文摘
吸烟诱发慢性阻塞性肺疾病(COPD)和与气道炎症和气道高反应性(AHR)。尚未研究慢性阻塞性肺病是否直接(醋甲胆碱)和间接(腺苷一磷酸(AMP))刺激与气道炎症和既不戒烟是否提高了这些特性。
当前作者横向比较研究醋甲胆碱和气道高反应性的关系的AMP与肺功能和炎症细胞的痰33吸烟者与慢性阻塞性肺病。此外,这些参数的变化是前瞻性评估在14个吸烟者成功戒烟1年。
醋甲胆碱和AMP气道高反应性的存在是降低肺功能,但不是与痰炎症。醋甲胆碱和AMP气道高反应性明显改善后1年戒烟,但这是与痰液细胞计数的变化无关。嗜中性粒细胞和上皮细胞的数量明显增加,戒烟。
都直接或间接与气道高反应降低肺功能,但不是在慢性阻塞性肺疾病痰炎症。有趣的是,1年戒烟都直接和间接改善气道高反应性,但没有显著的关联与肺功能的改变或痰炎症。因此,其他因素可能引起这些改进,如。减少刺激刺激受体,气道壁变化或粘液分泌过多。
这项研究受到了荷兰哮喘基金会(AF 32.97.74)。
现在普遍认为(AHR)可能发生气道高反应在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)1- - - - - -3。很明显,吸烟诱发慢性阻塞性肺病,但它也可能导致诱导的气道炎症和气道高反应性的几何变化航空公司由于气管平滑肌肥大,黏液分泌过多和损失的肺泡附件4- - - - - -8。戒烟是唯一的措施防止加速肺功能的丧失9,10。鉴于观察气道高反应性吸烟和之间的联系,它可能是预期,戒烟也在COPD气道高反应性提高。
可以通过直接和间接测量刺激气道高反应性的物质。组胺和乙酰甲胆碱直接作用于气道平滑肌细胞通过分别绑定组胺和毒蕈碱的受体。腺苷一磷酸(AMP)是一个间接作用于平滑肌细胞的刺激通过炎症细胞的活化,尤其是肥大细胞,或通过神经通路11。只有少数研究调查吸烟对慢性阻塞性肺病患者的气道高反应性的影响。两个横断面研究显示没有气道高反应性的差异之间的组胺和乙酰甲胆碱exsmokers与COPD吸烟12,13。相比之下,肺部健康醋甲胆碱恶化到一个小气道高反应性研究表明,扩展比长期吸烟者在戒烟14。Oosterhoffet al。13报道称,与慢性阻塞性肺病exsmokers AMP反应比吸烟者患有轻度慢性阻塞性肺病,尽管他们有类似的醋甲胆碱反应水平。这表明,吸烟影响尤其是安培响应能力。
在哮喘、安培响应比醋甲胆碱反应更紧密地反映气道炎症15,16。在慢性阻塞性肺病,增加醋甲胆碱反应与更广泛的气道炎症有关肺组织和更高的淋巴细胞)的数量6,17。在exsmoking COPD患者中,更严重的安培响应与痰嗜酸性粒细胞的百分比增加和CD8 +淋巴细胞在支气管活检18。
在这项研究中,当前作者评估33吸烟者与慢性阻塞性肺病为了研究乙酰甲胆碱的关系和安培响应性肺功能和痰液炎性指标。当前作者随后评估1年成功戒烟的效果在挑衅导致浓度下降了20%在一秒用力呼气量(PC20.)的醋甲胆碱和AMP和相关的肺功能和痰炎性指标的变化在这组15例。
方法
病人
吸烟与慢性阻塞性肺病包括根据欧洲呼吸协会标准188bet官网地址19,如。慢性咳嗽和痰生产≥3个月连续2年,1秒钟用力呼气容积(FEV1)/肺活量(VC) < 88%预测pred女性对男性和< 89%。此外,受试者符合以下标准:1)可逆性FEV舒喘灵< 9%的预测1;2)没有使用吸入或口服糖皮质激素在入口和前6个月;3)没有特异反应性(没有积极的皮试10常见高空过敏症,血清免疫球蛋白E < 200 IU)。在研究过程中,病人只使用长效或短效β2受体激动剂或定期ipratropium;没有使用吸入型皮质类固醇激素。只有在恶化的情况下使用的口服糖皮质激素短期课程。患者的肺格罗宁根大学医院的门诊,格罗宁根,荷兰,在当地报纸上的广告。当地的医学伦理委员会批准了这项协议。所有的病人给他们书面知情同意。
研究设计
所有的病人去医院在4天,至少1周,进入1年之前戒烟行为计划。醋甲胆碱和AMP进行气道高反应性,这是重复的患者成功戒烟1年。痰诱导前后进行了2,6 - 12个月戒烟。为了探讨痰液细胞的可重复性,痰诱导进行了两次进入戒烟计划。每次测量前,受试者被要求不使用长或短效β2受体激动剂和/或ipratropium≥12 h在测试前。受试者没有患呼吸道感染和使用口服糖皮质激素测量前的一个月。
戒烟行为计划包括3个月的密集group-orientated课程,紧随其后的是五个会议在今年剩下的时间。如果有必要,尼古丁替代管理的前3个月;没有规定的安非他酮或抗抑郁药。测量尿液可替宁含量验证之前戒烟,戒烟后2、6和12个月。退出欧元区国家定义为≥1年没有吸烟的人,-可替宁水平2、6和12个月后戒烟。
气道功能
肺功能(FEV1,FEV1/ VC)测量使用dry-wedge肺量测定法(Masterscope;Jaeger布雷达、荷兰)根据标准化指南20.。气道电导(sG亚历山大-伍尔兹)是衡量身体体积描记法(Masterscope;Jaeger)。挑衅测试进行改编自科克罗夫特2分钟潮汐的呼吸方法等等。21。在最初nebulised盐水挑战,主题吸入浓度翻番,从0.038 - -39.2 mg·毫升−1methacholine-bromide(σ化工有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国)和0.04 -320 mg·毫升−1AMP(西格玛化工有限公司),在5分钟的间隔。测试电脑时终止20.是达到了。
痰诱导和痰处理
痰液被吸入诱导的食盐水气溶胶如前所述22。高渗盐水(3%、4%和5% w / v)是nebulised每个浓度在一段7分钟,15分钟后舒喘灵(400µg)吸入。整个痰样本根据罗格斯的方法处理et al。22和Fahyet al。23做了一些调整。痰cytospin幻灯片都沾染了May-Grunwald-Giemsa微分细胞计数。
数据分析
所有电脑的计算20.以2为底的对数。患者对盐水被分配一个电脑20.值一半的最低浓度。病人不应对最高浓度的乙酰甲胆碱或AMP赋值的最高浓度的两倍。痰诱导的重复性是调查使用平淡和奥特曼的方法(限制的协议表示为±2sdthemean差异的两个测量,其中95%的重复测量的差异预计将和的均值差异必须接近1)24。痰液炎性细胞的重复性是令人满意的。
变量之间的相关性计算和斯皮尔曼等级相关的测试。组患者成功戒烟,戒烟前后差异进行分析使用Wilcoxon签署等级测试。
结果
病人的特点
总共33 COPD患者包括1年的戒烟计划。个人电脑20.醋甲胆碱以30 33名患者和电脑20.AMP在29个33名患者在基线。FEV缺失值相关1< 1.0 L(下限进行挑衅测试在实验室;表1⇓)。
总共15 COPD患者成功戒烟(戒烟组)。所有尿可替宁含量- 2,6 - 12个月后戒烟。所有的参与者使用尼古丁替代品。
单变量相关性的电脑20.醋甲胆碱和电脑20.AMP和临床炎症参数
两个人电脑之间发现了一个高度显著正相关20.醋甲胆碱和电脑20.AMP和FEV1% pred, FEV1/ VC和年代G亚历山大-伍尔兹(表2⇓)。有电脑的边缘显著负相关20.醋甲胆碱与年龄(ρ=−0.36,p = 0.052)。电脑之间没有显著的相关性被发现20.醋甲胆碱或电脑20.AMP和研究炎症参数。
戒烟对电脑的影响20.醋甲胆碱和电脑20.AMP
在14 15 COPD患者中,电脑20.醋甲胆碱和电脑20.AMP测量之前和戒烟后1年。个人电脑20.醋甲胆碱和电脑20.AMP与戒烟提高了1.6和2.1倍的浓度,分别为(表1所示⇑,图1⇓)。更多的患者改善PC20.AMP与电脑20.醋甲胆碱(11与7,p = 0.1)。总细胞浓度增加痰后6个月戒烟从1160年到3022年×103细胞·毫升−112个月后,还增加戒烟(3314×103细胞·毫升−1)。上皮细胞的数量,显示了同样的模式:从7 - 34岁和22×103细胞·毫升−1在同一时间点,分别。中性粒细胞的数量增加了6个月戒烟后从756年到1232年×103细胞·毫升−1和更让人戒烟后12个月增加到2879×103细胞·毫升−1(表1⇑,图2⇓)。
电脑的变化之间没有显著的相关性被发现20.AMP或电脑20.醋甲胆碱与戒烟和变量的肺功能变化或痰炎症(表3所示⇓)。
讨论
本研究33吸烟慢性阻塞性肺病患者显示电脑20.醋甲胆碱和电脑20.AMP与prechallenge肺功能参数(FEV有关1,FEV1/ VC和年代G亚历山大-伍尔兹);然而,道达尔和微分细胞计数在痰notcorrelate挑衅刺激气道反应的严重程度。thislongitudinal研究的一个重要的观察是,电脑20.醋甲胆碱提高1.6倍浓度和电脑20.AMP 2.1倍浓度后1年戒烟。这些改进在没有与气道高反应性的改善痰和微分细胞计数。
明智的et al。14最近表明,AHR醋甲胆碱恶化一段时间埋葬在COPD患者中,更明显的长期吸烟者戒烟。这表明,戒烟AHR防止进一步恶化。相比之下,目前的研究显示气道高反应性的改善醋甲胆碱后1年戒烟。本研究之间的主要差异和肺健康研究是戒烟期间和对象的数量。很可能是1年戒烟后改善气道高反应性,因为它已经表明:1)在戒烟FEV的第一年1可能会改善;2),在COPD气道高反应性的变化与FEV的变化密切相关19,14,25。时间埋葬后戒烟,这积极的影响可能已经否决了气道高反应性的COPD患者的气道高反应性恶化由于老化26。
安培响应已经吸烟的报道更严重比exsmoking慢性阻塞性肺病患者13。后者是兼容当前作者的纵向研究,表明安培响应显著提高2.1倍浓度后1年持续戒烟,它提高了几乎所有的慢性阻塞性肺病患者。一个不同寻常的观察是,高反应性的改进,没有与痰炎性细胞计数的变化。因此,至少在慢性阻塞性肺病,间接和直接气道高反应性的变化挑战并不是由于实际气道炎症变化评估与诱导痰。
戒烟后观察到的高反应性的改善很有可能是由其他因素引起的。例如,几何变化的航空公司可能是重要的,减少粘液分泌过多和气道平滑肌肥大。粘液分泌过多后1年内可能会减少,因为杯状细胞增生在中央航空公司比吸烟者低exsmokers轻度慢性阻塞性肺病27。这也是符合观察改善慢性咳嗽和痰生产当COPD患者戒烟25,28。然而,肺功能(FEV1% pred, FEV1/ VC和年代G亚历山大-伍尔兹1年戒烟后)没有显著提高。这可能是由于不可逆转的实质和支气管旁的变化。然而,一些患者可能提高FEV1戒烟后,由于肺部健康研究2发现了一个小FEV的改善11年戒烟后+ 57毫升。然而,肺部健康研究调查了5887名患者对14在当前的研究中。因此,这项研究可能有缺乏力量揭示这个小小的改变。
另一个因素导致气道高反应性的改善可能吸烟物质之间的相互作用和气道壁的感觉神经末梢。吸烟可以在气道壁刺激感觉神经末梢,进而释放乙酰胆碱,速激肽29日,30.。这些速激肽可引起气道平滑肌收缩,此外,他们可以通过增加气道高反应性增强气道壁水肿,粘液分泌过多,招聘的炎性细胞和平滑肌肥大可能造成慢性刺激31日。当病人戒烟速激肽的释放会缩小,可以改善气道高反应性。进一步的研究需要探索速激肽在戒烟后气道高反应性的作用。一种挑衅测试bradykinine是一个有吸引力的选择,因为bradykinine应该直接刺激感觉神经末梢29日。
AMP行为主要是通过肥大细胞介质的释放。观察到的间接刺激气道高反应性改善AMP戒烟后可能导致数量下降或激活肥大细胞在气道壁的状态。事实上,Pesciet al。32显示肥大细胞的数量在支气管上皮,固有层和支气管肺泡灌洗往往更低的支气管活检exsmokers与慢性阻塞性肺病比吸烟者慢性阻塞性肺病。肥大细胞数量在痰是有用的决心太低,因此任何评估可能的贡献在当前的研究中是不可能的。
不幸的是,戒烟的有利影响COPD患者不能比观察人无法戒烟,因为医学伦理委员会决定是不道德的重新评估个人戒烟尝试后复发。然而,它不可能观察到的高反应性的改善是一个虚假的发现,因为先前的研究报道,高反应性醋甲胆碱和组胺与COPD恶化insmokers继续抽烟5和2岁,分别14,26。Renkemaet al。26甚至表明,这是独立于吸入或口服糖皮质激素的使用。此外,林et al。33气道高反应性表明,碳酰胆碱在“健康”吸烟者恶化,而在exsmokers AHR没有恶化。因此,它是不可能指望一群慢性阻塞性肺病患者继续吸烟会显示气道高反应性的改善。
与肺部健康研究中观察一致2,当前作者的横断面数据显示,电脑20.醋甲胆碱和电脑20.AMP在吸烟与慢性阻塞性肺病与FEV呈正相关1% pred, FEV1/ VC和年代G亚历山大-伍尔兹。
直观地说,可以预见,炎症的程度与慢性阻塞性肺病患者气道高反应的严重程度有关。事实上,其他研究显示有严重的醋甲胆碱反应在肺组织炎症有关6,17。此外,安培响应被报道与痰嗜酸性粒细胞的百分比的增加和CD8 +细胞数量的支气管活检与慢性阻塞性肺病exsmokers18。在这项研究中,痰横断面显著炎症之间的联系,都直接和间接不存在气道高反应性。相反,痰液细胞的数量,特别是嗜中性粒细胞和上皮细胞增加后6个月和12个月戒烟,而电脑20.醋甲胆碱,AMP改善。事实上,当前的作者发现PC之间的负相关系数变化20.价值观和痰液细胞计数的变化。这个观察可能表明痰不是正确的代表舱评估COPD气道高反应性炎症的影响。前两个研究的结果比较支气管肺泡灌洗,痰和气道壁活检已经表明痰炎症评估并不代表在thelung炎症22,34。另一个解释当前的作者的发现是,在中性粒细胞增加,已经6个月戒烟后,只是一个反射在中性粒细胞ofadecrease气道壁,因此,痰可以视为“垃圾桶”在慢性阻塞性肺病。这件建议改善中性气道壁的炎症和/或肺部组织。进一步的研究使用气道壁活检结合戒烟必须确定是否确实是这种情况。
尽管缺乏对照组,当前作者areconfident,痰液细胞的变化是由于tosmoking停止。痰诱导只有在稳定的患者。Beehet al。35显示可重复性的COPD患者的痰样本使用组内变异系数是令人满意的。此外,当前作者的结果痰重复性使用平淡和奥特曼24方法是令人满意的;例如,对于中性粒细胞数的均值差异−1.2和> 95%的重复测量的差异是±2倍标准差范围内(sd= 2.7)。
总之,吸烟者的横断面分析COPD气道高反应性表明,醋甲胆碱和AMP与肺功能降低有关,然而增加炎症细胞在痰。研究使用支气管活检可能给一个更好的了解这种关系。
戒烟是最有益的治疗慢性阻塞性肺疾病患者,鉴于其有利影响呼吸道症状和一秒钟用力呼气量下降。这项研究表明,1年戒烟提高两个直接和间接刺激气道高反应在慢性阻塞性肺疾病。然而,这种改进是与肺功能变化或痰和微分细胞计数。后者甚至增加戒烟后,可能仅仅表明痰不是正确的隔间来评估炎症与慢性阻塞性肺疾病气道高反应的关系。观察到的改善可能结果从降低气道高反应的刺激刺激受体,减少粘液分泌过多,或改变细胞在气道壁和/或肺组织尚未反映在诱导痰。
确认
作者想要感谢莫莱森Boezen统计的建议。
- 收到了2003年3月12日。
- 接受2004年4月16日。
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