摘要
首例病例报告,delamanid和贝达喹啉治疗严重广泛耐药结核病的关注和挑战http://ow.ly/WzeB3004Cmo
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的欧洲呼吸杂志最近讨论了delamanid和bedaquiline及其在受耐多药结核病(MDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)影响的难以治疗病例中的应用[1–4]。根据世界卫生组织(卫生组织)的指导方针,当无法确定四种活性药物并将其纳入一种治疗方案时,使用delamanid或贝达喹啉尤为重要[1–6]。最近围绕一个严重的、几乎无法治疗的广泛耐药结核病病例的报告展开了一场辩论,该病例无法同时获得两种新药[7–10由于担心可能的添加剂毒性(心脏毒性),以及缺乏证据和具体的联合使用指南[10–13]。
同时提出了一些基本的标准[10]如果满足这一要求,可能会使delamanid和贝达喹啉的联合使用是适当和安全的:除了根据世卫组织指南优化的背景方案外,不能只使用一种新药来设计有效的治疗方案;临床中心有资格和设备在治疗期间监测病人;知情同意和药物警戒已到位;专家意见支持新药的使用(如。结核病协会或类似机构;www.tbconsilium.org) [5,10]。这种方法旨在增加治疗成功的机会,同时最大限度地降低患者发生不良事件的风险,并确保在出现不良事件时及时进行管理。此外,它还可以减少潜在致命菌株传播的风险[10并防止对新药产生耐药性。
本研究报告了在一个广泛耐药结核病病例中同时开delamanid和bedaquiline的理由,并描述了在治疗早期阶段遇到的困难。
这名患者是一名居住在印度的39岁藏族女性难民,她是艾滋病毒阴性,在分别于1997年和2005年两次宣布治愈后,于2011年结核病复发。根据药敏试验(DST),给她开了二线药物。二线药物治疗12个月后,痰培养持续阳性;随后,她被转诊到印度达兰萨拉的德勒医院。新的DST对异烟肼、利福平、卡那霉素、乙硫酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星和卷曲霉素(表1)。尽管有不同的药物组合,其中包括世卫组织所有五类抗结核药物,但患者在最后一年的治疗中总共需要38个月的抗结核药物才能最终获得培养转化,并在停药2个月后恢复。
在这个阶段,治疗医生要求将患者纳入delamanid同情使用计划通过TB Consilium平台;根据DST,该患者患有广泛耐药结核病,使用一种经认证的活性药物氯法齐明。乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、环丝氨酸/特立酮和美罗培南/克拉维酸的DSTs均无,其他所有药物均显示耐药。患者胸片显示双侧上区纤维腔病变,肺储备不良,排除了手术切除的可能。
在这种情况下,氯法齐明和delamanid联合使用而没有第三种(和第四种)活性药物可能会导致delamanid耐药性。鉴于没有其他可用的药物为该患者设计有效的治疗方案,结核病协会专家建议同时引入delamanid和bedaquiline与优化的背景方案联合使用。因此,要求并提供了这两种新药,以形成有效的补救方案。
方案包括:delamanid和bedaquiline(推荐剂量分别为200mg和400mg),氯法齐明(200mg),特立酮(1g)和美罗培南(1g,每日3次)加阿莫西林/克拉维酸(1g / 200mg,每日3次,静脉注射),均于2016年2月25日开始治疗[6]。患者基线心电图、血清白蛋白、血钾正常,无心脏病史,无心功能障碍的合并症。由于DST对大剂量莫西沙星有耐药性,在已含3种QT (ECG Q-T波间期)延长药物的方案中加入莫西沙星会增加不良事件发生的风险。
2016年3月4日,主治医师对其患者QT纠正伴心率(QTc)延长的情况再次咨询TB医院。患者无症状,基线QTc(在delamanid和bedaquiline给药前)<450 ms,此后在5次给药后增加到476 ms,在2016年3月3日增加到486 ms(在8次给药后)。血清钾3.5 mmol·L12016年3月5日(治疗第10天)补充口服氯化钾,每周随访均在正常范围内。
鉴于对delamanid、贝达喹啉和氯法齐明联合使用延长QTc的持续关注和争论[11,12],结核病协会的两位专家都建议停用贝达喹啉(于2016年3月7日停用),并继续密切监测患者。
结核病协会专家建议以下管理计划:
1)每两周重复心电图,密切监测QTc间期。
2)每周监测尿素和电解质,排除低钾血症,低镁血症,低钙血症,等。(这可能会延长QTc)。必要时纠正电解质失衡。
3)重复甲状腺功能检查以排除甲状腺功能减退,因为长期暴露于乙硫酰胺和PAS可能会延长QTc,并相应地管理甲状腺功能减退。
4)如果QTc增加到500msec,则停止整个治疗方案,然后继续每两周进行心电图监测。不幸的是,在没有替代品的情况下,不可能考虑停用氯法齐明。南非的初步证据表明,在使用贝达喹啉的2个月内,QTc平均增加约8毫秒(N. Ndjeka;国家卫生部,比勒陀利亚,南非;个人沟通)。
5)一旦QTc <500毫秒,重新引入该方案,并根据QTc水平每周/两周或每月监测心电图。
在同一轮磋商中,结核病委员会专家提出的建议包括:
1)重新启动贝达喹啉并继续当前方案,同时观察QTc,如果超过500毫秒,停用氯法齐明。
2)重新启动贝达喹啉并继续当前方案,监测心电图并考虑加用维拉帕米控制QTc。维拉帕米可以抵消贝达喹啉和氯法齐明对QTc的影响;然而,几乎没有证据支持这一点[14]。
3)如果患者出现症状(如晕厥或心律失常),应考虑停用贝达喹啉,除非有可能植入除颤器。
根据TB Consilium专家的建议,于2016年3月12日纠正电解质,添加维拉帕米(40 mg,每日3次),并重新启动贝达喹啉,因为QTc仍<500 ms (489 ms)。再过5天(治疗第21天),QTc为479 ms,患者仍无症状。然后贝达喹啉减少到200毫克,每周三次。第27天复查心电图,QTc为491 msec。患者仍无症状。电解质和血清白蛋白在正常范围内。治疗反应方面,治疗18天后痰涂片为阴性,治疗28天后痰培养第14天分枝杆菌生长指示剂管培养仍为阴性。
这一经验强调了对delamanid和bedaquiline联合使用进行临床试验的重要性(如。由国家过敏和传染病研究所计划的;https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02583048),不幸的是,其结果将在未来2-3年内无法获得。与此同时,在可能危及生命的极其严重的临床情况下,当其他二线药物的求助极为有限时,我们认为,将这两种药物联合使用是可能的,前提是这是在一个适当合格的耐多药结核病治疗中心进行的,该中心有足够的设施来密切监测患者的病情和药物安全性,并适当告知患者现有的有限证据(即。签署知情同意书)[10]。结核病联盟或类似平台的支持可以帮助确保适当使用新药,并在联合用药期间密切监测[10]。
此外,第一个用两种药物治疗的病例的经验表明,如果符合上述安全标准,如在本病例中[7],虽然这些病例的临床治疗要求高、昂贵且复杂,但delamanid和贝达喹啉联合使用是可能的[15]。
脚注
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利益冲突:没有声明。
- 收到了2016年3月30日。
- 接受2016年4月19日。
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