文摘
大量的证据表明炎症的病原学的作用,氧化和nitrosative压力在哮喘发病机理。呼出一氧化氮分数(F伊诺)可能提供一个非侵入性标记的氧化和nitrosative压力,和气道炎症方面。我们检查儿童是否偏高F伊诺在哮喘发作的风险增加。
我们前瞻性地跟着2206 asthma-free儿童(年龄7 - 10岁)参加孩子们的健康研究。我们测量F伊诺并遵循这些孩子3岁确定事件哮喘病例。Cox比例风险模型检查之间的关系F伊诺和哮喘发作。
我们发现F伊诺与哮喘发作的风险增加相关。最高的儿童F伊诺四分位数超过了哮喘发作的风险增加两倍相比最低四分位数(危害比为2.1,95%可信区间1.3 - -3.5)。这种效果并不随孩子的呼吸道过敏症状的历史。然而,升高的影响F伊诺在哮喘发作是最明显的在那些父母没有哮喘的历史。
我们的研究结果表明,儿童高F伊诺在哮喘发作的风险增加,特别是如果他们没有父母的哮喘的历史。
哮喘是儿童中最常见的慢性疾病,研究已经证实,其患病率上升在过去的几十年里1。虽然哮喘的病因学被广泛研究,发病机制和因素导致发病率的快速上升尚未牢固确立。减少哮喘的负担,更多的研究集中在哮喘发病机制是必要的。当前了解哮喘的发病机制表明,氧化和nitrosative压力,和特异表达炎性反应在哮喘的病因学中发挥作用2,3。呼出一氧化氮分数(F伊诺)提供了一种非侵入性标记的氧化和nitrosative压力,和气道炎症的方方面面,可能在儿童哮喘和过敏性气道疾病发病机理中的作用4,5。
的潜在作用F伊诺研究哮喘的病因学瑞典以人群为基础的最近的一项研究说明了健康成年人无呼吸道症状,发现升高F伊诺预测喘息的发展6。
儿童健康研究(CHS),纵向以人群为基础的研究呼吸健康学龄儿童中13个社区在南加州,美国提供了一个机会调查是否高的孩子F伊诺在哮喘发作的风险增加。我们还提出,相关的哮喘发作的风险F伊诺不同孩子的过敏状态和父母的哮喘的历史。我们检查了协会的哮喘发作F伊诺2004 - 2007年每年使用收集的数据从2206年一群孩子的父母没有医生诊断哮喘的研究报告。
方法
研究对象
参与者从CHS队列注册在2002 - 2003年在幼儿园和一年级时(平均5 - 6岁)。从家长或监护人的知情同意,从每个孩子得到同意F伊诺测试。南加州大学的机构审查委员会(美国洛杉矶CA)批准了这项协议。父母每年自行完成问卷,包括社会人口和儿童健康的特点,和一个简短的接触史,包括接触二手烟草烟雾在子宫内母亲吸烟。2004 - 2005年期间,得到父母的同意F伊诺测试进行2585例(82%)受试者3146群组成员的资格。我们进一步排除孩子的父母报告医生诊断哮喘的学年期间F伊诺测试(n = 62),孩子们在年复一年失访F伊诺测试(n = 241)和孩子的呼吸样本失效是由于存储或技术问题分析器(n = 76),导致2206例。
哮喘发作的定义
事件前哮喘病例定义为一个孩子没有父母报告的医生诊断哮喘F伊诺测试的父母报告医生诊断哮喘每年随访问卷3年随访期间。
社会人口和医疗历史信息
种族/民族被定义为非西班牙裔白人、拉美裔、非洲裔、亚裔/夏威夷太平洋诸岛原住民或混合/其他种族,根据家长的报告。教育被定义为最高水平的教育成就的家长或监护人完成了问卷调查。家庭年收入是用来评估社会经济地位的角色。我们二分自述健康保险评估获得卫生保健的作用。
在进入研究,儿童和父母的选择方面收集病史,在每个连续的学年,更新问卷询问孩子的健康干预年被父母和回到研究人员完成。孩子的呼吸道过敏史包括任何花粉热或过敏性鼻炎。孩子的历史的喘息和哮喘在过去12个月里被定义为“是”或“不是”。父母的历史定义为哮喘诊断哮喘的生母。一年一度的学校访问期间,受试者身高和体重测量使用标准化的协议。
F伊诺收集和分析
上气不接下气的收集和细节F伊诺分析使用在本研究中被报道7,8。总之,离线呼吸集合在早上在学校进行,目的是避免与交通有关的山峰周围一氧化氮最近吃的和可能的影响,根据美国胸科学会的建议9,10。每个CHS社区访问至少两次在不同的季节,为了减少混杂的位置和季节影响。健康状况测试是通过问卷调查评估;受试者的症状急性呼吸道感染在过去3天被排除在外或改期。呼出的气息对离线测试的样品得到使用袋收集和采样工具和1.5 - l铝化聚酯薄膜袋(西弗斯,通用分析仪器,博尔德有限公司美国)deadspace-discard方法在100毫升·s−1呼气流量、存储在温控冷却器和运输在中心实验室和分析(西弗斯模型280我没有化学发光分析仪)。室内空气样品也收集受试者的环境一氧化氮暴露估计测试。之间的延迟时间收集和分析范围从2到26 h。这项研究开始时,离线收藏是最可行的方法收集大型现场研究。优秀的离线和在线测量之间的协议已经证明在实验室的研究中,使用各种技术11- - - - - -13。在这项研究中,离线F伊诺值转换为在线F伊诺值为所有的孩子,将会以50毫升·s−1呼气流量10,使用预测模型(模型调整r2362 = 0.94)决定在后面substudy患儿并发在线和离线F伊诺测量7。substudy包括一个或两个测试15天在每个学校在8个社区,以覆盖大部分的地理范围和季节性。在线测量进行了50毫升·s−1使用EcoMedics cld呼气流量- 88 sp分析器,DeNOx配件提供氮脱氧吸入空气(EcoPhysics Inc .,安阿伯市,美国),根据制造商的说明基于专业协会的建议4,9- - - - - -10。预测模型包括调整环境一氧化氮浓度,并收集和分析之间的延迟时间。我们使用在线预测F伊诺(以下,F伊诺在后续分析中)。
统计方法
为了调查的关系F伊诺哮喘发作,我们计算发病率并进行了描述性分析,并探索了一系列多元建模方法以占潜在混杂因素和非均质性影响的子组内的孩子。原油哮喘发作的发病率计算病例数除以总人力和面临风险。儿童哮喘发作,随访时被认为是完整的诊断报告。发病率为特异性四分位数计算F伊诺。我们以前所示F伊诺随着年龄的变化8。因此,不同年龄组F伊诺四分位数计算为每个三个年龄层(定义为< 8、8 - 9和> 9岁)为分析(见表S1在线补充材料)。
进一步调查之间的关系F伊诺哮喘发作,我们安装Cox比例风险模型与性——随着年龄、不同年龄组基线危险(定义为整数年龄F伊诺测试)。所有模型都是调整的居住社区,种族/民族占研究设计,我们评估潜在的混杂因素确定先天的,包括父母的教育、家庭年收入、医疗保险,父母的历史哮喘,身体质量指数(BMI)、家庭宠物、害虫、加湿器使用,平均室外空气污染水平的那天F伊诺测量(二氧化氮、臭氧、颗粒切断空气动力学直径2.5 50%和10μm),一生二手烟暴露和(合成)在子宫内母亲吸烟。不被认为是混杂因素后如果风险比改变10%的基本模型。最后一个模型是另外调整终身喘息的历史。异质性之间的关联子组被拟合模型与适当的互动方面,评估和统计意义被偏似然比检验测试14。分层分析存在显著的交互作用(p < 0.05)。非线性的性质F伊诺影响探讨了使用样条函数、分段三次多项式,顺利加入断点称为节数15。
敏感性分析进行了通过限制哮喘病例定义的诊断后1年> 1)报告F伊诺测试,2)没有呼吸道过敏史和3)报告使用吸入药物诊断年随访问卷。探索喘息的角色在哮喘的发病之前,我们限制了分析孩子没有历史的喘息和喘息之前12个月F伊诺测试。
所有使用SAS软件进行了分析(美国SAS研究所、卡里、数控)9.1版。都进行了假设检验假设0.05显著性水平和一个双边备择假设。
结果
人口和队列随访研究
描述性的分析介绍表1。有大约相同数量的男性和女性,和性与哮喘发作无关。近50%的孩子在最初的8 - 9岁的年龄F伊诺测量。人口是民族多样化的:参与者拉美裔白人的55%。这在很大程度上是一个中产阶级人口:大部分孩子住在家庭每年收入超过50000美元,医疗保险和有父母至少有一些大学教育。这些特征与哮喘发作有关。
我们确定在3年随访129例哮喘发作期(69女性和男性60)。整个原油发病率是22.2每1000 person-yrs(见表S2在网上补充材料利率按性别、种族和其他选择特征)。总体均值和中位数随访时间2.59和2.93岁,分别∼25%的参与者失去了后续的结束之前。可能的后续时间的比例没有变化明显的性别、种族或F伊诺四分位数;然而,有小但在追踪损失显著差异率对父母的教育、家庭收入、孩子的健康保险(数据未显示)。基于电话访谈CHS的受试者的家人离开了学校学习,追踪损失主要是由于学校的家庭移动排水区与就业的变化有关16。
选择健康和接触特性和哮喘发作的风险
50%的参与者没有呼吸道过敏史研究入口;剩下的50%由过去的平均分担呼吸道过敏史(历史的花粉热或过敏性鼻炎,但目前没有症状)和当前呼吸道过敏症状在前12个月)(表1)。儿童呼吸道过敏的任何历史表明哮喘发作的风险增加相对于never-allergy组。任何喘息的历史在12个月之前和喘息F伊诺测试参与者在27%和5%,分别,与哮喘发作的风险增加近4倍。16%父母报告哮喘病史,这与儿童哮喘发作的风险增加了1/2。
62%的参与者BMI正常基线。体重不足(< 5 BMI百分位)和超重/肥胖(≥85)明显与哮喘发作的风险增加有关。一生的二手烟暴露和在子宫内接触到母亲吸烟与哮喘发作的风险。流行的曝光和在子宫内母亲吸烟暴露在这个人口低于以往的CHS队列17(分别为11%和6%)。
的分布F伊诺
正如我们之前报道8,F伊诺跟着一个近似对数正态分布分布(意味着十亿分之13.6;中值十亿分之10.1;sd十亿分之12.0;范围2.3 - -132.4磅)(图1)。的平均浓度F伊诺(基线)在哮喘发作受试者发达是十亿分之10.9(范围3.2 - -132.4磅)与十亿分之10.1(范围2.3 - -107.2磅)受试者之间没有出现哮喘。
F伊诺和哮喘发作的风险
升高F伊诺与哮喘发作的风险增加(表2和图2)。的孩子F伊诺在最高四分位数的后续事件发生哮喘的风险增加两倍多比F伊诺最低四分位数(HR 2.11, 95% CI 1.26 - -3.51),调整后,种族/民族社区居住和一生中喘息的历史。我们观察到的趋势日益增多和四分位数的增加哮喘风险F伊诺(趋势p值< 0.01)。协会的哮喘发作F伊诺没有大幅调整受父母的教育,家庭收入、医疗保险,哮喘家族史,家庭宠物或害虫,加湿器使用,BMI,每日平均空气污染水平(那天吗F伊诺二手烟暴露或测量)在子宫内接触到母亲吸烟(数据没有显示)。
评估过去的喘息的角色,我们调整了风险估计喘息历史和儿童没有任何喘息的历史进行了分析。调整任何喘息的历史改变了风险估计略高于10%。在敏感性分析限制向儿童群体的历史喘息(n = 1602)或没有喘息之前的12个月内F伊诺测量(n = 2096),我们发现类似哮喘发作的风险增加,最高四分位数的患者F伊诺(表3)。
评估哮喘病例定义的影响,我们进行了分析限制情况下最近的那些吸入药物的使用。我们发现的影响的估计F伊诺在哮喘发作更大(超过4倍比较最高到最低四分位数的风险F伊诺;表4和在线补充表S3)。探讨哮喘诊断延迟的贡献,我们限制了追踪分析从第二年开始,发现消除后续的第一年没有显著改变的相对风险估计F伊诺(表4)。
F伊诺和哮喘发作的过敏状态和父母的哮喘的历史
与我们的假设相反,我们并没有发现证据显示的效果F伊诺在哮喘发作取决于呼吸道过敏状态(表5)。的模式增加哮喘发作的风险增加F伊诺在儿童和没有呼吸系统过敏史。
的影响F伊诺在儿童哮喘发作不同和父母没有哮喘病史(表6和在线补充图S1;互动假定值< 0.05)。观察到哮喘的风险增加发展最为明显没有父母的儿童哮喘的历史。而最低的孩子F伊诺哮喘儿童的四分位数,没有父母的历史最高F伊诺四分位数父母没有哮喘病史,有超过3倍哮喘发作的风险增加(HR 3.18, 95% CI 1.66 - -6.08)。这种模式的风险增加F伊诺观察儿童与母亲或父亲的哮喘(数据未显示)。父母虽然哮喘病史,直接与哮喘发作风险升高有关,我们观察到小协会增加的证据F伊诺与儿童哮喘发作的风险增加哮喘的父母的历史(尽管能力有限样本的大小和数量的情况下在这组)。
在进一步的分析中,协会F伊诺与哮喘发作在雄性或雌性没有差别,不同种族的孩子,那些暴露于二手烟,或接触在子宫内母亲吸烟(数据未显示)。
讨论
我们发现儿童高F伊诺有重大事件发生哮喘的风险相比,较低的孩子吗F伊诺。的使用F伊诺在哮喘临床实践已经进行了广泛的调查18。时的作用F伊诺在临床实践中尚不清楚19,许多研究支持使用F伊诺在监测坚持药物治疗20.,维持哮喘控制和预测复发21,22。尤其是在出现症状,提高F伊诺(如。> 35磅steroid-naive病人)支持哮喘的诊断18,23。然而,据我们所知,这是第一个调查的预测价值F伊诺确定儿童罹患哮喘的风险,从而扩展了这个标记的功能除了监测药物治疗依从性,预测哮喘发作或验证诊断。
许多研究已经确定了小组的个人提升F伊诺没有哮喘和哮喘相关的症状24- - - - - -27。Nordvall 13-14-yr-old学童的横断面研究et al。27建议的一个小子集与高浓度的参与者F伊诺报告没有症状的哮喘儿童哮喘和过敏症的国际研究(ISAAC)问卷28可能代表“早期哮喘”。息汪月et al。29日比较了使用F伊诺、肺量测定法和连续诱导痰中嗜酸性粒细胞计数学龄儿童被称为评估可能的哮喘。敏感性、特异性、正面和负面预测值最佳截止点F伊诺(19含量> 80%,痰液嗜酸性粒细胞计数非常类似,这表明F伊诺测试是有效的在帮助儿童哮喘的诊断痰诱导。
基于人群的前瞻性研究的成年人是自由的研究哮喘或喘息的条目,奥林et al。6发现基线F伊诺在第90个百分位预测最近诊断为在接收后续成年人喘息。因为他们的研究存在不足,研究哮喘发作,作者最近诊断为喘息用作代理和哮喘的早期标志。不管喘息的历史,升高F伊诺是哮喘发作的预测在我们学生人口。
人们普遍认为遗传因素占很大一部分过敏和哮喘的发生30.,31日。在这项研究中,我们发现哮喘发作的风险增加近1/2的儿童哮喘的父母的历史;然而,这种风险的大小没有显著变化的四分位数F伊诺。升高的影响F伊诺在哮喘发作更为明显没有父母的儿童哮喘的历史。我们之前报道,23%的家长群体表明父母的历史队列建立哮喘32(2年之前F伊诺测量)。父母哮喘的患病率在当前的研究中为16%,可能由于哮喘病例和确诊病例排除普遍在2岁之前F伊诺测量。此外,哮喘的比例的情况下,父母的历史非常相似的孩子的过敏史;29%的过敏和父母有哮喘病史,nonallergic病例的24%(数据没有显示)。
我们的分析是基于少量时,缺乏较高的儿童的风险增加F伊诺和父母的哮喘(相对于较低的儿童的历史F伊诺和父母的哮喘史)可能表明相关的哮喘发作F伊诺不是由相同的途径,占儿童哮喘和哮喘的父母的历史。另外,我们的研究可以证明,超出5 - 8岁的年龄,父母的影响历史发展的哮喘可能会减少。
升高的炎症和氧化/ nitrosative压力也可能来自暴露和/或易受环境压力,如无法律或环境空气污染。我们以前报道的影响,空气污染对儿童哮喘的风险可能不同与和父母没有哮喘的历史。CHS队列招募了在1990年代,我们发现孩子锻炼大量的臭氧环境在哮喘发作的风险增加,尤其是在缺乏父母的哮喘的历史33。我们还表明,汽车废气污染的双重风险增加有关一生没有父母的儿童哮喘哮喘的历史32。综上所述,我们的结果和以前的发现支持炎症在哮喘发病机理的病原学的作用。这还需要进一步的研究来确定炎性环境压力可能有助于解释为什么我们看到的最大的影响F伊诺没有父母的儿童哮喘的历史。
证据表明F伊诺过敏性呼吸道疾病升高4,5和研究显示F伊诺是在健康儿童特应性升高34。我们没有找到证据证明的作用F伊诺取决于孩子的过敏状态。儿童和没有呼吸道过敏的历史显示出类似的模式增加哮喘发作的风险增加的四分位数F伊诺。
同时我们的研究结果表明,关系F伊诺过敏与哮喘发作可能是独立的通路,重要的是要注意,我们使用parent-report枯草热或过敏性鼻炎作为衡量孩子的呼吸道过敏状态,这可能会导致测量误差的特异反应性地位。然而,测量误差是不可能解释我们整个发现异位的状态可能会发生显著的残余混杂的只有真正的特异反应性之间的关联F伊诺和特异反应性和新发哮喘之间都很强(如。10.0)的相对风险35。自我报告的措施过敏的牢固的关系F伊诺和哮喘提供证据表明,测量误差的异位的状态不可能解释我们的发现。
被诊断出的哮喘的发病率在目前的研究中每1000 person-yrs(22.2)高于利率在早些时候报告时间36。然而,近几十年来,利率更类似,可能反映了增加儿童哮喘的发生37,38。本研究中的发病率是一致的早些时候CHS群大约相同的年龄(17.8每1000 person-yrs)17。通过限制我们的病例定义对孩子没有任何喘息的历史,发病率仍然大量的每1000 person-yrs (11.1)。
一个公认的限制我们的研究是我们依赖自我报告被诊断出的哮喘定义资格和确定。然而,医生诊断为哮喘已被广泛接受为一个有效的分类方法在大型流行病学研究哮喘状态39,40。在先前的CHS队列的一个子集,我们独立消息来源的证实自我报告被诊断出的哮喘通过回顾医疗记录,发现> 95%的儿童与自我诊断有一个明确的或可能的哮喘诊断指出医疗记录41。
另一个潜在影响哮喘诊断是微分获得保健和医疗实践的差异。我们发现各种指标的调整社会经济地位并没有改变我们的结果,我们发现通过限制我们的分析最近的情况下使用吸入药物或通过限制案件归类为中度或严重导致更强的风险估计F伊诺四分位数;因此,任何可能出现的偏差从医学实践的差异可能会减弱向零风险的估计。儿童报道使用吸入药物后诊断可能是儿童支气管哮喘发作前炎症,更严重的哮喘诊断。
虽然这群最初建立时,参与者被年轻(平均年龄在5 - 6岁),我们不能明确地确定一个新的哮喘诊断代表一个真正的事故情况。哮喘状态的误分类队列条目不可能解释我们的研究结果,为排除病例报告诊断在第一年的随访中没有显著改变相对风险估计。进一步限制包括可能的哮喘,我们限制我们的分析孩子没有喘息的历史或没有喘息之前十二个月F伊诺测量。最高的结果保持一致的哮喘发作的风险发生在儿童的最高四分位数F伊诺。
结论
我们的研究结果表明,F伊诺标记的患哮喘的发展特别是儿童没有父母的哮喘的历史。F伊诺可能是有价值的在发展中一级预防策略。
确认
我们感谢学校校长、教师、学生和家长的13个研究社区的合作,尤其是健康测试现场小组的成员为他们的努力。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项工作得到了南加州环境健康科学中心(批准号5 p30es007048)由国家环境健康科学研究所的资助,儿童环境健康中心(格兰特数字5 p01es009581, R826708-01和RD831861-01)由国家环境健康科学研究所和美国环境保护署、国家环境卫生科学研究所(批准号5 p01es011627),美国国家心肺和血液研究所(格兰特数字5 r01hl061768 5 r01hl076647)和黑斯廷斯基金会。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2010年2月7日。
- 接受2010年6月19日。
- ©2011人队