摘要
阿奇霉素减少了气道炎症,并在1 s中改善强制呼气量(FEV1)的慢性排斥反应或闭塞性细支气管炎综合征(BOS)肺移植(LTx)。阿奇霉素可预防BOS。
2005-2009年,在比利时鲁汶大学医院(Leuven University Hospital, Leuven, Belgium)进行了一项阿奇霉素(n = 40)或安慰剂(n = 43)的双盲随机对照试验,在出院时开始,每周给药3次,持续2年。主要终点为LTx后2年无bos和总生存期;次要终点为急性排斥反应、淋巴细胞性毛细支气管炎和肺炎率、假性气道定植或胃食管反流流行率和FEV变化1,随着时间的推移,气道和全身炎症。对发生BOS的患者进行FEV变化评估1用开放标签氮杂霉素。
接受阿奇霉素的患者患者较少发生BOS:12.5相对44.2% (p = 0.0017)。阿奇霉素组无肿瘤生存率更好(风险比0.27,95% CI 0.092-0.816;p = 0.020)。总生存率、急性排斥反应、淋巴细胞性毛细支气管炎、肺炎、定殖和反流在组间具有可比性。接受阿奇霉素治疗的患者FEV更好1(p = 0.028),气道中性粒细胞(p = 0.015)和全身c反应蛋白水平(p = 0.050)随时间下降。开放标签阿奇霉素对BOS改善FEV1在52.2%的患者中。没有注意到严重的不良事件。
阿奇霉素预防可减轻局部和全身炎症,改善FEV1在LTX后减少BOS 2 YRS。
目前,肺移植后的平均5年精算生存率为~ 50%,在一些高容量的中心增加到70%1那2.这远远落后于其他固体器官移植3.那4..死亡通常是由慢性排斥引起的1,组织学表现为闭塞性细支气管炎,终末细支气管瘢痕5.-8.,并在临床上通过肺测量确定为梗阻,定义为闭塞性细支气管炎综合征(BOS),其5年患病率为45%1那8.那9..由于闭塞性毛细支气管炎不能通过经支气管活检得到一致的检测,肺活量测定通常被用作诊断慢性排斥反应的替代标志物。BOS被认为是同种异体肺移植物各种同种异体免疫和非同种异体免疫损伤的最终共同终点10.那11..BOS的预防和治疗策略基本上是不成功的11.-15..然而,自从最近在肺移植领域引入新大环内酯类抗生素阿奇霉素以来,目前已经清楚,约35%的BOS患者可以得到充分治疗,特别是那些支气管肺泡灌洗中性粒细胞增加15-20%或更多的患者16.-24..在这些患者中,氮霉素治疗导致1 s中的强制呼气量平均增加(FEV1)~15%,也可能改善了生存16.-25..
鉴于与BOS相关的显着发病率和死亡率,以及常见的住院治疗,广泛的免疫抑制治疗和这些患者使用诊断程序的巨大的医疗保健成本26.,我们调查了预防性阿奇霉素治疗是否会改善结果(IE。肺移植后无豆荚和整体生存。
方法
学习规划
比利时鲁汶大学医院(Leuven University Hospital, Leuven, Belgium)进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验,在常规免疫抑制的基础上给予口服阿奇霉素,并获得了机构审查委员会的批准。年龄≥18岁的单肺、双肺或心肺移植受者符合条件。患者被排除在外,如果他们有一个重症监护室呆30天>或<死了post-transplantation 30天,有一个重要的支气管狭窄,接受再移植或multiorgan移植(肺+实体器官)经历了实体器官或骨髓移植在过去。在2005年9月至2007年12月,如果患者在移植后出院时符合研究标准,就会被纳入研究。在提供书面知情同意后,医院实验药房(鲁汶大学医院)以1:1的比例将患者随机分组,接受口服阿奇霉素或安慰剂2年。研究治疗开始后尽快,但不超过30天。参与者、使用研究药物的护士和主要调查者(L.J.杜邦和通用汽车弗莱登;在整个研究期间,无论是鲁汶天主教大学还是比利时鲁汶加斯堡大学医院)都对小组分配视而不见。来自肺气学实验室的大学研究人员(R. Vos和B.M. Vanaudenaerde;天主教鲁汶大学和加斯修斯堡大学医院)。 University investigators were solely responsible for the trial design, data collection, study management and data analyses presented in this article. The data and safety monitoring board (Clinical Trial Center, UZ Leuven, Leuven, Belgium) took no action regarding early trial cessation.
管理调查药品
阿奇霉素(Zithromax™,二十霉素二水合物,250mg硬明胶胶囊配方)购自辉瑞(夹心,英国),由大学医院的实验药房超越。对于安慰剂,乳糖单氢素pH。EUR。购自Fagron(鹿特丹,荷兰),并由大学医院实验药房复合成300毫克硬明胶胶囊。在门诊诊所的常规后续访问期间或由学习护士的医院入学期间,在常规后续访问期间,在患者中向患者提供了研究药物。在每次联系人时核实和可能的不良事件。该研究药物在连续五天每天一次服用,然后在周一,星期三和星期五每周三次服用一次剂量。患者被指示继续治疗2 YRS。如果患者开发了BOS,则停止研究药物(在没有漂白的调查药物的漂白剂)中,患者在开放标签“救援”治疗中,以伦理原因在250毫克(250mg)上发起5天,然后进行250一周三次三次。
移植监测和临床管理
患者在肺移植后遵循典型的标准化门诊护理方案,包括完整的病史和体格检查、血检、尿液、痰液和咽拭子培养、肺量测定和胸部x光检查(术后头两个月每隔2周),此后每隔一周或两周,直到移植后6个月,然后每2-4周,直到第一个术后年,之后每隔2-3个月,终生。在移植后的特定时间点(出院时,移植后3、6、12、18和24个月,以及之后每隔1年),如果临床怀疑有急性同种异体排斥反应、感染或BOS,常规进行监测支气管镜和支气管肺泡灌洗。在出院时和移植后3个月,如果怀疑有急性排斥反应、感染或BOS,常规进行经支气管活检。支气管镜检查程序和标本的处理在补充材料中有全面的描述。组织学排斥反应根据已建立的标准进行定义7..闭塞性毛细支气管炎的存在被评估在尸体解剖或外植体活检的情况下再次移植。肺量测定法(Masterscreen;(Jaeger, Hoechberg, Germany)按照美国胸科协会标准进行27.和FEV.1% 预料到的28..BOS被定义为FEV的持续减少1患者在没有其他原因的情况下,患者最大术后值≥20%9..对于在开放标签“救援”治疗上发起的患者,对阿奇霉素的反应被定义为FEV的增加1在治疗3-6个月后≥10%,无关的无应答器被定义为增加<10%或进一步减少21..使用Leuven大学医院移植数据库中的死亡信息获得生存数据,其中我们自1991年以来的所有肺移植受者(2010年1月1日)都已注册。
治疗管理
在放电后,两组接受常规三重药物免疫抑制剂,钙喹啉抑制剂(环孢菌素A或Tacrolimus)和细胞抑制剂(偶氮嘌呤或霉蛋白MoFetil),如辅助物质中综合描述。根据标准化的议定书,根据肾功能,免疫抑制槽水平,肺活量和活检结果,根据标准化议定书制作药物选择和给药调整。根据开放标签试验方案和在博斯进展转化免疫抑制或不太常见,总淋巴结辐照或重传染的情况下,用氮霉素治疗BOS的患者。
所有患者均接受常规传染性预防对巨细胞病毒(CMV),aspergillus.SPP。和肺炎,如补充材料中所述。更昔洛韦治疗巨细胞病毒相关疾病或肺炎。以细菌培养指导抗生素治疗细菌感染。
所有患者均接受常规预防胃肠反流的常规预防29.如辅助材料中所述,通过高剂量质子泵抑制剂对确认的回流进行处理。当前研究时,我们的中心没有提供评估反流的标准化议定书;因此,通过pH阻抗测量或通过在移植后的前2个YS期间通过PH阻抗测量或通过胃镜检查评估回流。
终点
初级终点是移植后2 YRS的博斯和总存活的患病率。次要终点包括组织学急性排斥,淋巴细胞支气管炎和肺部感染的速率,以及伪呼吸道殖民和胃肠道反流的患病率,以及FEV的变化1在研究期间,呼吸道和全身炎症。
不良事件被定义为严重的过敏反应,包括皮肤反应(皮疹,荨麻疹或史蒂文氏菌综合征),血管内科水肿和过敏反应,心律失常(心室心动过缓或扭曲),神经系统障碍(抽搐),胃肠疾病,包括腹部不适(恶心,消化不良,疼痛或痉挛),腹泻或假膜性结肠炎。
统计分析
功率分析规定了2年后患者的患病率的30%差异≥82名患者的≥82名患者(α= 0.05,β= 0.20),移植后30%2 YRS的BOS患病率为30%辍学率10%。预期的入学期为3年,基于前面的3.5年的平均每年39个移植,排除率为30%。由于在此数据收集期间进行了较高的移植数量(平均每年49个移植数量),因此可能已经停止了83名符合条件的患者的实际登记。在最后一次受试者已经注册后进行2年进行分析,而不会解除对治疗医生或注册患者的随机化,研究方案在上次患者入学后指定了第二次分析3 YRS。所有患者均为终身随访,随后遵循患者的死亡,独立于研究药物的延续或停药或预定的2年级研究治疗期的结论。包括根据意图治疗原则分析患者,没有病人对随访。
对非正态分布和正态分布变量分别采用非配对、双尾t检验或Mann-Whitney检验进行组均值比较(Graphpad Prism 4.0软件,San Diego, CA, USA)。比例比较采用卡方检验。所有报告的p值都是双面的,并没有在多次检测中进行调整。Kaplan-Meier估计与log-rank测试被用于时间到事件的分析。对于BOS的终点,生存时间在死亡、再次移植或研究终止(如果在BOS之前),或在移植后2年。对于死亡终点,在再次移植或研究终止时(如果这些患者早于死亡),或在移植后2年,生存时间不受审查。其他Cox比例风险分析(SAS 9.1 Institute Inc.)美国数控软件,卡里)用于比较BOS-free生存和组间总体存活率有或没有调整类型的移植(单或双边肺)、受体和供体年龄,接受性,收件人巨细胞病毒不匹配状态(正供体-受体),急性排斥反应的速率(组织学甲级),淋巴细胞性毛细支气管炎(组织学分级B级),巨细胞病毒和非巨细胞病毒肺炎。特定事件发生的频率或频率(IE。通过确定每个受试者的研究时间的事件数来计算急性排斥,淋巴细胞炎,CMV和非CMV肺炎。混合效应模型用于测试对FEV的重复测量的纵向效果1,支气管肺泡灌洗液中性粒细胞和血浆C反应蛋白。由于在局部反复措施中是相关的,因此在受试者水平估计随机效应,嵌套在治疗组内。为了实现嗜中性粒细胞和C反应蛋白的正常分布,我们施加了盒-COX转化。Q-Q剩余物,残留物相对拟合值和残差相对利用杠杆检验所有线性模型的假设。
结果
患者的特点
在入学期间移植的119名患者中,将83例随机分配给研究组(安慰剂N = 43;阿奇霉素N = 40)(无花果。1).两组基线特征相似(表1),如免疫抑制管理(补充表S1)。两组(补充表S2)之间的肺部测量测量测量,支气管镜和跨界活检程序的数量相似。平均值SD.安慰剂组患者治疗时间为498.2±224.7天,阿奇霉素组患者治疗时间为565.7±224.5天(p = 0.17)。安慰剂组43例患者中18例(41.9%)和阿奇霉素组40例患者中28例(70.0%)完成了2年的研究药物治疗期。停止的原因已经给出表2..总体而言,关于研究药物中断的群体之间没有显着差异。患者终止于患者(IE。患者耐受研究药物但退出研究)或由研究人员(主要是因为担心胃肠道不耐受伴腹泻),这两种情况分别占安慰剂组(4.6%)和阿奇霉素组(5.0%)的大多数停药。每组均有1例患者因肺恶性肿瘤发展需要全身化疗或单侧肺切除术而退出本研究。阿奇霉素组的2例患者因肝脓肿引起的严重脓毒症或局部引起的迟发性缝线狭窄而被停用aspergillus.感染,导致前者的患者死亡,而后者的进一步肺活量评估则模糊不清。18例(41.9%)安慰剂组患者和5例(12.5%)阿奇霉素组患者在发生BOS后开始接受阿奇霉素开放标签治疗。安慰剂组的1例患者不能评估FEV的后续变化1随着时间的推移,在开始开放标签治疗后≤30天出现严重毛霉病-败血症和死亡。FEV变化的数据1开放标签治疗开始后分别进行分析,不包括在初始治疗意向分析中。
主要终端
慢性拒绝
接受阿奇霉素的患者与接受安慰剂的患者相比,慢性排斥力显着减少:五(12.5%)相对19例(44.2%)事件分别发生在移植后2年(p = 0.0017)。与安慰剂相比,阿奇霉素治疗的患者无血栓形成生存期得到改善(风险比4.06,95% CI 1.55-7.72;log-rank检验P = 0.0025;无花果。2).多变量时间对时间分析证实了接受阿奇霉素的患者的无植物无植物存活,与调整变协调节后的安慰剂危险比为0.27(95%CI 0.092-0.816; P = 0.020,COX比例危害分析)。
移植后的灭错支气管炎<2 YRS可以在安慰剂组(7次尸检和两种重传)和五个尸体霉素组的五名患者(四个尸检和一种重传)中进行组织学上组织学上。患者在安慰剂组的一名患者中拒绝尸检,并在两胞霉素组的两名患者中拒绝。灭错的支气管炎被诊断为接受安慰剂的四名患者和接受阿奇霉素(P = 0.36)的患者,所有这些都是非反应者(IE。进一步的FEV.1劣化)到开放标记的氮霉素治疗。
生存分析
两组之间的生存率相似(无花果。2).安慰剂组有8例(18.6%)死亡,而阿奇霉素组有6例(15.0%)死亡(log-rank分析p = 0.64)。多变量时间-事件分析显示,校正协变量后,阿奇霉素与安慰剂的风险比为0.25 (95% CI 0.05-1.38;p = 0.11 cox -比例风险分析,再移植或研究药物停药后生存未被审查)。在再次移植或研究药物停药时的生存审查的情况下,额外的时间-事件分析显示阿奇霉素的危险比为0.15 (95% CI 0.01-2.27;p = 0.17)。
六种死亡归因于患有败血症的肺炎(安慰剂组中的四个,在阿奇霉素组中有两种)(表2.).来自败血症的三个患者从非玻利亚吞发(一个接受安慰剂和两种接受的阿奇霉素)和两名患者因肺炎恶性肿瘤(每组中的一种)死亡。由于临床显着的慢性排斥反应而没有同时感染,两名患者(每组中的一个)死亡,因为临床显着的慢性排斥反应。安慰剂组中的一名患者因呼吸衰竭而死亡,由于未知起源的延伸肺泡损伤。事后剖析由于从肺部死亡的一名患者拒绝尸检,验证死亡原因是不可能的aspergillus.感染(接受安慰剂),一种患者从慢性排斥(接受阿奇霉素)和从肺部恶性肿瘤中死亡的一名患者死亡(接受阿奇霉素)。
次要终点
急性排斥(A级)
两组间急性排斥反应总发作数和A2级或更高级别的发作数相似(补充表S3)。对CMV失配状态的校正分析证实急性排斥率与治疗无关,因为,独立于CMV失配,与没有急性排斥的患者相比,接受治疗的胜算OR 1.61 (95% CI 0.84-3.10;p = 0.15)和OR 0.87 (95% CI 0.44-1.74;P = 0.70)。
淋巴细胞支气管炎(B级)
淋巴细胞性毛细支气管炎总发作次数和B2级或更高级别的发作次数在组间相似(补充表S3)。
感染和气道定植
CMV和非CMV肺炎的肺炎率相似(补充表S3)。呼吸道殖民化的普遍率假单胞菌铜绿假单胞菌组间也相似(表S3)。
Gastro-oesophageal回流
通过pH阻抗测量评估每组的大多数患者,而每组仅在7名患者中进行胃镜检查。在接受安慰剂的三名患者中,不能评估回流,并且由于pH探针或内窥镜手术的主观不耐受,在接受阿奇霉素的两名患者中进行评估。移植后的评估时间以及回流的患病率在组之间没有统计学不同(补充表S3)。
气道和全身炎症
与接受安慰剂的患者相比,在预定的常规后续访问时评估的支气管肺泡灌洗液和血浆C反应蛋白在接受氮霉素的患者中显着降低(P = 0.015和P = 0.050;无花果。3.).观察到血浆CRP随治疗时间的显著相互作用(p = 0.0011)。均值±SEM.出院后支气管肺泡灌洗嗜中性粒细胞和血浆c反应蛋白随时间变化的水平分别为19.4±3.7相对9.4±1.9%(p = 0.028)和14.0±3.5相对6.7±1.4 mg·l-1(p = 0.016)分别在接受安慰剂的患者中,与接受阿奇霉素的患者相比。
不良事件
在任一组中没有看到过敏反应或神经系统障碍。心脏心律失常,所有这些都是心房或髁上的达龟哮喘,在接受安慰剂的四个(9.3%)患者中,接受氮杂霉素(P = 0.36)中的一个(2.5%)患者。没有看到心室达龟哮喘。在一名患者(2.3%)接受安慰剂中观察到胃肠疾病,其具有轻度发作的伪膜性结肠炎,并且在接受氮霉素的三(7.5%)患者中(P = 0.35)。后者报道了吸入阿奇霉素后的恶心和腹泻,这导致了两名患者中的药物停药,其中一个也具有伪膜性结肠炎的一集。
非盲阿奇霉素治疗
在23例患者中,18名接受安慰剂和五个接受阿奇霉素的开放标签αsetithromycin治疗,他们在平均值±SD.移植后328.1±199.9天(补充表S4)。发起开放标签阿曲霉素后,FEV1在18例接受安慰剂的18名患者中,在18名患者中有显着改善(55.6%),其中5例(40.0%),其中5例接受阿奇霉素的患者,后者不适当地接受他们的研究药物(补充图S1)。在七(38.8%)患者接受安慰剂和接受阿奇霉素的患者的患者没有改善。在一个患者接受安慰剂变化的FEV1随着时间的推移,由于启动后30天内严重脓毒症的一集,需要停止开放标签治疗。响应者通常在与非响应者相比被诊断患有博斯时,较高的支气管肺溃疡患者(表S4)。在急性排斥,淋巴细胞核炎或感染率,或在任一组(补充表S4)中的响应者和非反应者之间的气道殖民率或胃肠道反应中没有统计学差异。
讨论
尽管使用免疫抑制治疗,慢性排斥或其临床关联BOS仍然是肺移植后死亡的主要原因1那8.那9..已经证明了氮霉素改善了FEV1在一些肺部移植患者的博斯中生存16.-25..我们假设预防性二霉素治疗可能有助于预防慢性排斥,并在肺移植后改善结果。除常规免疫抑制之外,这种单中心,双盲,安慰剂对照试验除常规免疫抑制外还表现出肺移植后无博斯存活2 YRS的显着改善。接受安慰剂和接受阿奇霉素的患者的患者总体存活率类似。双组之间的次要终点,例如急性排斥,淋巴细胞瘤,肺部感染或胃肠道反流的患病率相似。然而,接受阿奇霉素的患者表现出更好的FEV1与接受安慰剂相比,与接受安慰剂相比,随着时间的推移,显着降低气道中性粒细胞菌和全身C反应蛋白水平。与阿奇霉素治疗相关的最重要症状是恶心和腹泻,7.5%的患者患有阿奇霉素的7.5%。开放标签氮杂霉素改善了已建立的BOS患者的一半肺功能。在没有急性排斥的显着差异,淋巴细胞支气管炎,感染,定植和回流的情况下,慢性排斥反应方面的阳性结果可能归因于阿奇霉素的已知的抗炎和免疫调节性能22.那30.,衰减当地的气道和全身炎症,由这些同种异体和非免疫学事件影响肺转移移植物。群体之间的可比生存率最有可能由于开放标签的β染色霉素治疗患者在已建立的BOS患者中,可能导致这些患者随后改善肺功能的患者25..观察到的BOS患病率、BOS无生存期和FEV变化的差异1,气道和全身性炎症是严重的,甚至可能表明当前做法的改变;然而,需要更长的随访时间来确认观察到的影响的大小和持久性。此外,在实施阿奇霉素预防性治疗时,还应考虑一些其他因素。然而,可能的不良事件是罕见的;大家应该知道阿奇霉素刺激肠道蠕动最常见的副作用,如恶心、呕吐、腹泻或腹痛。在进行长期预防时,应考虑的另一个因素是在正常菌群或致病菌中可能选择具有抗生素抗性的微生物,其全部影响可能只有在经过几年的治疗后才会显现出来。这种预防方法是否在长期生存方面优于BOS发生后的治疗,只有在一项比较两种策略的更大的多中心研究中才能得到证实。
致谢
提交人感谢下列人士对目前试验的支持:C. Jans、C. rossel和M. Meelberghs(比利时鲁汶加斯修斯堡大学医院所有肺部移植科门诊诊所);A. Van Den Eeckhout, C. Dooms, J. Foulon和F. Vandeweyer (Gasthuisberg大学医院支气管镜部);F. Rochette和Y. Dewandeleer(加斯修斯堡大学医院肺功能部);D. Van Raemdonck, W. Coosemans, H. Decaluwé, P. De Leyn, P. Nafteux和T. Lerut(加斯修斯堡大学医院胸外科所有部门);L. Hutsebaut, K. De Gieter和T. De Rijdt(加斯修斯堡大学医院实验药学系);G. Mariën(加斯修斯堡大学医院实验室医学系)。
脚注
对于编辑评论,请参阅页面10..
本文提供了补充材料www.www.qdcxjkg.com.
支持声明
R. Vos是研究人员,B.M. Vanaudenaerde, D.E. Van Raemdonck和L.J. Dupont是研究基金会-弗兰德斯(FWO G.0518.06, G.0643.08, G.0723.10)的高级研究员。Verleden是比利时鲁汶天主教大学(Leuven, Belgium)葛兰素史克呼吸药理学主席。
感兴趣的语句
小月份的兴趣陈述。校命可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 已收到2010年4月30日。
- 公认2010年6月6日。
- ©ers 2011.