摘要
贝达奎林是治疗耐药结核病的一种有前途的新药。需要在选定的中心紧急进入http://ow.ly/o1l73074ugh
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贝达奎林,分枝杆菌ATP合酶抑制剂[1这是近50年来第一种新的结核病药物。迄今为止,全球已有800多名患者通过慈悲使用(CU)项目接受了该药。耐药结核病已成为全球公共卫生重点[2]和结核菌株的耐药程度正在增加,如多药耐药(MDR)、广泛耐药(XDR)和其他[2- - - - - -4].印度是世界上耐多药病例最多的国家[2],在孟买等城市热点地区经常遇到令人震惊的耐药性模式,包括印度首例对所有一线药物和二线药物都有耐药性的病例[5].世界各地的几项研究表明,在优化背景方案(obr)中加入bedaquiline后,治疗效果增加[6- - - - - -8].在这种情况下,急需bedquiline等更新的药物;然而,事实证明,在印度获取它们是具有挑战性的。在来自印度的76份申请中,全国不超过52名印度患者在CU项目下接受了bedaquiline(个人交流:Janssen制药,印度,2016年8月2日)。在孟买一家大型私立医院P.D. Hinduja医院,我们在过去20年里一直在治疗耐多药结核病患者[9].2013年1月至2015年9月期间,27名耐药结核菌株患者被考虑使用贝达奎林。所有27例患者均向杨森制药CU项目提交了申请,其中20例获得批准,使用bedaquiline。由此产生的队列是印度最大的接受贝达奎林治疗的队列(全国52名患者中有20名患者)。贝达奎林是根据治疗医师的临床判断来考虑的,在这个阶段没有咨询任何专家小组或结核病治疗委员会。
从bedaquiline的申请到交付使用的平均时间是45-60天。拒绝bedaquiline的原因(7例患者)包括tb -脑膜炎的发生率(2例患者),年龄小于18岁(1例患者)和背景方案中有效药物不足3种(4例患者)。Bedaquiline是从比利时Janssen制药公司采购的,并在CU基础上免费提供。只有那些最初的SLD治疗方案没有反应的患者才会考虑使用bedaquiline,以CU为理由,获取bedaquiline涉及一个费力且相当漫长的过程(包括在线申请、杨森审查委员会的审查、每个个案的进口许可证申请、分发、运输及清关后,才最终送往本中心)。该方案中的所有药物都是在指定的家庭成员或护理人员的监督下,在家中的动态环境下使用的。
结果概述在表1.患者年龄18 ~ 40岁,平均27.5岁。在这个队列中,20名患者中有14名女性,1名患者艾滋病毒阳性(表条目12),1名患者患有糖尿病(表条目11)。平均体重指数(BMI)为17.42 kg·m−2和大多数病人患有晚期,空洞的20(19),双边(14个)疾病与高度耐药模式明显药敏测试(DST)开始bedaquiline之前进行治疗(12的20广泛耐药结核,而八20与额外的耐氟喹诺酮类耐多药结核病)。这是一个高度耐药组,对5到12种药物有耐药性(平均9.25种药物)。在开始接受bedaquiline治疗之前,所有20名患者在4至126个月(平均21.3个月)期间平均接受了6.1个sld。所有20例患者均患有肺结核,其中2例同时患有肺外肺结核(表条目4和5)。
根据世界卫生组织(WHO)的指导方针,所有患者接受400毫克bedaquiline,每天一次,持续两周,然后每周三次,每次200毫克,持续22周[10,并与研究者根据单项DST报告选择的药物OBR联合使用。在我们所有的患者中,利奈唑胺和氯法齐明与贝达奎林共同处方,鉴于他们有限的治疗选择和记录的对氯法齐明的敏感性,所有20名患者在开始使用贝达奎林之前都接受了它。氯法齐明和贝达奎林之间不太可能发生交叉耐药性,因为尽管接受了贝达奎林,但所有6例痰培养从阳性转化为阴性的患者仍然对氯法齐明敏感。此外,尽管吡嗪酰胺和bedquiline之间的协同作用已被报道,但在我们的队列中吡嗪酰胺耐药的高发生率(20例中有19例)导致这些患者忽略吡嗪酰胺,以减少药片负担和与之相关的不良反应。在这个队列中,没有患者在治疗期间同时接受贝达奎林和德拉曼。OBR中药物的平均数量为5.6种。皈依者平均得到6种药物,未皈依者得到4.7种药物。2例患者在接受贝达奎林治疗前进行了手术(表11和12),2例患者在接受贝达奎林治疗24周后进行了手术(表9和18)。3例表现良好,治疗2年后治愈,1例培养阳性(表条目9)。
所有20例患者完成了24周的贝达奎林治疗。基线结核痰培养阳性17例,阴性3例。在17例培养阳性患者中,11例在6个月时转化,6例持续阳性(表条目5、7-9、19和20)。3例患者在开始使用贝达奎林前痰培养为阴性,6个月后痰培养仍为阴性。因此,20例患者中有14例在贝达奎林治疗6个月结束时培养阴性,6例保持阳性。培养转化时间1-5个月(平均2.7个月);然而,1例患者(表2)在原始培养转换后16个月复发。既往SLD治疗的平均持续时间为22.9个月(培养转化者为8.53个月,治疗失败者为49.57个月)。在那些较早开始贝达奎林治疗的患者中,培养物更有可能转化。所有20名患者的临床症状都有所改善,平均体重增加了4.6公斤(转换者6.1公斤,治疗失败者1.7公斤)。 Radiographic improvement occurred in 18 out of 20 patients.
在我们所有的患者中,重新使用的利奈唑胺和氯法齐明与贝达奎林共同处方,这可能导致了令人印象深刻的70%转换率,即使在这个严重预处理的患者队列中[11],既往长期治疗,并暴露于多种sld。除既往SLD使用时间和OBR中药物数量外,获得性bedaquiline耐药[12可能是治疗失败的一个原因,尽管我们无法检测贝达奎林的最低抑制浓度(MICs)。
在6例治疗失败的患者中,1例(表条目5)在贝达奎林疗程后接受了德拉曼尼24周;然而,她的痰液仍呈抗酸杆菌阳性。另一位患者(表9)在完成贝达奎林疗程后接受了左肺切除术,临床表现稳定,尽管重复痰培养呈阳性结核分枝杆菌.其他4例患者(表格条目7、8、19和20)临床稳定。此外,1例患者(表2)在培养转换后16个月复发,贝达奎林和德拉曼尼已被申请。对于所有的治疗失败,OBR仍在继续。
所有患者都受到了仔细的监控,但没有任何严重的不良反应。经Fridericia’s校正的qt间期(QTcF)平均增加了49 ms,这可能归因于所有20例患者联合给药贝达奎林和氯法齐明,而亚组(20例中有5例)也接受了莫西沙星[13,14].3名患者(表条目2、3和7)在开始bedaquiline治疗后的4-8周内,QTcF间隔短暂延长至500ms以上(到下周恢复至500ms以下)。没有患者出现症状,我们发现贝达奎林和氯法齐明的耐受性很好,没有药物需要停药。
根据我们的经验,在高危人群中观察到良好的效果和可接受的安全性,我们需要更广泛地使用贝达奎林,因为经验表明它可以在孟买成功使用。尽管这个数字很小,但他们似乎表明较早开始bedquiline治疗效果更好。已经启动了一个有条件获得bedquiline的方案,向全国6个中心捐赠了600个病人疗程。目前,作为该方案的一部分,已有64名患者登记服用贝达奎林。尽管我们的患者中没有人接受了贝达奎林和德拉曼的同时治疗,但迫切需要进行临床试验,研究将这些药物联合起来作为治疗方案有限的高耐药结核病患者的新方案的一部分的可行性[15].
脚注
利益冲突:无声明。
- 收到了8月2日,2016年。
- 接受2016年11月22日。
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