前进行功率计算。假设治疗效应对大型和小粒子PC之间的差异20.值将到大约1-1.5个DD放大器。基于使用AMP支气管扩张的试验经验,AMP PC的标准偏差20.被认为是1 dd。使用40的主题尺寸,功率计算产生的可检测差异为0.44 DD,功率为80%,α为5%
数据作为中位数(Indquarlile范围(IQR))呈现。P值<0.05被认为是表示统计学意义。大型和小粒子PC之间的差异20.值用Wilcoxon秩和检验,组间差异用Mann-Whitney u检验。治疗内和治疗间的肺功能差异通过配对和独立t检验进行检验。计算Spearman非参数秩相关来评估气道阻力与气道阻力之间的关系20.三个粒子尺寸。
结果
AMP电脑20.
AMP电脑20.根据标准、大颗粒和小颗粒方案进行的试验,在随机分组或治疗期后,治疗组之间没有显著差异(表2和图3).
在总研究人口中,PC20.用标准粒子放大器测量的从大粒子放大器PC没有显着差异20.,但两者都比PC小得多20.用小粒子放大器获得的值(中位数20.12.0 mg·ml-1(IQR 6.6-59.4 mg·ml-1),9.6 mg·ml-1(IQR 4.5-109.7 mg·ml-1225.8 mg·ml-1(差32.1 - -640.0毫克·毫升-1),分别;p < 0.001)。
在PC预测的(δ)FVC %变化上,处理效果无显著差异20., δSVC % pred在PC20.或δFVC/SVC % pred在PC20.用AMP的小或大粒径测量。
并不是所有的受试者都能使用电脑20.基线中的小型和大粒子放大器协议(基线PC的受试者20.< 640 mg·毫升-1在表2).23个具有小粒子放大器PC的受试者20.< 640 mg·毫升-1在FVC的25-75% (FEF25-75%)比PC组(14名)多%20.> 640 mg·ml-1(中位数56.3% (IQR 36.1-72.7%)相对67.6%(IQR 58.2-98.0)分别;p = 0.04)。符合这一点,强制呼气流量为50%的FVC(FEF50%)在小粒子放大器PC的那些中,%PRED显着较小20.< 640 mg·毫升-1(中位数55.4% (IQR 38.9-70.6%)相对69.1% (IQR为59.3-102.1%);p = 0.012)。
对处理效果的以下分析进行了对PC的所有受试者进行20.< 640 mg·毫升-1(n = 23)。
伊诺
由于NIOX设备的技术问题,少数研究对象无法进行eNO测试。氟替卡松对肺泡eNO值的改变明显大于环松奈德,中位数为-1.1 (IQR -2.1-0.1)。相对0.4 (IQR -0.8-3.9);P = 0.03) (表3),而支气管eno值的变化相当。
Borg呼吸困难评分
Borg Dyspnoea评分的变化从前面的AMP之前的AMP比例明显高于小粒子放大器(中位数3(IQR 2-5)相对2 (IQR 1-4);p = 0.043)。
Borg Dyspnoea评分的变化没有显着差异,标准和大粒子放大器之间或大和小粒子放大器之间的变化。呼吸困难评分的变化没有显着的治疗差异。
气道阻力
与每次支气管激发试验前相比,即刻气道阻力显著升高(p<0.001;表4).在三种不同粒径的AMP激发试验中,气道阻力的变化无显著差异。此外,在AMP激发试验后,治疗对气道阻力变化的影响也没有显著差异。
在用小粒子放大器挑衅后,对小粒子放大器的严重程度与小粒子放大器的严重程度与气道阻力的变化之间存在重大关联:更高的PC20.(因此,高反应性较低)与小颗粒AMP试验后气道阻力变化较小显著相关(Spearman秩相关检验r = -0.59;p < 0.001)。PC之间无显著相关性20.用大型或标准粒子放大器获得的值和气道阻力的变化。
肺量测定法
氟碳化改善平均值±SD.FEV1% pred明显高于环舒奈德(0.5±4.3)相对分别为-3.0±4.6%;p = 0.021)。环索内德与氟替卡松对FVC、SVC、FVC/SVC或FEF的治疗效果无显著差异50%.FEF25-75%然而,氟替卡松组比环舒奈组改善更多(0.6±5.6)相对-3.6±6.0%pred;p = 0.034)。
讨论
本研究重新讨论了颗粒大小在吸入物质沉积中的作用。颗粒大小对于诊断工具(如支气管激发试验)和用于哮喘的吸入疗法都很重要。首先,我们发现小颗粒AMP导致FEV下降20%1比更大粒径的AMP刺激后的剂量明显更高。其次,我们的大颗粒和小颗粒ICSs在轻到中度哮喘中的双盲研究表明,小颗粒和大颗粒ICSs的临床效果没有显著差异(IE。番茄蛋白和氟替卡松)。并非所有受试者到达PC20.在最高施加的放大器剂量(320 mg·ml-1).在哮喘患者中,环舒尼德改善了2登录电脑20.AMP具有1.74 DD的小颗粒(p = 0.03),而氟替卡松则没有。相反,fluticasone改进2登录电脑20.大粒子放大器显着(1.32 dd; p = 0.03),而番茄红素没有。
我们展示了PC20.当它们从标准的、小的或大的颗粒尺寸的测试中计算出来时,值有很大的不同。令人惊讶的是,大粒度的电脑20.值小于标准颗粒的值,又比小粒子PC小20.价值观。在设计这项研究时,我们假设相反会发生相反,IE。最低的电脑20.是要预期的小颗粒雾化,因为小型气道占总气道表面的50%25.并且预期较低剂量的放大器的较大响应。我们如何解释这种有趣的发现?首先,由于小粒子放大器(Mmad1.04μm)的非常小的尺寸,可能不会沉积在气道表面上的相当大的颗粒并随后呼出。然后,这将导致比具有更大颗粒的较小支气管扩张响应,倾向于更容易地沉积在气道表面上。另一种解释可以是小型和大气道的气道结构的性质。虽然小型气道参与了温和至中度哮喘的炎症过程,但这并未自动意味着与中间或大型航空公司相比,小型气道也表现出类似的高反应性严重程度,因为在不同的气道之间存在显着的结构差异大小和一代26..此外,电脑20.由20%的FEV倒下定义1,这也可能解释为什么小粒子PC20.大于较大粒径的颗粒。FEV1在很大程度上,被认为是由前四代支气管树的气道直径产生的27.因此,在小气道广泛阻塞的情况下,可能不会减少很多。上述所有解释可能是适用的,并与Casset早期研究的结果一致等等。28.关于吸入过敏原的粒度的影响,表明较低的诱惑剂量导致20%的FEV1更大的颗粒尺寸。如果我们有更好的工具来评估小气道支气管收缩,这将是有利的,比本研究中使用的阻断器阻力技术。强迫振荡法或脉冲振荡法可以更好地分析小气道中安培引起的变化。此外,采用多呼吸洗脱试验测定近端通气指数(S.气孔导度)及外围通风指数(S.ac)是一个有前途和高度敏感的工具,由最近由Verbanck的纸张确认等等。29..不幸的是,在研究时,研究现场没有这些技术。
少数受试者FEV >未下降20%1在小颗粒和/或大颗粒方案中AMP的最高给药浓度之后。这可能是PC没有显著治疗效果的原因20.在整组参与者分析时。展示PC的个体内的子系统20.< 640 mg·毫升-1揭示了冠龙,小粒子IC,显着改善的小气道阻塞,如小粒子PC反射20..此外,大颗粒ICS氟替卡松改善了大颗粒气道阻塞,同样,大颗粒PC的改善也反映了这一点20..这些结果符合预定义的假设,即小颗粒治疗对小气道梗阻的影响大于大颗粒治疗。有趣的是,对小颗粒AMP挑战测试有反应的受试者用PC20.< 640 mg·毫升-1与没有这种反应的受试者不同的是,FEF显示出更小的气道阻塞25-75%和FEF50%.这一发现是支持对患者在患有更明显的小型气道参与哮喘的患者中的假设中,有更多的气道高反应性,如小粒子放大器PC所证明的20.,并且是这种特定的亚组,这些亚组似乎受益于冠冬虫细胞的小粒子IC处理。然而,已知环龙内酯改善大型和小气道参数30.那31.因此,本研究发现氟替卡松改善大颗粒PC20.超过环索内德的猜测令人惊讶;环舒奈德在改善AMP PC方面的效果与氟替卡松相当20.在以前的一项研究中32..可以争论我们研究中治疗期的持续时间是否足够长,以检测假设的治疗效果。较长的治疗期可提供更大的PC效果大小20.通过增加力量的值。然而,已经证明冠冬虫和氟替卡松在4周后显着改善支气管高反应性(BHR)至甲素或放大器30.-32..此外,较短的治疗期持续时间具有较低的哮喘临床表达常规自发性变化的机会和滴管患者。因此,我们认为调查的研究期足够长,以便能够在BHR中充分检测改善。
出乎意料地,氟橡胶改善了FEV1, FEF25-75%和肺泡比环龙酮更好。在其他试验中,番红花葡萄烯烃已被证明是相当于普通的FEV中的闪烁133.环龙酮在小气道参数上的作用较小,如FEF25-75%和肺泡eNO相比,氟替卡松更是令人惊讶。这些结果是真实的还是仅仅反映了噪音还不清楚:可能是预处理差异通过回归均值影响了结果。然而,如果这些结果是真的,一些因素可能会被认为影响了这些影响。首先,给药方案的不同可能解释了治疗效果的不同,因为氟替卡松是每日两次给药,而环舒尼德是每日一次给药。此外,与我们的研究形成鲜明对比的是,早期证明环舒尼德与氟替卡松疗效相当的研究是在没有使用ICSs的情况下进行的。在磨合期间使用氟替卡松可能对治疗期间使用的氟替卡松产生了附加效应,在治疗期间评估对肺功能的影响。相比之下,在磨合期将氟替卡松转换为治疗期的环舒尼德对常规肺功能参数的有益影响较小。
总之,目前研究的小型和大粒子放大器挑战赛测试似乎是有前途的工具,用于区分哪些患者从大小或小粒子IC中受益。一些调整可能会改善这一点。可能是,使用不同的参数比fev1建立小气道阻塞有助于改进小气道支气管激发试验。此外,一个稍大的小粒子AMP (如。1.4-2.0μm)可能被证明是哮喘小气道的更好指标,而不是本研究中应用的极小颗粒。然后,使用稍大的小粒子放大器可以克服由于极端小颗粒的外围气道中的沉积不充分的沉积而克服了大型呼出级数的问题。当略微增加颗粒的尺寸时,这可能导致小颗粒支气管扩张检测的较数受访者,这反过来可能导致更好地识别具有更明显的小气道受到哮喘的受试者。该研究表明,在对小粒子和大粒子AMP支气管扩张检测的响应者组中,冠冬虫比在治疗高反应性时更有效,如粒径的测试。为了建立反映小型和大气道炎症的可靠测试,需要更多的研究群体的调查是必要的。希望这将使我们能够创造患者调整后的治疗方案,并且治疗专门针对最普遍的炎症部位。
致谢
作者感谢A. van der Laan和M. van der Eems(来自荷兰格罗宁根大学医学中心肺功能系)和J.J. Biermann(来自荷兰格罗宁根大学医学中心肺功能系)。在招募研究对象和执行研究程序(包括肺功能测试和随机化)方面所做的努力。
脚注
支持声明
本研究由Nycomed资助。
兴趣表
关于邮政总局和这项研究本身的兴趣声明可以在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 已收到2009年12月29日。
- 公认2010年6月20日。
- ©ers 2011.