摘要
本研究的目的是探讨以家庭为基础的肺活量(FVC)和呼吸困难作为特发性肺纤维化(IPF)的临床终点的可靠性、可行性和分析影响。
IPF患者每周使用移动手持肺活量计和自我给药呼吸困难问卷对FVC和呼吸困难进行家庭评估。估计FVC和呼吸困难的周变异性,并使用传统的基于办公室的间隔测量或移动周评估对假设的24周临床试验模拟样本大小。
共纳入25例患者。在24周内,每周评估的平均依从性大于90%。与仅使用基线和24周测量进行变化评估相比,每周评估植被覆盖度可提高精度和功率。例如,假设以FVC为主要终点的24周临床试验需要951名患者每周在家进行肺量测定,而仅在第1周和第24周使用办公室肺量测定的患者为3840名。重复测量减少临床试验样本量的能力受数据相关结构的影响。
家庭监测可以提高终点评估的精度,从而提高IPF治疗临床试验的效率。
摘要
家庭监控提高了终点效率,特发性肺纤维化#AdvancesinILD @ERSTalkhttp://ow.ly/F5L930bUypH
介绍
特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种进行性弥漫性肺实质疾病的复杂病因[1- - - - - -3.]。最近,两种疗法(尼达尼布和吡非尼酮)是延缓疾病进展被批准为IPF,现在大多数患者正在提供这些药物[4,5]。这为新疗法最直接地通过减慢在临床终点的变化率和增加的需要,以充分的功率组间比较患者的数量复杂临床开发途径。
IPF试验的临床终点传统上是由训练有素的研究协调员在办公室环境中每3-4个月测量一次。肺活量(FVC)仍然是IPF临床试验的主要终点选择[6],以及症状的严重程度(例如呼吸困难),寿命和存活时间的质量常规作为次要终点测量[7]。临床终点的更频繁的测量可提高分析的精度和降低未来的临床试验样本量的要求[8,但要求研究对象每周(甚至每月)返回研究中心已被认为是一个重大的入学障碍。
移动健康工具现在允许家庭评估许多临床变量,包括FVC和症状严重程度,但还没有在临床试验中采用。重要的问题涉及可行性和数据完整性,特别是在考虑主要端点时。然而,最近使用手提肺活量计记录每日肺活量的数据,支持以家庭为本进行肺活量评估的可行性[9]。当前研究的目的是为了进一步调查的可靠性,可行性和IPF临床终点,特别是FVC和呼吸困难的家庭为基础的计量分析的影响。次要目标是表征FVC和呼吸困难测量的短期变化,并确定改变的FVC与呼吸困难变化的相关性。
方法
研究人群
患者前瞻性地从间质性肺疾病(ILD)计划在加州大学旧金山分校(UCSF)招募。合格标准包括具有IPF的诊断(根据当前通用指南)1],居住在加利福尼亚州,并没有同时参加IPF治疗试验。该研究得到了加州大学旧金山分校机构审查委员会的批准,所有患者都提供了书面知情同意书。
学习规划
Patients were enrolled in a longitudinal cohort study lasting up to 40 weeks, involving a baseline visit followed by remote measurement of key clinical variables. At the baseline visit, each patient's age, sex and smoking history were recorded. Office-based spirometry to American Thoracic Society standards [10]也进行,和加州大学圣地亚哥分校年代hortness的breath问完成新课程(UCSD-SOBQ) [11]。每个患者都有一个个性化的手持式肺量计(PMD Healthcare, Allentown, PA, USA),并接受使用指导。肺活量计向患者提供实时反馈,以确保正确的技术和最佳的依从性。
在参与研究期间,在基线访视和每周在家进行手持式肺量测定。在每次评估中进行三次FVC操作,肺活量计记录的值最高。在每次使用手持式肺量计之前,患者需完成UCSD-SOBQ和10点视觉模拟量表(VAS),以评估呼吸困难的严重程度(图S1)。患者保持每周日记,记录任何计划外的医疗访问,任何呼吸系统症状的急性恶化和药物在前一周的任何变化。
统计分析
方法、比例和标准差被用来描述研究人群。坚持家庭测量是由家庭测量的数量除以参与研究的周数决定的。使用回归分析确定与依从性相关的因素,候选变量包括基线年龄、性别、肺功能和症状评分。
改变在24周结果变量计算了两个方法:一个群体间的比较基线之间的变化和24周家测量(方法1),和线性斜坡上使用线性混合模型的估计基于所有可用的每周测量方法(方法2)。2周测量包括在模型中。采用Bland-Altman方法比较了基于办公室的基线和手持式肺量测定[12]。同样,比较了从基线到研究结束时植被覆盖度的变化,测量方法是基于办公室和手持肺活量法。
变化的对象特定系数,定义为标准偏差的比率(:星期到周变异FVC,UCSD-SOBQ得分和呼吸困难VAS使用两种措施估计sd)的平均值,以及从一周到下一周每个测量值的绝对变化。采用线性混合模型估计FVC、UCSD-SOBQ评分和呼吸困难VAS的周间重复变化与年龄、性别、基线肺功能和症状评分的相互关系。
需要使用FVC,UCSD-SOBQ和作为计算了两种截然不同的方法主要终点VAS 24周的临床试验估计的样本大小。在第一种方法,ANCOVA来估计关于从基线至最终测量变化处理的效果,调整基线值。在第二种方法中,线性混合模型来估计治疗上在每周在家测量的线性趋势的影响;这个模型包括时间,治疗和它们之间的相互作用项,和占重复结果的受试者内相关性。1型误差设定为0.05。功率设置为80%,并且组间差异(效果大小)是变化的,从20%至50%。The background 24-week “control group” change was assumed to be a loss of 0.05 L in FVC, a one-point decline in dyspnoea VAS, and an increase of six points in the UCSD-SOBQ (based on historical observations) [5,13- - - - - -15]。We performed similar calculations assuming an FVC decline of 0.10 L and 0.15 L over 24 weeks. Study data were used to estimate the standard deviation and within-subject correlation of the outcomes. For the mixed models, pairwise correlations between outcomes obtained 1, 2, 3, …, 23, and 24 weeks apart were used to determine the correlation structure for each outcome. For the ANCOVA analyses, all participants were assumed to contribute at least one follow-up measurement. For mixed-model analysis, loss to follow-up was estimated at 10%, occurring steadily across the 24 weeks of the analysis. Analyses were performed using Stata v.14 (StataCorp, College Station, TX, USA) and R Version 3.3.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
结果
研究人群
2014年1月1日至2014年9月30日共筛选入组患者30例。其中,4例因使用家庭肺量计有困难而筛查失败,1例因进行性疾病而在登记前退出。其余25例患者构成研究队列。队列的基线特征见表格1。平均年龄为74岁(sd=7.5), 84%为男性,平均绝对植被覆盖度为2.7 L (sd=0.69),预测的平均覆盖度百分比为68% (sd= 15)。5例患者在服用研究登记吡非尼酮与另外9名患者在研究期间开始治疗。
基于家庭的评估的可靠性和可行性
基于办公室的基线和手持肺活量计的植被覆盖度值高度相关(r=0.91)。15/25的患者在研究完成后同时进行基于办公室和手持式肺量测定,相关性仍然很高(r=0.96)。Bland-Altman的办公室和家庭植被覆盖度比较图显示出良好的总体一致性(图1),在FVC随时间变化之间也同样良好的一致性,比较这两种技术(图S2)。总体而言,FVC的782项措施,加州大学圣地亚哥分校,SOBQ的827项措施和增值业务的820项措施在整个研究期间的记录。米ean adherence to home monitoring over 24 weeks was 90.5% (sd= 18.3;图2一个)。三名患者中收集的预定家读数小于50%,因为与肺活量计(N = 2)或混淆本研究方案(N = 1)的困难。Adherence to home monitoring decreased over time, in particular after 24 weeks (图2 b)。依从性与基线人口学、肺功能或呼吸困难评分之间没有统计学上显著的关系。
家庭评估的分析效率
每周基于家庭的FVC、UCSD-SOBQ和呼吸困难VAS评估对假设的24周临床试验的估计样本量要求有不一致的影响(表2和表S1)。家庭植被覆盖度评估的影响是深远的;在我们的假设临床试验中,每周测量FVC使样本量估计需求减少了75%(从3840减少到951),与仅在第1周和第24周采取的间歇性测量相比,80%的功率检测效果大小为50%。然而,以家庭为基础的呼吸困难评估对学习能力没有显著影响。这种差异可以用每周家庭数据的相关结构来解释。每周家庭植被覆盖度测量显示出稳定的相关结构(即。任何一对测量之间的患者内相关性不依赖于它们之间的时间间隔,而每周的呼吸困难评估显示相关性结构呈下降趋势(即。当测量值相距较远时,受试者内部的相关性较低)。具体来说,我们发现受试者内FVC测量的相关系数为0.92,而呼吸困难VAS的相关系数从0.92下降到0.69,UCSD-SOBQ的相关系数从0.98下降到0.85。测量值之间的相关性随着时间的增加而降低,这对研究能力和样本量的要求具有重要的影响(参见表2,图4、网上补编及表S1)。
以家庭为基础的评估每周的变化性和相关性
FVC的平均周变率和中值周变率为- 10.5 mL (sd=211)和- 10 mL(范围- 1210至1150),变异系数为8.2% (sd= 3.6)(图3)。在UCSD-SOBQ的平均值和中位周变异为0.38(sd=4.9)和0(范围- 24至24),变异系数为7.8% (sd=3.5),而对于呼吸困难VAS,平均变异性和中位变异性分别为0.03(0.77)和0(范围- 4至4),变异系数为39.1% (sd= 53)(图S3)。FVC的周变率与UCSD-SOBQ或VAS评分的周变率无关,标准化系数为−0.06% (95% CI:−0.13,0.01;p=0.07)和- 0.01 (95% CI: - 0.07, 0.06;分别p = 0.89)。UCSD-SOBQ和VAS的周变率高度相关,标准化系数为0.32% (95% CI: 0.26, 0.38;p < 0.0001)。⇓
讨论
我们的结果表明,在24周的疗程中,每周在家对IPF患者的FVC和呼吸困难进行测量是可靠和可行的,但重复测量改善终点效率的能力取决于数据的某些统计特征。我们的数据表明,每周在家对FVC进行测量有可能提高临床试验的效率,同时缓解数据缺失的问题[16,但这可能并非在所有情况下都是正确的,正如呼吸困难的测量所示。我们相信我们的结果验证了R的经验ussellet al。(9],并展示以家庭为基础的评估是终点测量的大多数患者具有IPF的可靠和可行的方法。
We had four patients (13%) who were unable to use the home spirometer, but the vast majority found it easy to manage and demonstrated excellent compliance for 24 weeks. Compliance worsened with prolonged use, and this may be an important issue when considering trials of longer duration. Compliance with home dyspnoea assessment was similarly excellent. No clear predictors of reduced compliance were found in this cohort. Data on reasons for discontinuation were not systematically collected. Blinding of study subjects to data generated by home measurement tools is possible and may be advisable, particularly in randomised blinded trials of therapeutics. Concerns over witnessed lung function decline may or may not prompt study patients to withdraw because of concerns over their allocated treatment arm. Real-time wireless uploading of spirometry data and other outcome measurements to a central portal that can be monitored may be an important tool to improve compliance, as adherence to home testing can be monitored in real time. It is likely that larger numbers of patients with varying levels of compliance will be needed to address this issue more thoroughly.
数据相关结构与家庭测量分析效率的相关性是一个出乎意料的重要发现,值得仔细考虑。重复测量分析的一个常见假设是,受试者内部测量相关性是可交换的,但正如我们的数据所示,情况并非总是如此。在具有可交换相关性的数据中,测量值对之间的受试者内相关性不依赖于测量值对之间的时间间隔。随着相关性的降低,在时间上进一步分离得到的测量值之间的相关性降低。在实际应用中,组间趋势差异比较容易在重复测量数据中检测到交换相关性。相比之下,与研究开始和结束时的成对测量数据相比,相关性下降的每周重复测量数据提供的关于组间趋势差异的信息可能很少。这意味着,计划试验的研究人员将需要可靠的试验结果相关结构信息,以确定获得每周家庭结果测量的潜在效用。我们提供样本大小的计算是为了说明相关性结构的重要性,这些数字不是为了临床试验计划的目的。应当进行认真的工作,以更好地确定家庭监测的作用,以衡量在更多不同人群中的具体结果。
另一项重要且值得警惕的发现是,家庭测量FVC、UCSD-SOBQ和呼吸困难VAS的每周变异性很高。对于FVC, 8%的患者在每周的测量中表现出超过10%的变异性,尽管基于办公室和基于家庭的测量有很高的相关性。这表明,FVC下降的临床证实,特别是在没有其他疾病进展的发现的情况下(例如恶化的呼吸困难,氧合,或影像学表现)是必不可少的,以防止随机测量误差的影响,在临床评估的病程。每周随机测量误差的影响也可以解释这里所看到的FVC的变化和呼吸困难的变化之间缺乏相关性。另一种解释是,缺乏相关性可能是由于IPF患者自我报告呼吸困难的复杂性,因为呼吸困难是多因素病因学的症状。短期波动可能受到植被覆盖度以外因素的影响,这值得进一步研究。
我们的研究有一些限制。这是一个探索性的研究和样本量较小,但大到足以揭示的重复建模细致入微的测量统计意义。我们的研究对象是从学术转诊中心ILD建立,我们的研究结果可能不具有广泛的普遍意义。更大和更多样化的人群应该进行研究,以进一步刻画的家庭监控在IPF中的作用。我们不能断定是否一个肺功能检查设备进行比另一种更好呢,还是家庭监控每天,每周或其他一些频率提供数据的最佳数量。我们任意选择每周而不是每天用肺功能检查的有效解决我们的研究假设,实现数据采集和患者的负担之间的平衡的目标。
In summary, we believe our findings demonstrate that weekly home assessment of FVC and dyspnoea is reliable, feasible and informative over the course of 24 weeks in patients with IPF. Home measurement of clinical endpoints in clinical trials has the potential to greatly improve analytical efficiency of clinical trials by reducing the sample size required, but this depends on the outcome-specific correlation structure of the repeated measurements – something that warrants careful study in future clinical trials through the incorporation of home-assessment outcomes as exploratory endpoints.
补充材料
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H.R.羽衣甘蓝ERJ-02406-2016_Collard
·约翰森erj - 02406 - 2016 - _johannson
j . MorissetERJ-02406-2016_Morisset
确认
我们感谢加州大学旧金山分校ILD项目的患者为临床研究投入的时间和精力。我们也感谢加州大学旧金山分校的Rachel Stewart、Darren Leung、Maya Lalosh和Archer Eller对这个项目的行政支持。
脚注
这篇文章有补充资料www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究由肺纤维化基金会和胸部基金会临床研究基金在肺纤维化的支持。本文资金的信息已交存Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以在本文旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年12月7日。
- 接受2017年3月21日。
- 版权©2017人队