文摘
可变性最大流量测量的有关哮喘的临床结果。我们提出熵、信息内容的气道阻抗在短时间尺度可以预测哮喘恶化的频率。
66严重哮喘患者和30名健康对照组进行了脉冲高频指示在基线和支气管扩张剂后管理。每一次,每隔0.2 s气道阻抗参数测量的150年代,收益率时间序列,然后进行样本熵(SampEn)分析。
气道阻抗和SampEn阻抗增加的哮喘患者与健康对照组相比。在逻辑回归模型中,SampEn 5赫兹-电阻的电阻在20赫兹,波动的一个标记的异质性气道收缩随着时间的推移,强烈的变量与频繁的恶化相关表型(0.1或3.23,每增加SampEn)。
增加气道阻抗及阻抗SampEn与频繁的恶化表型有关。前瞻性研究需要评估其预测价值。
哮喘急性加重占大部分的发病率和死亡率与这个条件(1]。然而,目前没有可用的生物标志物,可以准确地预测未来恶化的风险。先前的研究已经表明,几何相似气道树可能带来的风险增加哮喘急性加重和致命的哮喘与减少气道树的结构复杂性(2]。同样,通风异质性在哮喘遵循幂律的行为,预测灾难性关闭小航空公司(3]。因此,描述结构复杂性可能效用在预测哮喘急性加重。
有人推测颞可变性在肺功能也具有自相似性在多个时间尺度(4]。这将表明,监测肺功能在短时间尺度可以提供洞察肺功能变化在长时间尺度的数周甚至数月,从而提供一个更实际的发作的预测工具。一些工具已经利用特征的时间序列特性的生理信号,包括那些预测缩放和幂律的行为在多个时间尺度的信息和预测信息重复的概率本身在一个时间序列(5,6]。波动和幂律行为观察等肺功能测量的时间序列的最大呼气流量(PEF)可以预测哮喘控制不佳或加重(7,8]。T还有韩林等(9]发现远程相关性的程度(在不同的时间长度尺度自相似性)脉动电场测量似乎提供额外的预测信息对轻度到中度哮喘的发作,但不那么严重的哮喘。
强迫振荡技术(FOT) [10)提供了一个理想的工具测量气道功能随着时间的推移,因为它允许审问的呼吸系统在高时间分辨率的航空公司强迫振荡和测量阻抗(电阻和电抗组件)的呼吸系统。FOT动态时间序列在非常短的时间尺度(如。分钟)可能提供额外的信息,预测航空公司在长时间尺度的行为。例如,问问题et al。(11)策划的自然对数频率分布呼吸系统阻抗(lnZrs),测量6次每秒下半场各一段,并发现ln的平均值和标准偏差Zrs在哮喘患者高于健康对照组。此外,在健康对照组,卸载引起的气管平滑肌(ASM)采用仰卧的姿势与ASM激活诱导增加了醋甲胆碱(MCh)挑战导致显著增加ln的标准差Zrs在哮喘气道,概括波动行为的观察(11]。作者得出结论,哮喘可能与不仅普遍气道狭窄,还出现统计学上不太可能增加气道配置。
熵的增加的不规则性和统计上不可能的配置,已经利用描述各种生理信号(12]。熵测量给出统计概率的一系列点在生理信号将在随后的时间点重复,在给定的公差(13]。FOT时间序列的熵最近调查Veigaet al。(14),发现气流时间序列的熵减少哮喘患者与健康对照组相比,这减少了熵与增加气流阻塞的严重程度。然而,之间的可能关联熵气道阻抗测量和其他临床重要的哮喘病人的结果,包括哮喘控制和急性加重,没有评估。
我们提出:1)严重哮喘的特点是改变气道阻力和电抗熵;和2)阻抗时间序列熵在严重哮喘恶化的频率有关。
方法
主题
66名严重哮喘患者实现美国胸科学会(ATS)哮喘、标准和其他呼吸道疾病,是从Glenfield招募医院门诊(英国莱斯特)。33例患者哮喘的全球倡议(吉娜)治疗步骤4和33吉娜治疗步骤5,正如前面定义的(15]。30名健康对照组相似的人口是从医院招募员工和当地广告。健康受试者没有呼吸道疾病史,有正常的肺量测定法和妇幼保健的响应能力。所有受试者年龄在18岁。莱斯特和拉特兰伦理委员会(Leicester)批准了研究和所有科目给书面知情同意。
主题描述
哮喘患者完成了哮喘控制问卷(ACQ)和哮喘生活质量问卷(AQLQ)。严重的哮喘发作的数量在去年被记录。严重发作被定义为急性恶化哮喘症状需要治疗与高剂量全身糖皮质激素≥3天(16]。肺量测定法进行根据at /欧洲呼吸学会(ERS)指南(188bet官网地址17]。特别是,长效支气管扩张剂保留了前12 h测试和短效支气管扩张剂4 h。痰诱导和细胞计数进行如前所述[18]。呼出一氧化氮分数的呼气流量50毫升·s−1(F伊诺50)使用化学发光分析仪测量(NIOX;Aerocrine,斯德哥尔摩,瑞典),根据at /人指南(19]。
呼吸阻抗测量
阻抗测试是使用Jaeger MasterScreen脉冲高频指示系统(IOS) (Viasys医保GmbH, Hoechberg,德国),根据标准指南(20.]。IOS 5-35-Hz频率范围中执行,冲动引发每0.2的150年代。在每个时间点,电阻(R)和电抗(X)组件的阻抗都记录在多个频率从5到35赫兹,收益率时间序列的每个变量包含∼750数据点。IOS是执行之前和之后都吸入沙丁胺醇(400μg)管理,交付通过metered-dose吸入器和垫片。
多种措施的呼吸道口径来自捕获的750数据点的平均值(表1):1)R在20赫兹(R20.),我们将其解释为衡量气道狭窄支气管树内的平均水平;2)R在5赫兹(R5)-R20.(R5- - - - - -R20.),我们将其解释为衡量整个支气管气道狭窄的异质性21];和3)之间的电抗光谱曲线下的面积5赫兹和共振频率(电抗区域;一个X),我们解释作为衡量整个支气管气道关闭的异质性(22]。
时间序列的例子R20.和R5- - - - - -R20.在基线所示图1严重哮喘患者和健康的控制问题。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/40/5/1156/F1.medium.gif)
气道阻抗时间序列的例子。在20赫兹(阻力)R20.)在一个健康的控制问题;在5赫兹- b)的阻力R20.(R5- - - - - -R20.)在一个健康的控制问题;c)R20.严重哮喘患者;d)R5- - - - - -R20.严重哮喘患者。
样本熵分析
我们使用了样本熵(SampEn)算法来评估呼吸阻抗时间序列的复杂性,使用一个自定义程序从生理网在线下载资源(23]。这种方法依赖于识别复发模式在一个非平稳的动态时间序列,详细描述了在网上补充材料。在高度常规系统中,序列匹配更大的频率,这意味着低熵和低复杂性。SampEn已经成为少偏见比替代措施近似熵指标变化,并记录长度的相对独立,因为它不包含self-matches在时间序列的计算条件概率(13]。我们解释SampEn核心气道阻抗的标记(R20.,R5- - - - - -R20.和一个X)的波动作为时间的函数(表1)。为SampEn更高价值相当于更高层次的时间波动反之亦然。更多细节可以发现在网上补充材料。
统计分析
统计分析了使用棱镜版本5(美国GraphPad,圣地亚哥,CA)和SPSS 16.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。使用Matlab R2007b彩色地图生产(Mathworks公司,波士顿,MA,美国)。参数数据均值±扫描电镜,数据,对数正态分布分布对数转换,提出了几何平均(95% CI)和非参数数据作为中位数(四分位范围)。无与伦比的群体比较用单向方差分析Bonferroni调整或未配对t对于正态分布数据,卡方测试或确切概率法的比率,未配对t对数正态分布的对数转换数据的分布式数据,和克鲁斯卡尔-沃利斯检验邓恩的修正或Mann-Whitney紫外线测试非参数数据。匹配组相比使用弗里德曼的测试和邓恩的修正。< 0.05的假定值作为阈值的统计意义。斯皮尔曼相关系数是用于确定之间的相关程度,阻抗参数、主成分分析和方差极大旋转和Kaiser正常化被用作数据简化工具。Logistic回归分析使用块条目与所有选择独立变量输入的第一步。
结果
主题人口
的临床和人口特征研究人群所示表2。组织被和谐的性,但明显对不同年龄和体重指数(BMI)。然而,两者之间没有明显差异哮喘吉娜4和吉娜5组。
严重哮喘的特点是增加了异构气道狭窄和关闭
中位数的值异构气道收缩(R5- - - - - -R20.)和闭包(一个X)在基线显著提高哮喘组与健康对照组相比,所示表3(R5- - - - - -R20.:健康对照组0.035 kPa·L−1年代,吉娜4哮喘0.08 kPa·L−1·s (p < 0.01),吉娜5哮喘0.14 kPa·L−1·s (p < 0.001);一个X:健康对照组0.33 kPa·L−1,吉娜4哮喘0.935 kPa·L−1(p < 0.05),吉娜5哮喘1.8 kPa·L−1(p < 0.001)。气道狭窄的平均水平(R20.)也提高了哮喘组与控制相比,但这种效应更明显,只达到统计学意义为健康对照组与吉娜5哮喘病人。吉娜4和5哮喘组没有显著差异对任何参数。
严重哮喘的特点是增加气道阻抗的波动(熵)
结果相关的熵阻抗测量密切反映阻抗的测量,如图所示表4。有一个进步的每个参数的平均基线值增加从吉娜的哮喘控制的吉娜4 5哮喘组。例如,SampEn中位数一个X在控制基线是0.42,1.05,1.19吉娜4哮喘和吉娜5哮喘(p < 0.0001)。这些观察表明,异质性气道狭窄和关闭持续哮喘患者在短时间尺度。相比之下,气道狭窄的平均水平并没有大幅波动在哮喘患者与健康对照组相比。
气道阻抗和熵措施与频繁的严重哮喘发作
哮喘患者分为那些罕见的急性加重,定义为少于两发作在前一年(n = 25),和那些频繁发作,在前一年定义为两个或两个以上的急性加重(n = 41),如图所示表5。两组没有显著差异对年龄,吉娜类别、吸烟史、疾病的持续时间,post-bronchodilator用力呼气量在1 s (FEV1)%预测或FEV1/用力肺活量比值,痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞计数,F伊诺50或AQLQ评分。然而,频繁的exacerbators比罕见exacerbators明显更可能是女性,有一个显著增加平均BMI和有较高的平均ACQ得分。
所有六个阻抗及阻抗熵参数显著提高在频繁exacerbators基线与罕见exacerbators相比,所示表6。例如,值R5- - - - - -R20.0.07 kPa·L−1·s罕见,0.13 kPa·L−1频繁exacerbators·s (p = 0.0065),而中间SampEnR5- - - - - -R20.在频繁exacerbators罕见的0.014和0.114 (p = 0.0004)。然而,这些差异不太明显的支气管扩张剂后管理(表S1)。
SampEnR5- - - - - -R20.是独立与频繁发作严重哮喘
阻抗及阻抗之间的紧密相关性被发现熵测量,r > 0.5, p < 0.01为每个组合的参数,如表所示S2和图S4。主成分分析的连续变量与频繁的发作有关显示,大多数阻抗及阻抗熵测量加载到相同的因素,如表所示S3。
逻辑回归模型构造的存在与否,发作频繁,定义为两个或两个以上的急性加重在前一年,作为因变量。性、BMI和ACQ分数作为独立变量进入模型,以及阻抗或阻抗熵参数之一。最优惠的模型中,选择最大的预测价值的基础上在这个数据集(表S4),是将SampEnR5- - - - - -R20.。这个模型的参数,正确分类74.2%的哮喘患者频繁或罕见的急性加重,所示表7。SampEnR5- - - - - -R20.是唯一的变量显著相关的频繁发作在这个模型(p = 0.016)的比值比为3.23每增加0.1 SampEn吗R5- - - - - -R20.。
讨论
我们展示了第一次,增加气道狭窄的异质性和关闭(R5- - - - - -R20.和一个X),增加这些生物标志物的波动(SampEn)与一个exacerbation-prone表型严重哮喘患者。这种联系似乎与SampEn最强R5- - - - - -R20.假定的时变波动的标志的异构气道收缩。我们建立了阻抗密切相关的时间序列熵测量原始阻抗值,这表明原始值仅可能提供有用的预后信息,但是可能时间序列分析的附加价值。我们的数据表明,气道关闭和缩小(特别是异构时间波动行为)识别患者急性加重的风险最大。事实上,0.1异构的样本熵增加气道收缩(R5- - - - - -R20.)与恶化的风险增加3.2倍。以往的经验显示,最小异质性的气道收缩可能导致灾难性的转变通风肺特定区域(24]。我们推测的波动R和X我们观察到严重哮喘患者气道开放代表这样的步进式转变,秒的时间尺度发生,患者表现出这样的波动可能经常处于哮喘急性加重。在这样的病人,小扰动平滑肌语气,例如由小过敏原接触或病毒性上呼吸道感染,可能导致危及生命的气道狭窄和关闭。
阻抗参数的重要性R20.,R5- - - - - -R20.和一个X
以往的经验显示,在严重的哮喘,气道阻力的整体水平提高了,这有一个额外的增加R在低振动频率(25]。这个频率的依赖关系R被认为是由于异构气道狭窄,因为数学模型表明,甚至严重的均匀收缩产生基线升高吗R但不是频率依赖(25]。此外,一个image-functional造型方法有建议的通风缺陷和频率相关R和倒电容在哮喘只能解释为小气道狭窄,或大、小气道狭窄的结合26]。在这项研究中,我们使用R20.代表一般气道阻力和R5- - - - - -R20.表示频率相关的阻力,异构气道狭窄的一个标志。一个X被认为是一个标记的气道关闭,因为这样关闭导致外围气道电容属性没有被测量,从而增加呼吸系统的有效倒电容(22]。
阻抗及阻抗熵参数在健康受试者和哮喘患者
与先前的研究[27,28),我们发现显著增加R5- - - - - -R20.和一个X,并在较小程度上R20.,严重哮喘患者与健康对照组相比,表明基线水平的气道狭窄,狭窄和关闭以及随之而来的异质性,增加患者的严重的哮喘。我们无法证明严重哮喘患者之间的差异这些参数建立在维护口服糖皮质激素(吉娜治疗步骤5)和患者大剂量吸入糖皮质激素(吉娜治疗步骤4),这表明这些过程可能会对皮质类固醇治疗。
SampEn参数是在基线哮喘组高于对照组,虽然这只对吉娜5达到统计学意义与控制的比较。阻抗测量和各自之间的紧密相关性被SampEn参数,如表所示S2和图S4,表明气道阻抗是熵与基线呼吸道口径密切相关。
exacerbation-prone哮喘表型的决定因素
在我们的哮喘患者群中,我们发现,那些在去年遭遇了两个或两个以上的发作明显更可能是女性,和BMI和ACQ分数要大得多。肥胖(29日,30.)和减少哮喘控制(29日)此前与哮喘发作有关,虽然最近的一个巨大的观察研究哮喘的结果(29日)没有发现女性性的一个重要预测在最近的一次严重的恶化。有趣的是,我们发现标记气道嗜酸性的炎症反应并没有更高的频繁而罕见的急性加重患者,这表明过度恶化前组是由于气道嗜酸性控制炎症反应之外的其他因素影响。值得注意的是,所有的病人在本研究中被用大剂量吸入治疗或长期口服皮质类固醇,这将会抑制嗜酸性气道炎症(31日]。
以前的研究已经表明固定气流阻塞频繁发作的危险因素(32]。尽管post-bronchodilator FEV1低数值在我们的患者比那些没有频繁的发作频繁的发作(78.2与85.8% pred),这个结果没有达到统计学意义。相比之下,阻抗参数的所有三个基准,即R5- - - - - -R20.,一个X和R20.,都明显高于那些频繁发作相比之下,那些没有。结果非常相似的SampEn阻抗参数。然而,如表所示S1, post-bronchodilator值的参数更少的歧视,这表明pre-bronchodilator值可能更有价值的临床结果的预测因子。这是整合的结果嗨et al。(33),更有效地发现pre-bronchodilator阻抗参数可以区分控制和控制不佳的哮喘患儿post-bronchodilator值。
逻辑回归模型(表6)表明,SampEnR5- - - - - -R20.是独立与频繁的发作有关。然而,替换这与任何一个其他的阻抗或阻抗熵参数导致类似的模型性能(表S4)。这表明,计算阻抗的SampEn时间序列可能只提供少量的额外信息超过自己的阻抗参数的平均值。
研究的局限性
我们已经表明,增加气道阻抗参数与频繁的哮喘发作。然而,我们的结论是基于回顾数据,因此需要前瞻性研究,以验证阻抗测量的预测能力。然而,我们的研究结果表明,气道阻抗测量代表风险恶化的标志,可用于临床实践或作为一个结果测量在临床试验中。
此外,进一步的工作是需要解释的结构基础阻抗参数来源于脉冲高频指示(R20.,R5- - - - - -R20.和一个X)。逆建模方法(21,22),体外气道模型可以提供一个深入了解。
最后,在这项研究中我们选择研究样本熵阻抗时间波动的时间序列作为一个标记呼吸道口径。然而,许多其他技术存在分析时间序列数据,包括de-trended波动分析、衡量远程扩展(5,6),和动态系统分析(34),而有可能是一个或多个这些替代方法可能提供更大的预测能力。未来的研究应该调查这种可能性和进一步完善这些小说波动生物标志物对临床重要的病人的结果。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
感兴趣的语句
语句对美国西迪基,c, e . Brightling可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年12月30日。
- 接受2012年2月13日。
- ©2012人队