摘要
本研究旨在通过视觉和基于计算机(CALIPER)的计算机断层扫描(CT)分析,探讨纤维化和肺气肿合并是否对特发性肺纤维化(IPF)的功能指标和预后有更大的影响。
连续进行多学科IPF诊断的患者(n=272)均通过视觉和CALIPER对间质性肺疾病(ILD)的程度进行评分。目视评分的肺气肿分为孤立性肺气肿和合并纤维化肺。CT评分依据功能指标用力肺活量(FVC)、肺一氧化碳扩散能力(DLCO)、肺对一氧化碳的转移系数(K有限公司)、综合生理指数(CPI)和死亡率。
肺气肿的存在和程度对生存无影响。在校正年龄、性别、吸烟状况和基线使用严重程度后,结果保持不变DLCO合并视觉肺气肿和ILD程度。目视肺气肿定量显示,肺容量(FVC)的相对保存来自纤维化肺内牵拉扩张的气道,混合肺气肿的通气区域(p<0.0001),对孤立肺气肿的FVC没有独立影响。相反,只有孤立性肺气肿(p<0.0001)减少了气体转移(DLCO).
肺气肿对IPF的预后没有影响,除了纤维化和肺气肿的附加程度。肺气肿的分布决定了肺气肿的功能作用。
摘要
IPF中的肺气肿除了合并纤维化和肺气肿范围外,对预后没有影响http://ow.ly/BtU430bUnIg
简介
同时存在肺气肿的患者在特发性肺纤维化(IPF)队列中占相当大的比例[1- - - - - -4],这是与吸烟有关的可能后果,与这两种疾病都有关[5,6].一种独特的表型归因于合并肺纤维化和肺气肿(CPFE)患者,这是由于CPFE患者的生存率低于孤立性纤维化患者[7- - - - - -10].结果不佳的基础被认为部分与肺动脉高压(PHT)发展的易感增加有关[7,10,11].然而,随后对CPFE队列的分析提供了关于肺气肿合并纤维化的生存影响的相互矛盾的数据[4,12- - - - - -15].此外,肺纤维化和肺气肿同时存在是否构成一种谨慎的临床综合征的问题仍未解决[16,17].相互矛盾的CPFE数据也导致了CPFE在进展到死亡方面应被视为与IPF不同的疾病,这反过来又导致一些临床医生对在CPFE中使用抗纤维化治疗产生怀疑。
CPFE队列研究的一个常见限制是CT对肺气肿程度的定量有限,无论是通过视觉还是自动手段。仅仅确定肺气肿的存在或不存在限制了显示肺气肿剂量效应影响生存的准确性。同样,与从纤维化区域分离出来的肺气肿灶相比,纤维化肺内混合的肺气肿区域的划定和定量,迄今尚未得到明确的检验。然而,量化纤维化区域内的肺气肿破坏可能会提高我们对CPFE引起的复杂生理效应的理解[4,10,13,16,18].
因此,在目前的研究中,我们利用视觉和基于计算机的CT分析,量化了IPF患者肺气肿和间质性肺疾病(ILD)的累积(形态或功能)程度。我们的主要目的是确定IPF合并肺气肿患者是否存在一种独特的协同效应,其结果恶化的程度大于ILD和肺气肿累积程度的预期。其次,我们想要研究肺气肿在IPF中分别发生和发生在肺纤维化区域内时对功能的影响。
方法
临床数据
ILD数据库的回顾性分析确定了所有连续的新住院患者,在重新分析时,根据已发表的指南接受了多学科团队(MDT)诊断的IPF [19],历时4年半(2007年1月至2011年7月)(n=283)[20.].INPULSIS研究发表后[21],对所有可能为正常间质性肺炎(UIP) CT型的患者进行复查。4例患者被发现有可能的UIP模式,但没有牵引性支气管扩张,而7例患者的CT结果与UIP诊断不一致,且没有手术肺活检。因此,在排除这11例患者后,最终研究人群为272例IPF患者。所有患者均行部门、无对比、仰卧位容积CT。
伦理委员会批准
这项回顾性研究的临床指征CT和肺功能数据得到了皇家布朗普顿医院和梅奥诊所的机构伦理委员会的批准,并且不需要患者知情同意。
计算机断层扫描评价
如前所述进行CALIPER评估(图1),并在分析中考虑ILD评分、肺气肿程度和肺血管容积(PVV) [22].CT扫描在大叶基础上进行目视评分,ILD、肺气肿和蜂窝状的程度估计为最接近5%。牵引性支气管扩张[23如前所述,以大叶为基础,对“严重程度”进行分类评分[22].混合性和孤立性肺气肿程度的计算在补充附录中解释。
建模策略的开发
在所有分析中,都对患者的年龄、性别和吸烟状况进行了调整。当未调整的分析被重新检查时,基本结果显示没有变化。如补充附录所述,视觉肺气肿评分明显优于CALIPER肺气肿评分。因此,在后续所有分析中,视觉肺气肿评分均作为肺气肿的主要衡量指标。当最能反映视觉肺气肿的ILD评分与我们的共同主要终点(死亡率和与基线的关系)进行比较时DLCO(肺对一氧化碳的扩散能力)),在死亡率预测方面,CALIPER ILD的程度仅略强于目视ILD评分(表6补充表S3)。因此,在所有后续分析中都使用了这两种ILD测量方法,以确保在替代视觉ILD时,模型中使用CALIPER得出的结论是稳健的。
在所有死亡率分析中,使用三个独立的指数来调整基线疾病严重程度。第一个指标是函数性的DLCO.其他两个指标为形态指标。为了能够评估CPFE对疾病进展的额外影响,超过从纤维化和肺气肿组合中预期的影响,通过将视觉肺气肿程度评分与ILD程度评分相加来捕获肺气肿和ILD的联合严重程度,以创建两个实质损害指标:CILDemph=CALIPER ILD程度+视觉肺气肿程度;VILDemph=目视ILD程度+目视肺气肿程度。在线性回归分析中,视觉肺气肿的存在与CILDemph或VILDemph之间完全没有共线性。
统计分析
根据分布情况,数据以中位数或平均值的标准偏差给出,或在适当的情况下以百分比给出患者数量。类别变量采用卡方检验,连续变量采用双样本t检验。p<0.05为差异有统计学意义。采用线性回归分析确定CT与功能指标、PVV与肺气肿之间的关系。使用单因素和多因素Cox回归分析来调查预测死亡率的变量。进行生存估计通过Kaplan-Meier方法。两样本生存比较采用log-rank检验。通过目测鞅残差和缩放的舍恩菲尔德残差检验线性和比例风险假设,并得到满足。使用STATA软件(版本12,StatCorp, College Station, TX, USA)进行统计分析。
结果
人口数据
272例诊断为IPF的患者(补充图S1)中有268例(99%)完成了重要的状态细节,4例患者失去了随访。在272例患者中,55例(20%)活检证实了诊断。肺气肿患者和非肺气肿患者的年龄和性别没有差异。然而,肺气肿患者明显更容易发展成肺癌。有和没有视觉评分的肺气肿患者的人口统计学细节在表1.目视肺气肿评分单次测定标准差为4.80(补充表S2) [24].肺气肿存在的观察者间变异评分的kappa值为0.59。
CPFE肺功能表型的特征
肺气肿的存在与相对保存肺容量(FVC)有关,而不成比例地减少气体转移(DLCO)和气体传递系数(K有限公司).当肺气肿作为一个连续的程度评分进行分析时,结果得以维持(表2),并以视觉肺气肿的> %、>5%和>10%阈值进行分析(表3).肺间质纤维化程度与肺气肿之间的联系DLCO载于补充表S3。在多变量模型中,肺气肿合并FVC的增加反映了在一定程度的纤维化下,FVC的减少相对减少,并不意味着肺气肿导致FVC的内在增加。
总视觉性肺气肿(或其孤立的和混合的亚类别)的范围与肉眼或CALIPER评分的ILD范围之间没有确定关系(图1).孤立性肺气肿和混合性肺气肿的程度与阻塞性功能指标相关,由孤立性肺气肿(R2=0.32, p<0.0001)和混合性肺气肿(R2=0.14, p<0.0001)1/ FVC比率。
肺气肿位置功能影响的特征
对孤立性和混合性肺气肿的功能影响的检查表明,孤立性肺气肿与低氧血症独立相关DLCO而且K有限公司,但对植被覆盖度和肺泡体积无影响(V一个) (表4).混合性肺气肿与保存的FVC和V一个没有任何独立的影响DLCO,和相反的影响V一个而且K有限公司(表4).
肺气肿并发对纤维化CT标志物的影响
牵引性支气管扩张的CT决定因素评价显示肺气肿与牵引性支气管扩张呈负相关,而肺间质纤维化程度与蜂窝状呈正相关(表5).当在同一模型中,用孤立肺气肿和混合肺气肿代替总肺气肿的程度时,只有混合肺气肿与牵引性支气管扩张表现出强的负相关(表5).
肺血管容量先前已被证明可有效预测IPF患者的预后[20.],因此,PVV和肺气肿之间的联系被探索。在校正CALIPER评分的ILD程度后(β系数=0.08,95% CI 0.08 - 0.09, p<0.0001),肺气肿的存在(β系数=−0.31,95% CI−0.52 -−0.10,p=0.005)与PVV的轻微(6.0%)降低(平均PVV=5.13%)独立相关2= 0.75。
肺气肿对IPF患者生存的影响
通过单因素分析,当肺气肿被评价为一个连续变量、一个二元缺席-存在评分或一个四点分类变量(0=无肺气肿,1=0 - 5%肺气肿,2= 5-15%肺气肿,3= >15%肺气肿)时,视觉评分的肺气肿不能显著预测死亡率(表6).根据Kaplan-Meier分析,肺气肿的存在不改变结果(图2一个),并在严重疾病患者中维持结果(DLCO预计<35%)(图2 b).
平均而言,肺气肿的范围比肺纤维化小得多。因此,肺气肿程度的变化要比纤维化程度的变化小得多。因此,在单因素分析中,肺气肿程度的变化的预后价值被压倒/混淆,因为相关肺纤维化程度的高度变化没有被考虑在内。然而,在多元分析中(表6),目视肺气肿(4分制)是独立预测死亡率的指标,并根据CALIPER ILD的程度进行分析和调整。孤立性或混合性肺气肿的程度都不能预测生存,在对整体疾病的程度进行校正后(使用DLCO).
根据疾病严重程度的总和模型调整结果
在单因素死亡率分析中,CALIPER ILD和目视肺气肿(CILDemph)的总和,以及目视ILD和目视肺气肿(VILDemph)的总和都能很好地预测结果(表7).CILDemph和VILDemph也与DLCO(右2=0.43, p<0.0001, R2=0.45, p<0.0001)(补充表S3)。
分别调整疾病严重程度时(使用CILDemph, VILDemph和DLCO),肺气肿的存在并不能独立预测死亡率(表7),并在严重疾病患者中维持结果(DLCO<35%预测)(补充表S4)。
肺气肿和纤维化作为影响严重程度的独立因素,均显示出与死亡率的附加联系。然而,一旦疾病的总程度被总结出来(作为纤维化和肺气肿的联合评分),疾病的总程度是由于单纯的肺纤维化,还是肺纤维化和肺气肿的联合,就不重要了(就预测死亡率而言)。除了缺乏证据表明CPFE在预测死亡率方面大于其各部分之和外,在校正了肺气肿和ILD的联合作用后,CPFE与更严重的疾病(由特定疾病程度的更高死亡率判断)没有联系。多变量分析是可能的,因为无论是否存在肺气肿,疾病的总程度差异非常小,总程度评分与有无肺气肿之间不存在共线性。
讨论
我们的研究表明,在一个连续的大型IPF患者队列中,结合使用肺气肿的视觉分析和基于计算机的ILD定量,在校正基线疾病严重程度后,肺气肿的存在或程度都不会影响生存。当肺气肿主要混合在纤维化区域时,我们第一次证明了对肺容量和气体转移的相反影响。此外,我们还证明了混合性肺气肿和牵引性支气管扩张之间的反比关系,牵引性支气管扩张是一种有效的纤维化的CT标记物。
在过去对IPF合并肺气肿患者的评估中,分析集中在肺气肿广泛的CPFE患者。在Cottinet al。[7],患者的选择取决于临床医生对合并肺气肿和纤维化患者的回忆。该研究发现,61例患者中有30例(49%)患有异常广泛的肺气肿[7有阻塞性通气缺陷(FEV1/FVC<70%预测),与目前的研究相比,101例肺气肿患者中只有2例(2%)表现出梗阻性缺陷。研究也在其CPFE纳入标准中定义了未经验证的肺气肿阈值范围(如>占肺的10%)[4,10].在目前的研究中,105例CPFE患者中只有35例(33%)肺气肿程度为> - 10%。
很少有证据表明对CPFE现象及其影响的全群体估计已得到充分研究。这似乎是合乎逻辑的,一旦在IPF中对肺气肿进行了疾病严重程度范围内的基于人群的评估,就像当前研究的目的一样,随后就可以解决有关肺气肿程度的有用阈值的问题。事实上,尽管肺气肿阈值本身可能有一定的价值,但更重要的可能是描述任何单个患者的主要病理,即决定肺气肿是否比肺纤维化更广泛。在这方面,目前研究中使用的技术进步,可能有助于改善肺气肿和纤维化程度的特征,而之前的研究中没有描述CPFE的技术进步。除了利用自动CT定量外,还可以提高对ILD程度的视觉CT评估[20.,22],我们使用容量CT采集,允许肺气肿的视觉定量,以及整个肺容量的视觉和基于计算机的ILD定量,而不是采样间隔水平。
与之前的报道一致,在我们的研究中,当IPF与肺气肿并存时,并没有以更快的轨迹发展[4,12].相比之下,CPFE的预后与基线疾病严重程度更为一致。CPFE报告之间在死亡率等基本结果衡量指标上的持续不一致[4,7,10,12]支持对CPFE具体构成的定义的迫切需求,但目前还不存在这个定义。一项关于CPFE定义的国际倡议显然是有必要的,以减少不可能将未来的研究纳入CPFE的真正危险。
我们的发现进一步证实了肺气肿与IPF共存时所发生的独特功能特征[4,7,10,13,18].肺气肿保留了肺容量,限制了FVC作为CPFE基线疾病严重程度调整的指标。复合生理指数(CPI)在CPFE中被否定,因为它只测量纤维化的功能影响,而不测量肺气肿。的DLCO为CPFE患者的主要功能指数,因为它反映了间质纤维化和肺气肿对气体交换减少的贡献。的力量DLCO在我们的研究中,惊人相似的结果证实了CPFE的疾病严重程度,当DLCO反映累积肺损害的指标(视觉或CALIPER ILD和视觉肺气肿的总和范围)用于控制基线疾病严重程度。此外,形态学得分与DLCO验证了我们选择的结合定量和视觉CT测量的方法。
通过使用独立的方法对ILD的程度进行评分,目前研究的临床观察更加可靠。集成自动化和可视化分析是有价值的;例如,在我们的分析中,我们选择了使用CALIPER具有优势的变量(精确描绘ILD范围),以及需要专家视觉判断的变量(区分混合肺气肿与蜂窝囊肿)。如果在目前的研究中只采用自动评分的策略,就不会发现混合性肺气肿的明显功能影响。尽管主观性越来越强,自动评分也有支持者,但最好的模式可能是两种模式的结合。A葡萄酒et al。[25]的一项大型弗雷明汉心脏研究队列研究显著强调了仅依赖间质性肺异常(ILAs)自动化定量方法时可能出现的限制。轻微的纤维化变化(如呼吸道细支气管炎)与更符合早期IPF的异常(如胸膜下网状异常)的微妙区别,目前尚不可能通过自动化系统进行,而通过添加ILAs的视觉表征可以增强这种分析。
如前所述,由于CT对纤维化和肺气肿程度定量的局限性,大多数评估IPF中的肺气肿的研究都受到了阻碍[4,10,15,26].自动定量研究也受到样本量小的阻碍[8,27- - - - - -30.以及区分肺气肿与蜂窝囊肿或牵引性支气管扩张的挑战。通过计算机工具将肺气肿与蜂窝状肿分离的挑战仍然没有得到解决,这也是当前研究分析中依赖视觉肺气肿评分进行肺气肿定量和特征的原因。
独特的是,我们已经确定纯肺气肿和混合肺气肿与不同的功能后果相关。混合肺气肿保存肺容积,包括FVC和V一个与孤立性肺气肿相反。肺气肿通常与气陷有关,这是由于气道狭窄和呼气时崩溃,因为大泡空间不能放气[31].然而,在纤维化区域,间质结缔组织框架的收缩可拉开小气道[32], CT表现为牵引性支气管扩张[33],使肺气肿的空气流通,从而保护植被覆盖度和V一个.在我们的分析中,减少DLCO值主要与ILD程度有关,与混合性肺气肿无关。孤立性肺气肿区域毛细血管床的破坏被认为是抑制气体转移(DLCO),通过减少肺部的血容量。然而,在混合性肺气肿区域,血管破坏可能是纤维化和肺气肿过程的结果。对肺气肿的影响较大K有限公司与目测或CALIPER评分的ILD程度相比,这与之前的研究结果一致[1].然而,混合肺气肿对肺泡体积的保存确实影响了气体转移系数,这是同义词DLCO/V一个.
牵引性支气管扩张的严重程度是IPF中疾病严重程度的主要形态学指标[20.,34],在本研究中发现与肺气肿的程度(混合)呈负相关,这与之前的一份报告的结果一致[35].尽管牵引性支气管扩张能使大泡保持通气,但与无混合肺气肿的纤维化区域相比,间质纤维化之前肺气肿诱导的实质损伤可能会限制气道被收缩和纤维化的结缔组织支架拉开的程度。在目前的研究中,CPFE患者与IPF患者相比,ILD的相对减少程度与以往的结果一致[4],这可能反映了IPF病程中患者呼吸困难的早期识别,因为肺气肿减少了功能储备。
IPF合并肺气肿患者的PVV降低了6%,这可能提示肺气肿的肺泡和毛细血管破坏[36],导致血运减少,在肺气肿区域内用CALIPER量化。也有研究表明,纤维化患者吸气所需的高胸内负压可能牵拉肺血管壁,从而导致PVV升高。因此,当肺气肿与纤维化同时存在时,相对于仅存在纤维化的患者,胸内压的降低可能导致PVV的轻微降低。
在我们的研究中,当对肺气肿的视觉范围进行校正时,在>5%和>10%的视觉肺气肿阈值时,吸烟状态对肺功能损害具有独立的影响。确切地说,吸烟史阳性可提高FVC,降低FVCK有限公司降低了6%,这与同期的一项评估吸烟和肺气肿对硬皮病影响的研究结果非常相似[37].然而,W尺et al。[1]表明,在校正了肺气肿的存在后,吸烟状态对肺功能损害没有独立影响。虽然吸烟史起初似乎与FVC升高不一致K有限公司抑制,这些影响可能只是反映了与吸烟继发的肺气肿的联系。由于CT的视觉评估可能只能捕捉肺内肺气肿的一部分,统计学上显著的吸烟史的出现可能表明肺气肿的程度被视觉评分低估了;在肺气肿的极端情况下出现的一种现象。
目前的研究存在一些局限性。大多数患者缺乏IPF诊断的组织病理学证据;然而,所有病例都根据当前的诊断和治疗指南进行了复查[19]采用现在公认的MDT设置标准。区分混合肺气肿与蜂窝囊肿与观察者间不一致有关[38],并可能限制了肺气肿范围的视觉特征的可靠性。但合并肺气肿评分与FEV呈负相关1/FVC比值表明大部分蜂窝囊肿未被误诊为肺气肿。
总之,我们已经证明,基线疾病严重程度特别决定IPF患者的结局,同时存在的肺气肿对结局没有任何额外的负面影响。我们已经证明了DLCO,通过捕捉间质损伤和肺气肿的影响,是肺气肿与纤维化共存时疾病严重程度的最佳衡量标准。我们的研究还强调了当肺气肿与纤维化区域分离或混合时发生的生理微妙之处。
补充材料
披露的信息
补充材料
B.J. Bartholmaierj - 00379 - 2017 - _bartholmai
D.M. Hansellerj - 00379 - 2017 - _hansell
r . Karwoskierj - 00379 - 2017 - _karwoski
T.M.马赫erj - 00379 - 2017 - _maher
美国Rajagopalanerj - 00379 - 2017 - _rajagopalan
大肠Renzonierj - 00379 - 2017 - _renzoni
S.L.F.沃尔什erj - 00379 - 2017 - _walsh
确认
作者贡献:J. Jacob, M. Kokosi, T. Maher, A. Nair, E. Renzoni, S.L.F. Walsh, A.U. Wells, D.M. Hansell参与了本研究数据的获取、分析或解释。
J. Jacob, A.U. Wells和D.M. Hansell也参与了这项研究的概念和设计。
B.J. Bartholmai, R. Karwoski和S. Rajagopalan发明并开发了CALIPER。他们也参与了原始CT扫描的处理和图像的生成,但没有参与研究数据的分析或解释。
J. Jacob可以完全访问研究中的所有数据,并对提交发表的决定负最终责任。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
支持声明:目前的研究没有资金来源。这项工作得到了皇家布朗普顿和海尔菲尔德NHS基金会信托基金和伦敦帝国理工学院的国家卫生研究所呼吸疾病生物医学研究单元的支持。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年1月22日。
- 接受2017年3月26日。
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