摘要
贝达喹啉耐药在治疗后和从未治疗过的患者中迅速出现http://ow.ly/mxEM30604OF
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贝达喹啉(BDQ)已被证明对耐多药(MDR)和广泛耐药(XDR)具有有效的临床活性。结核分枝杆菌复应变[1- - - - - -3.].目前已有50个国家使用BDQ,据估计,截至2015年底,约有2500名患者接受了BDQ治疗。尽管bdq最近在临床应用,但很少有bdq耐药菌株的报道[4,5].基因突变rv0678编码MmpL5外排泵阻遏因子的基因产生低水平的BDQ抗性和氯法齐明(CFZ)交叉抗性[6].据我们所知,这是临床菌株中描述的BDQ耐药的唯一机制[4,5].尽管BDQ于2011年在法国引入用于XDR和mdr - TB治疗,但我们在此报告4例BDQ耐药病例,并讨论避免BDQ耐药激增的策略。
在法国,都是MDR结核分枝杆菌复杂菌株被送往国家分枝杆菌参考中心(NRC)进行完整的基因型和表型药物敏感性测试(DST),包括2014年以来的BDQ。在聚苯乙烯培养皿中的7H11培养基中对筛选浓度为64 mg·L的耐药菌株测定BDQ最低抑菌浓度(MIC)−1在Lowenstein-Jensen介质中。对于每一个MIC测量,H37Rv都被作为敏感对照。对于所有筛选为BDQ耐药的菌株atpE而且rv0678基因测序[4].BDQ干粉由Janssen (Issy-les-Moulineaux,法国)提供。对携带bdq耐药株的患者的临床病史从病历中进行回顾性提取。Bligny医院机构审查委员会(Briis-sous-Forges, France)批准了研究方案的伦理学批准。
2014年1月1日至2015年12月31日,209例MDR结核分枝杆菌NRC常规检测了复杂菌株(包括40种XDR-TB)的BDQ敏感性。其中4例(2%)BDQ MICs升高,0.25 ~ 0.5 mg·L−1为0.03 mg·L−1为H37Rv参考株。这四个不相关的菌株的基因型和表型特征总结在表1.
患者1出生在巴基斯坦,既往无结核病或麻风病治疗史,从未接受BDQ或CFZ治疗。他于2015年1月抵达法国时被诊断患有骨和肺耐多药结核病。在任何结核病治疗显示出BDQ耐药性之前,他的菌株被分离出来。
患者2于2013年9月至2014年11月在罗马尼亚接受了耐多药结核病治疗,但从未接受过BDQ或CFZ。2015年10月,他在法国被诊断出患有空腔肺耐多药结核病。当时分离出的菌株表现出BDQ抗性。
患者3从2011年到2013年在格鲁吉亚接受了24个月的耐多药结核病治疗,使用了乙硫胺(ETH)、对氨基水杨酸(PAS)、capreomycin (CAP)、环丝氨酸(CYC)和阿莫西林-克拉维酸(AMC),随后在最后4个月补充了吡嗪酰胺(PZA)和BDQ。2014年1月,他在法国被诊断患有空洞性肺广泛耐药结核,具有bdq耐药菌株。
患者4在接受了10年的结核病治疗后,于2013年从格鲁吉亚来到法国,患有广泛的双侧空洞肺病变。2013年7月开始接受PZA、阿米卡星(AMK)、ETH、PAS、利奈唑胺(LNZ)、乙胺丁醇(EMB)、BDQ治疗。抵达法国分离的菌株仅对AMK、PAS和LNZ敏感,BDQ MIC在正常范围内。2013年8月,EMB和LNZ被撤销,由于在体外分别引入耐药和周围神经病变,并引入亚胺培南(IMP /AMC)。2013年10月痰培养阴性。2013年12月,停止IMP/AMC,引入CFZ。2014年9月,AMK被叫停。2014年10月患者痰培养恢复阳性。2014年菌株的DST除出现BDQ抗性外,与2013年初始菌株的敏感性特征相同。
BDQ耐药性的迅速出现令人担忧。这四个案例可以分为两个概况,提出不同的问题。
第一个简介是患者1和2,他们从未接受过BDQ治疗。考虑到结核病是由一个患者传播给另一个患者,可以假设BDQ耐药性是由BDQ或CFZ治疗在传播链中选择的。这对BDQ来说不太可能,因为它是最近才推出的。然而,CFZ可能用于非结核性疾病,如麻风病。最后,通过其他化合物筛选BDQ抗性rv0678突变,因为公认的阻力机制影响射流泵。总之,这些数据强调了将BDQ DST纳入实施BDQ治疗耐多药结核病或广泛耐药结核病的国家规划的重要性。
在患者3和4中,背景方案未能阻止耐药的选择。回顾DST结果和治疗历史,似乎除了BDQ外,唯一可能的活性药物是PAS(对两例患者)和AMK(对4例患者)。我们之前描述了一个类似病例,尽管PAS和AMK合用,但仍选择了氟喹诺酮耐药[8].最近,尽管EMB、PAS、CAP和CYC联合治疗,仍有一例BDQ耐药的报道[9].值得注意的是,当BDQ切换为delamanid (DLM)时,随后选择了DLM抗性[9].2013年世界卫生组织关于使用BDQ的建议没有涉及BDQ配套药物的有效性。BDQ仅与杀菌活性差或组织扩散差的药物联合使用的方案,如PZA、PAS、CYC、EMB、CFZ或氨基糖苷类药物,可能无法阻止BDQ耐药的选择。我们建议在整个治疗期间,BDQ应始终与至少一种具有杀菌和杀菌活性的药物联合使用,以避免BDQ耐药的选择。氟喹诺酮类、LNZ、DLM和可能的ETH可被认为属于这一类,因为它们已被证明在活的有机体内活动(3.,10].此外,最近的数据表明,DLM和BDQ联合使用是安全的[11,12].如剩余杀菌药物数量较少,且有重要的破坏性肺部病变,应考虑手术治疗[13].
BDQ抗性的定义目前尚未完全确立。欧洲抗菌药物敏感性测试委员会采用0.25 mg·L−1为7H11中的敏感性断点[14],高于抑制90%分离株或菌株的MIC (0.12 mg·L−1) [15].然而,有了这个断点,导致患者4临床失败的菌株(MIC 0.25 mg·L−1(比BDQ治疗前高16倍)将被归类为易感人群。临床影响rv0678突变导致MICs在0.25-0.5 mg·L范围内升高−1范围内,即。低于通常BDQ血清水平(3-4 mg·L−1)可能是一个值得讨论的问题。一项老鼠实验已经证明了这一点rv0678突变使BDQ mic增加4 - 8倍,使1个月BDQ杀菌活性降低1 log10CFU [4].相反,一项临床研究表明含bdq的联合方案对治疗疗效无影响[3.].然而,患者4最初痰培养呈阴性,但在含bdq方案16个月后复发,培养呈阳性,这表明这种突变的临床影响可能是有意义的。最后,野生型和突变株的mic之间似乎存在重叠,这可能需要一个中间类别的双断点分类,就像其他抗结核药物一样。
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答:奥布里erj - 01719 - 2016 - _aubry
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确认
CNR MyRMA(国家抗结核中心Référence des Mycobactéries和国家抗结核中心Résistance des Mycobactéries)成员如下:Emmanuelle Cambau, Laurent Raskine和法伊扎Mougari(援助Publique Hopitaux巴黎,Hopitaux大学医疗Lariboisiere-Saint路易斯,服务de Bacteriologie中心国家de参考des Mycobacteries等抗des Mycobacteries辅助Antituberculeux (CNR-MyRMA) IAME, UMR 1137年,由巴黎狄德罗大学,巴黎索邦神学院引用,巴黎,法国)。
CNR MyRMA结核病协会的成员如下:Claire Andrejak(肺炎服务中心Réanimation respiratory atoire, CHU Sud, Amiens,法国),Mathilde Fréchet-Jachym(疗养院,布里尼医院中心,Briis-sous-Forges,法国),Guillaume Thouvenin(肺炎服务中心Pédiatrique, Hôpital Armand Trousseau,公共援助中心Hôpitaux de Paris (AP-HP),国家中心Référence des disease respiratory respiratory rare respiratory,巴黎,法国和Inserm UMRS928, Université Pierre et Marie Curie,索邦大学Universités,巴黎),Katarina Chadelat (Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau, AP-HP,巴黎),Bertrand Dautzenberg (Hôpitaux Universitaires Pitié-Salpêtrière-Charles-Foix, AP-HP, Université Pierre-et-Marie-Curie,巴黎),Najoua Helali (Saint-Joseph医院网络,巴黎)和Bénedictine Rivoire (Samu Social,巴黎)。
脚注
支持声明:CNR MyRMA由Veille卫生研究所的年度拨款支持。N. Veziris, C. Bernard, L. Guglielmetti, F. Brossier, V. Jarlier, J. Robert, W. Sougakoff和a . Aubry在杨森资助的实验室进行贝达奎林的临床前研究。詹森提供了贝达喹啉干粉。
利益冲突:可以在本文旁边的网站上找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2016年7月26日。
- 接受2016年10月29日。
- 版权所有©ERS 2017