摘要
在特发性肺纤维化(IPF)的治疗研究中,肺功能测试(pft)显著改变的低患病率一直是一个主要的限制因素。评估了IPF和纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)中pft“边缘”变化的预后价值。
活检证实IPF的患者(n = 84)和NSIP(n = 72)、强迫肺活量(FVC)和肺对一氧化碳的扩散能力(D.L,CO.)第6页的趋势 月份被归类为“显著”(FVC>10%;D.L,CO.> 15%)或“边缘”(FVC 5-10%;D.L,CO.7.5-15%)。采用比例危害分析和时间依赖接收器操作特征方法来检查降低死亡率的PFT趋势。
在IPF中,FVC显著降低22例(26%),边缘降低19例(23%)。FVC显著下降的患者(危险比(HR)2.80,95%可信区间1.54–5.06;p<0.001)和FVC轻微下降的患者(HR 2.31,95%可信区间1.19–4.50;p<0.001)的死亡率较高 = 0.01)高于病情稳定者。当FVC下降到边缘时,无进展生存率低于稳定期(HR2.34,95%可信区间1.19–4.60;p = 0.01). 环境的边际变化D.L,CO.在IPF和FVC的边缘变化D.L,CO.在纤维化的NSIP中没有提供有用的预后信息。
IPF中FVC的边缘变化表明预后较差。这些发现适用于临床实践,也适用于选择病情进展更大的患者进行治疗研究。
在特发性肺纤维化(IPF)和纤维化非特异性间质性肺炎(NSIP)患者中,6或12岁时肺功能测试(PFT)的一系列变化 与基线数据相比,月有更大的预后价值1-6..目前用于定义“显著下降”的阈值是强迫肺活量(FVC)和一氧化碳(一氧化碳)肺扩散能力的基线值分别下降10%和15%。D.L,CO.)1. 较小幅度(边缘)的下降可能表明真正的疾病进展,尤其是伴随症状增加或其他证据时。如果可以根据边际PFT阈值定义真正的疾病进展,那么将其纳入临床决策和治疗试验终点将有助于提高对临床相关疾病行为的认识。
目前重要的PFT阈值所提供的信号不足一直是新药物试验的一个限制。国际特发性肺纤维化组织研究N-乙酰半胱氨酸Ⅰ组,调查N- IPF中的乙酰琥珀酰氨,发现FVC中预测的8%差异,14%D.L,CO.在治疗组和安慰剂组之间的12个月7..同样,杜鹃花等等。8.调查IPF中的Pirfenidone,发现在治疗和安慰剂组之间仅在0.1升中保存FVC,虽然这是统计学意义。争议地,这两个群体都将这些边际结果解释为阳性和与临床实践相关。
我们的假设是肺功能参数的边际变化将预测生存率,并允许在临床决策和治疗试验中使用更敏感的信号。因此,我们确定了FVC中相对边缘变化的预后意义D.L,CO.六点钟 IPF和纤维化NSIP患者的月数。
这项研究的一些结果以前以抽象的形式提出过9..
材料与方法
1978年1月1日至2005年6月30日期间,191名患者符合IPF手术活检的组织学标准(n = 103)或纤维化NSIP(n = IPF患者符合美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)诊断标准188bet官网地址10.NSIP的临床标准包括:1)双侧基底部或广泛的裂纹;2) 从1991年起,胸片或高分辨率计算机断层扫描(HRCT)显示主要为基底部双侧肺浸润,伴有毛玻璃或网状阴影;3) 限制性功能缺陷或扩散能力的孤立降低;4) 无提示过敏性肺炎或器质性肺炎的特征;5) 没有其他已知的肺纤维化或相关疾病的原因。
不包括没有连续PFT数据的患者(IPF n = 19;纤维化NSIP n = 16)。被排除的IPF患者的特征在于FVC和FVC的基线损伤D.L,CO.水平和更高的死亡率(数据未显示)。其余156例患者(IPF n = 84;纤维化性NSIP n = 72)包括在研究队列中。部分队列研究已在结果研究中报道2那11.那12..
通常的间质肺炎或纤维化NSIP的组织学诊断由两种组织病理学家蒙蔽至临床数据(κ= 0.53),通过共识解决了诊断分歧。在六种情况下(IPF n = 2;不包括n = 4),在正式多学科审查中进行最终诊断(由组织病理学家,放射科医师和临床医生)13.那14..确定了2006年10月31日的生命状态。移植患者(n = 4) 治疗方案包括:1)联合免疫抑制治疗,包括小剂量强的松龙(10 mg);或2)最初使用大剂量泼尼松龙(40-60 mg),降低至10%的维持平均剂量 毫克。
基线疾病严重程度通过以下方法量化:D.L,CO.和综合生理指数(CPI)水平,基于它们在以前的分析中优越的预后价值2那4.那5.那12.那15.在当前队列的初步分析中(数据未显示)。
6(±2)个月的串行PFT趋势,表达为基线值的百分比,用于FVC(PKM Sporometer; P.K. Morgan,Kent,UK;或Jaeger Compact; Viasys Healthcare,Warwickshire,英国)和D.L,CO.(单呼吸或再呼吸技术,P.K.摩根呼吸计)16..定义了相对趋势先验显著(FVC >10% pred;D.L,CO.>15%pred)2或边缘(FVC 5-10%);D.L,CO.7.5-15% pred)。选择边缘下降的标准,以便在临床实践中快速计算,反映了当前ATS标准显著PFT变化的基本原理。
数据分析
采用非配对t检验或卡方统计进行组间比较。采用比例风险分析对PFT趋势与死亡率进行评估17.,对结果进行了多变量模型的重新检验,包括年龄、性别、吸烟状况和基线疾病严重程度的调整(CPI和D.L,CO.不同模型中的级别)如下所示。
1)从6个月后续PFT的日期评估结果。在IPF和NSIP中比较了患者亚组(显着下降;边际衰退;稳定疾病)之间的死亡率。无进展生存(IE。在IPF中的患者亚组之间比较了FVC或死亡的显着下降的持续时间。
2)对IPF中PFT下降的替代阈值进行检测,比较边缘下降和病情稳定的患者。在事后分析发现,IPF的FVC阈值为5%,对应于边际下降,使用比例危害分析将其与备选阈值(3、4、6和7%)进行比较。进行这项分析是为了确定可能用于药物研究的最优FVC趋势阈值,这涉及到更进行性疾病患者的招募和终点定义。
3)在IPF和NSIP患者的整个群组中重复存活分析(n = 156),基线D.L,CO.<40% pred (n = 71)D.L,CO.>40% (n = 85)。本亚分析旨在探讨PFT趋势的预后价值受基线功能损害的严重程度影响的假设。
结果
基线人口统计资料和结果决定因素
IPF患者年龄较大,多为男性,多为吸烟者或戒烟者,见表1⇓.IPF(5 yr存活19%)的死亡率高于NSIP(5 yr Survival 65%)。
连续下降的患病率D.L,CO.和FVC
如表2所示⇓,下降D.L,CO.在6个月内的FVC在IPF中比NSIP更普遍。在IPF中,大部分患者具有重要或边际下降(D.L,CO.55%;FVC 49%)。在NSIP中,较少的患者表现出边际下降,使得具有重要或边际下降的总体比例仅为24%D.L,CO.FVC为28%。
在IPF患者中,18例患者中16例(88.9%)再次测量pft时,FVC的边缘下降被证实。1例患者在没有重复pct的情况下死亡。
与PFT趋势有关的死亡率
在患者亚组之间比较了死亡率,具有显着下降,边际下降和稳定的疾病。在6个月(n = 38)的稳定或改善的连续FVC趋势患者中,中位生存率为29个月,在6个月(n = 23)的FVC下边际下降的患者中,患者患者(n = 23),7个月6个月的FVC下降(n = 23)。在IPF患者中,死亡率较高,边际FVC下降(危害比(HR)2.31,95%CI 1.19-4.50; P = 0.01),并且具有显着的FVC下降(HR 2.80,95%CI 1.54-5.06; P.<0.001)比在稳定的疾病中(图1⇓)。如表3所示⇓,这一发现在对疾病严重程度(边际下降)进行调整后是可靠的对稳定的疾病;p < 0.005)。病死率在轻度肺活量下降和显著肺活量下降患者之间没有差异。
相比之下,美国的就业率略有下降D.L,CO.与IPF的死亡率增加无关(图2⇓).同样,边际PFT下降(FVC和D.L,CO.)与NSIP的死亡率增加无关。显著下降D.L,CO.两种疾病队列中的FVC都是预测死亡率增加。
在联合队列中(n = 在71例重症患者中,FVC的边际下降与不良预后相关(基线)D.L,CO.<40%: hr 2.27, 95%可信区间1.28-4.02;P <0.005)和85例病情较轻的患者(基线)D.L,CO.> 40%:HR 2.98,95%CI 1.08-3.60;p = 0.03)。
IPF的无进展生存
如图所示 3.⇓无进展生存率在病情稳定的患者中最高,FVC下降5-10%的患者高于FVC显著下降的患者(HR2.24,95%CI 1.63-3.08;p<0.001)。与病情稳定的患者相比,FVC下降5–10%的患者无进展生存率略有下降(HR1.82,95%CI 0.97–3.40;p = 0.06),这在基线调整后具有统计学意义D.L,CO.(HR 2.56,95%可信区间1.17-4.38;p = 0.02)和CPI水平(HR 2.34,95%可信区间1.19–4.60;p = 0.01).
并行分析D.L,CO.IPF的趋势揭示了疾病患者的无进展生存率与具有边际下降的患者之间没有差异D.L,CO.(p = 0.88)。
讨论
我们报告说,6个月的FVC中的边际(5-10%)有关,与IPF中的死亡率增加有关。在对基线疾病严重程度进行调整后,这种发现是强大的(使用CPI和D.L,CO.单独模型中的水平)在亚组分析中,并且在无进展的存活中被评估为替代端点。FVC中边际和显着下降的融合提供了近50%的IPF患者的6个月的结果终点。
纤维性NSIP患者FVC边缘变化的低患病率排除了证明该疾病边缘变化和预后之间存在联系的可能性。然而,可以根据贝叶斯原理进行论证,在任何情况下,这种联系在纤维性NSIP患者中都不太可能。FVC下降5–10%可能代表疾病测量或进展的技术差异。在IPF中,疾病进展的预测试概率很高,因此,边缘下降相对更可能表示个别病例的真正恶化,这一结论得到了我们研究结果的有力支持。相比之下,因为NSIP的进展不如IPF1那2那18.,NSIP的边缘变化必然可能更有可能代表测量变化。
与临床实践的相关性
应该强调的是,在隔离方面,边际FVC趋势没有足够预先预测准确以确定管理。然而,我们的研究结果表明,串行FVC的边缘减少为胸部射线照相症状变化或僵化的变化的背景下对真实疾病进展提供了重要的辅助支持。在其他情况下,边缘FVC趋势提供了更强烈的评估的逻辑指示,包括HRCT的性能或重复PFT。在这方面,当接下来进行PFT时,在大多数患者中复制了边缘趋势。
还有可能对常规预后评估的影响。边际趋势阈值的使用可以鉴定患有实际疾病进展的患者,以较高的死亡风险较高,这些死亡率不会被传统阈值捕获,基于显着下降1那2那4.那5..临床医生经常面临诊断不明确的纤维化NSIP和IPF,在没有手术肺活检。6-12个月的连续PFT趋势提供了有用的预后信息,稳定性表明预后更好2那3.那5.那12..然而,我们的研究结果表明,IPF患者应该被视为稳定的只有如果FVC下降< 5%,6个月,尽管它也应该强调,长期的结果仍然贫穷,即使在IPF稳定,这一研究不足的基础上,改变常规临床建议19..
与临床试验的相关性
用于定义本研究边际下降的标准是基于所选截止值应促进临床实践的快速计算的原理。有关重大变化的当前ATS标准并不完全捕获各个指标的再现性,而是近似且用户友好的近似。然而,在药物研究中定义了平均人口效应而不是单个患者的变化,临床方便是更小的考虑,这促使我们探讨放大结果信号的希望下降的较低阈值。我们证明了4,5和6%的阈值提供了等效的预测力,而3和7%的阈值是非歧化性的。
这些发现对终点的选择有影响。在吡非尼酮的治疗试验中8.和N乙酰半胱氨酸7.在IPF中,平均治疗效果并不确定。使用吡非尼酮治疗,9个月时FVC的相对获益仅为0.13 L8..N-乙酰半胱氨酸治疗与FVC相对改善8%和FVC相对改善14%相关D.L,CO.7.. 这些平均效应具有欺骗性,因为它们并不一致,但在某些情况下(但并非所有情况下)表现出明显的好处。我们的研究结果强调了这样一种可能性,即即使个体的FVC边际效益也可能代表有价值的治疗效果(尽管我们研究中6个月的趋势在多大程度上等同于临床试验中12个月的趋势尚不清楚)。然而,单一研究并未完全验证替代终点19.并且可能需要独立核查疾病进展。司令部HRCT尚未被验证为IPF的独立结果变量,可能在提供疾病进展的抵押形态证据方面具有重要作用。在HRCT上的边缘FVC的结合终点和疾病的进展(或或者,或者,差异,运动耐受性下降)的优点进一步研究。
更重要的是,我们的发现对临床试验患者的选择有影响。目前治疗性研究的终点可能不够敏感。在一项对干扰素-γ安慰剂对照试验的回顾性分析中,<30%的病例达到了主要终点(FVC变化、肺泡-动脉氧张力梯度变化或死亡)20..通过暗示,将需要一项预约大量的患者来证明一个有价值的部分治疗效果。可以说,具有更惰性疾病的患者倾向于选择性地注册安慰剂对照肺病中的安慰剂对照研究21.-23..我们的结果表明,在进入临床试验前6个月,FVC的边缘或显著下降的纳入标准,选择在1-2年治疗期间更有可能达到无进展生存终点的患者。然而,就像在临床实践中检测疾病进展一样,当在未来的研究中完善患者选择的最佳算法,可能将包括边缘FVC趋势和疾病进展的其他辅助证据的组合,包括HRCT上的症状下降和/或疾病进展的证据。
本研究的局限性
选择偏倚是一个重要的考虑因素,因为在本研究和其他研究中,由于排除了典型HRCT表现而无需活检的IPF患者,因此可能过度代表NSIP。此外,尽管组织学评估提供了诊断安全性,并允许在IPF和纤维化NSIP之间进行比较,但已知活检患者队列更年轻,功能损害更轻24.然而,已知序列FVC趋势在较轻疾病中具有更大的预后价值(根据基线步行试验中缺乏去饱和判断)3..因此,FVC的边缘趋势可能对高级疾病的IPF患者的预后可能不太可用。
最近广泛采用的N根据IFIGENIA研究的发现,作为IPF和严重纤维化NSIP标准治疗的一部分的-乙酰半胱氨酸治疗可能会混淆我们的结果7..考虑到这一点,我们将提交日期限制在2005年6月。在一小部分患者中N- 在去年后续期间的后续时间到2006年10月的后续行动期间介绍了 - 乙酰琥珀酰琥珀酰胞嘧啶。然而,这对我们的研究结果不太可能是众所周知,因为它已知死亡率不会受到抗氧化剂的显着影响治疗第一年的治疗7..
还应强调的是,这项研究的结果比治疗性试验更直接适用于临床实践,治疗性试验通常持续12年 IPF的随访时间为6个月。虽然在我们的队列中,存活的患者几乎总是可以进行6个月的随访,但12个月的随访是高度可变的(尤其是在过去5个月) 多年的研究,以及与当地胸科医生的“共享护理”算法的出现)。因此,12个月功能趋势的预后意义评估(如本研究中包含一些患者的早期研究2)我们的研究结果需要在另一个队列中重现,并将随访时间延长到12个月 月,验证FVC的边际变化作为药物研究的主要终点。
无进展生存率提供了一个额外的结果变量,但与死亡率相比,它代表了一个迟钝的终点,因为它取决于常规监测和适当的肺功能测试的时间。相比之下,生命状态通常每月进行一次比较。这一因素不太可能对我们的IPF pa结果产生重大影响在几乎所有病例中,作为随访PFT的患者每3-6个月进行一次。
总之,FVC的短期边缘变化预测IPF患者的不良预后。我们的结果对临床决策和临床治疗试验的招募具有重要的意义。
兴趣表
有关A.G.Nicholson的利益声明,请访问www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2008年10月14日。
- 公认2009年9月27日。
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