摘要
尽管Benfluorex与芬氟拉明及其衍生物具有相似的药理特性,但直到2009年,Benfluorex仍在法国销售。
本研究的目的是报告经法国PAH网络鉴定的与苯氟雷x暴露相关的肺动脉高压(PH)患者的临床和血流动力学特征。
1999年6月至2011年3月,法国多环芳烃网络确定了85例与苯氟醚接触有关的PH值。其中,70例患者证实了毛细血管前ph。暴露的中位持续时间为30个月,从暴露开始到诊断肺血管疾病的中位持续时间为108个月。33%的患者也有接触氟苯丙胺或dexfenfluramine之前,PH值和一个额外的风险因素被确认在70年的20例(30%)患者pre-capillary博士四分之一的患者在本系列电流显示共存PH值和心脏瓣膜轻度到中度的参与。
我们的研究结果与临氟胺和德克萨氟胺的已知毒性作用的累积数据相同,强烈表明Benfluorex暴露是PAH的有效触发。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的疾病,其特征是肺血管阻力的进行性增加,最终导致右心衰[1,2].近半个半个世纪都证明了吞咽药物和PAH接触之间的一种安全性联系。在最近的肺动脉高血压(pH)指南中,这些病例包含在通过暴露于药物或毒素的PAH组中[3.].
安非他命衍生物氨orex在瑞士、德国和奥地利上市2年后,观察到所谓“初级”PH值的病例数量急剧增加[4,5].令人信服的地理和时间证据支持氨orex在这一流行病中的因果作用。在这些活动之后,世界卫生组织的一个工作组于1973年在日内瓦(瑞士)召开了第一次世界肺动脉高压专题讨论会。随后发表的座谈会执行摘要文件首次就该疾病的临床和病理分类达成共识[6].
NORFENFLURAMINE是FENFLURAMINE及其衍生物的代谢活性产物。已知暴露于NORFENFLURAMINE与心脏瓣膜功能障碍和PAH相关联。安装证据表明血清素通过促进肺动脉平滑肌细胞和患有患者成纤维细胞的增殖而导致pH的病理生理学[7].最近的数据表明芬氟拉明及其衍生物可以通过对5 -羟色胺途径的直接作用诱导肺血管重构[8].
自1963年以来,芬氟拉明作为一种厌食症药物在欧洲获得了商业许可。芬氟拉明衍生物右芬氟拉明于1985年首次在法国上市[9].在20世纪80年代和90年代,芬氟拉明及其衍生物在欧洲广泛使用。然而,人们在1981年首次怀疑芬氟拉明暴露与多环芳烃的发展之间存在联系[10.].1992年,roche.et al。[11.[报告了一系列接触右旋芬氟拉明后发生PAH的病例。第二年,Brenot.et al。[12.]报告说,在法国克拉玛(Clamart) Hôpital Antoine Béclère医院转介进行PAH评估的患者中,约有20%的患者曾接触过芬氟拉明和/或其一种或多种衍生物[12.].国际原发性肺动脉高压研究证实,患者暴露于厌食症,特别是芬氟拉明,PAH风险增加[13.].美国肺动脉高压监测(SOPHIA)的数据提供了进一步的证据[14.].最后,在1997年从法国市场撤出了Fenfluramine和Dexfenfluramine。
Benfluorex是一种苯甲酸酯,与Dexfenfluramine和Fenfluramine共享类似的结构和药理学特征。这些分子中的每一个的活性和常见的代谢物是NORFENFLURAMINE,其本身具有与安非胺的化学结构类似。鉴于其药理学特性,预计本氟葡萄酒将对芬氟胺衍生物具有类似的毒性作用。然而,Benfluorex没有在1997年在法国作为Fenfluramine衍生物的相同限制,至少部分是因为它被批准为治疗糖尿病和代谢综合征而不是厌氧菌的药剂。因此,尽管报告案例报告,Benfluorex仍然在法国仍然可用,直到2009年11月,直到由F的案例控制研究带来了引人注目的数据rachonet al。[15.]突出了潜在的心脏毒性效应,即使本劳工组已经从其他欧洲国家的商业用途撤销了几年以前的[15.,16.].从1976年到1980年,本氟莱克斯已在其他欧洲国家销售,包括西班牙、希腊、葡萄牙和意大利。西班牙和意大利分别于2003年和2004年因发生心脏瓣膜病而停用苯氟莱克斯。
我们之前曾报道过一个小系列的PAH患者,他们之前曾接触过本氟莱克斯[17.].目前研究的目的是建立由法国肺动脉高压网络鉴定的患者的临床和血液动力学特征和结果,并在Benfloorex和确认的pH下进行。
患者和方法
病人
评估所有pH值的患者和暴露于Benfluorex的患者,这些患者在法国pH转介中心或其相关的主管中心之一进行评估。因此,所有25家医院包括法国PAH网络,该网络是2004年作为孤儿病程的一部分建立的,参与了该研究。数据被集中收集并分析法国转诊中心的严重pH(HôpitalBicêtre,Univesité巴黎 - Sud,Le KremlinBicêtre,法国)。根据法国立法,回顾对应于当前实践的数据收集不需要伦理委员会协议和提供知情同意。但是,该数据库匿名编制了委员会Nationale Informatique etLibertés的限制性要求,该组织致力于法国的隐私,信息技术和民权。
PH值定义为平均肺动脉压(PAP)≥25 mmHg。所有患者都进行了经胸超声心动图初步筛查,随后送往主管中心检查疑似PH值,但没有明显的左心疾病迹象。初步评估时系统行右心导管置管,以确定PH的诊断,阐明其机制和确定其严重程度。
PH的类型是根据欧洲呼吸/欧洲心脏病学会(ESC)指南定义的[18.].毛细血管前PH定义为平均PAP≥25 mmHg和肺毛细血管楔压(P物理化学加工)≤15毫米汞柱。混合毛细管前后PH值定义为PAP≥25 mmHg,P物理化学加工> 15mmhg,经肺梯度(TPG=平均PAP -P物理化学加工) > 12毫米汞柱。毛细血管后PH定义为PAP≥25 mmHg,P物理化学加工>15 mmHg, TPG≤12 mmHg。
根据目前的指南,所有通过右心导管诊断为PH的患者都进行了广泛的调查,以确定附加的可能的PH危险因素(先天性心脏病、门脉肺动脉高压、HIV感染、结缔组织疾病、慢性血栓栓塞性PH、慢性阻塞性或限制性肺病、左心收缩期或舒张期疾病、血红蛋白病等。).
厌氧暴露的细节(Benfluorex和/或其他)在初始处理时由详细的临床病史收集或后验取决于每种情况。在患者的面试后,在患者的面试后建立了暂存日期,使用的日期和使用的累计几个月,并在可用时收集书面处方后确认。
基线评估时进行临床、功能和血流动力学评估
包括:年龄,性别,重量(kg),高度(m),体重指数(bmi; kg·m−2)和心血管危险因素(糖尿病、高血压和血脂异常史),从基线评估中收集。采用改良的纽约心脏协会功能分级和6分钟步行距离(6MWD) (m)评估患者的功能状态。所有患者进行标准右心导管和急性血管扩张剂刺激以确诊。根据现行标准将患者分为急性反应者[19.].
将苯氟醚诱导PAH患者的基线临床特征与法国转诊中心之前报道的由Souzaet al。[20.].
基因研究
对13例苯氟醚诱导PAH患者进行了评估BMPR2.胚系突变如前所述[21.].
相关瓣膜病的评估
经胸超声心动图用于识别和描述相关的二尖瓣和/或主动脉瓣不全和/或形态瓣膜异常。
根据目前的建议评估瓣膜形态和功能[22.].根据定性、半定量和定量方法,将瓣膜返流分为轻度、中度、中重度或重度,推荐使用。在机构方面,当瓣膜活动减少时,认为瓣膜运动受限[22.].根据ESC的建议,通过使用二维超声心动图测量二尖瓣孔区域测量[23.].
统计分析
所有连续数据均以平均值±表示SD.或中位数(四分位数范围)。连续数据之间的比较采用非配对t检验。组间数据比较采用卡方检验。
结果
与法国PAH网络识别的Benfluorex暴露的pH病例数
1999年6月,法国PH转诊中心收治了首位曾接触过苯氟雷的患者出现毛细血管前PH的病例。在1999年6月至2011年3月期间,法国多环芳烃网络共诊断出85例与苯芴x接触有关的PH值(无花果。1).其中,在5例患者和55名患者的卫星中心在国家转诊中心建立了诊断。在1999年至2005年期间,只评估了九种病例。在剩下的76例案件中,在2006年至2011年之间建立了pH的诊断(无花果。2).
在本研究引用的85例病例中,B发表了5例ondon-Guitton.et al。[24.b突et al。[17.].
70例患者的PH值为“纯”毛细血管前PH值(即。没有相关的后毛细血管成分)。13例患者毛细血管前后PH值混合(以TPG >12 mmHg为证)。两名患者被确定为有毛细血管后PH而没有毛细血管前成分。因此,我们认为这两例患者没有肺血管疾病本身。
临床特点
患者中位年龄为62岁。男性占病例总数的22%。BMI中位数为30 kg·m−2.在诊断PH时,58%的患者已知有糖尿病,44%有血脂异常,56%有全身性高血压。这三种心血管危险因素中至少有一种存在于80%的患者中。
Benfluorex暴露
在我们的患者群体中,苯氟莱克斯暴露的中位持续时间为30个月。在12例患者中无法准确确定本氟雷克斯暴露的持续时间。第一次接触苯芴x和诊断出PH值之间的中位数间隔为9年。17例患者在诊断时被认为是目前的使用者。最后,对于其他患者,从最后一次暴露到诊断为PH的中位潜伏期为5年。28例(33%)患者报告除苯氟雷外还暴露于芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在所有情况下,暴露于芬氟胺衍生物在Benfluorex暴露之前。
“纯”预毛细管pH值患者的特征
我们网络中评估的大多数患者具有纯毛细管pH(n = 70,82%)。在诊断时,70例患者中的58名(83%)患有中度至严重的呼吸困难(NHYA功能III级至IV)。中位数6MWD是319米。本队列的血流动力学概况总结在表1.在四(5.7%)患者中观察到对吸入一氧化氮的阳性血管扩张剂反应。
在70例毛细管pH预毛细管pH值中,在21例患者中确定了pH值的额外危险因素:结缔组织疾病的五种情况;三种慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化的病例;远端慢性血栓栓塞pH(CTEPH)和三种近端CTH的病例;两种肝硬化病例;一种病例镰状细胞病;一个家庭pah;和一种异常肺静脉回报的情况。
与法国登记处的患者与PAH的那些患者进行比较,与PAH的患者进行比较,并以前暴露于FENFLURAMINE衍生物(表1)[12.].那些与Benfluorex的人在诊断时达到10岁。雄性历史的比例与本氟X暴露(男性比例1:3)的历史比暴露于芬氟胺衍生物(男性与女性比例1:19)的历史。与Fenfluramine衍生物相比,暴露于Benfluorex的中值持续时间明显长。初始药物暴露和PAH诊断之间的中位间隔在服用Benfluorex的患者中没有明显更长的时间,而这些患者与暴露于芬氟胺衍生物的患者相比。与患有芬氟胺衍生物的患者相比,患有Benfluorex暴露的患者表现出略微不那么严重的血液动力学异常(肺血管阻力值为25%)。
存在BMPR2.在暴露于Benfluorex的毛细血管前PAH的13例散发病例中评价突变。总共有两种(15%)患者BMPR2.突变。此外,我们鉴定了患有家族性Pah的患者并接触到Benfluorex(不幸的是,BMPR2.突变尚未在该患者中进行测序)。
混合毛细血管前后PH值患者的特征
在85名患者的13例(16%)中观察到混合的预先和毛细血管后pH的证据。这些人的九个具有全身性高血压,本身是舒张性左心室功能障碍的危险因素。这些患者的个别数据显示在表2.
二尖瓣和/或主动脉瓣心脏病
二尖瓣或主动脉心脏瓣膜病是由超声心动图在23(28%)的83个患者pre-capillary或混合预处理和post-capillary博士的比例患者心脏相关的证据valvulopathy患者中混合预处理和post-capillary PH值与患者相比“纯”前毛细管PH值(7(54%)在13与70名中分别有16名(23%);p = 0.02)。10例有明显的二尖瓣病变,7例有明显的主动脉瓣病变。6例患者合并主动脉瓣和二尖瓣病变。7例(8.2%)患者出现了与本氟雷克斯毒性相一致的形态学异常。有关心脏瓣膜病的详细情况总结在表3.
结果
中位随访时间为10个月。大多数诊断为毛细血管前PH的患者目前使用一种或多种特定的PAH治疗药物(内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5型抑制剂或前列环素类似物)治疗。在最后一次随访的中位时间,有8例患者死亡。2例患者接受了肺移植,其中1例患者术后即刻死亡。
讨论
从1999年6月到2011年3月,我们在法国多环芳烃网络中确定了85例与苯芴x暴露相关的PH值。在这些患者中,70名患者确认了毛细血管前的PH值。大约四分之一的患者也接触过芬氟拉明或右旋芬氟拉明,三分之一的患者确认了PH值的另一个危险因素。自2006年以来,我们观察到与苯芴x接触相关的PH值病例数逐年增加。大多数研究对象超重或肥胖,在80%的患者中确认存在至少一种心血管疾病的其他主要危险因素。然而,这一发现并不令人惊讶,因为有这些共病的患者与一般使用本氟雷的人群相对应。有趣的是,我们观察到有较高比例(26%)的患者同时患有PH和主动脉瓣和/或二尖瓣疾病,这些结果也可能与去甲芬氟拉明毒性有关。这与之前法国和美国对接触芬氟拉明或其衍生物的患者的研究结果形成鲜明对比,这些研究表明,无论是孤立的多环芳烃,都增加了发病率[12.]或孤立性瓣膜性心脏病,分别[25.].
本氟雷相关PH患者的基线临床和功能特征与暴露于芬氟拉明及其衍生物的PAH患者队列大致相似[20.].然而,关于药物暴露的长度,这些群体之间的一些差异也显而易见。特别是,暴露于Benfluorex的中值持续时间显着长于芬氟胺及其衍生物报道的持续时间。这种差异很可能是因为本率为Benfluorex通常被规定为具有糖尿病和/或代谢综合征的超重患者的长期治疗。相比之下,Fenfluramine及其衍生物专门用作厌氧,并且在一般时间在短期内(一般<6个月)进行规定[20.].苯氟醚与芬氟拉明和右旋芬氟拉明一样,被代谢成5-HT2B激动剂去甲芬氟拉明[26.].右旋芬氟拉明每天一次(60mg),推荐使用苯氟罗x每天三次(450mg)。这些右芬氟拉明和苯氟雷克斯通常的剂量导致去甲芬氟拉明的血浆浓度相同(50 ng·mL−1)[27.].然而,大多数接触本氟雷的患者的处方剂量为每天300毫克甚至150毫克,导致去甲芬氟拉明血浆浓度低于芬氟拉明使用者的血浆浓度[28.].有趣的是,尽管本氟雷克斯治疗的中位持续时间较长,但在两组人群中,初始药物接触和PH诊断之间的间隔时间没有观察到显著差异。与芬氟拉明及其衍生物相比,接触本氟雷的患者年龄较大,且女性占比较低,这一观察结果可能是由于对应于两种不同人群的各自药物的治疗指征不同[20.].
与芬氟拉明暴露组相比,PH值为苯氟雷x暴露组的患者明显血流动力学损害减少,表现为平均PAP和肺血管阻力水平较低。我们还观察到在急性血管扩张剂试验后阳性反应的患者比例(5.7%)与其他特发性PAH患者研究中所描述的相同[19.].在暴露于Fenfluramine及其衍生物的群体中还报告了相同比例的“响应者”[20.].
在我们的研究中,相对较高比例的患者至少有一个其他潜在的危险因素导致PH的发展(30%)。如前所述,这些患者都是典型的肥胖患者。尽管肥胖并不是已知的PAH的独立危险因素[13.尽管如此,它仍与其他疾病有关,这些疾病本身容易导致其他形式的PH值,如阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性血栓栓塞性疾病和左心疾病。此外,一些患者有其他可能促进肺动脉高压发展的相关条件(如门脉高压或系统性硬化)。同样,北美肺动脉高压监测报告称,在“继发性”PH中,厌食症使用率也很高(11.4%)[29.].这些观察结果表明,PH值的多种危险因素可能具有叠加效应。
四分之一的整体躯体患者患有Benfluorex暴露和pH的患者作为危险因素额外的前后暴露于Fenfluramine或其衍生物中位数为11个月的持续时间。在所有情况下,暴露于芬氟胺衍生物在Benfluorex暴露之前。芬氟胺使用的开始和pH诊断之间的中位时间是21岁(21-36 YRS),其高于先前在发育Fenfluramine相关PAH的法国患者中描述的[9,20.].此外,同时接触苯氟立酮和芬氟拉明或其衍生物的患者的血流动力学特征与仅接触苯氟立酮的患者没有不同(数据未显示)。这些数据都不能表明联合接触比单独接触本氟雷克斯更有害。这些观察结果证实了以下假设,即本氟莱克斯的额外暴露可能引发这些患者肺部血管疾病的发生。然而,不能排除初次接触芬氟拉明的启动效应。
有趣的是,存在BMPR2.对13名患者进行了突变检测,结果在两名患者中发现了突变的基因。这一比例与特发性PAH或芬氟拉明相关性PAH患者人群中发现的比例相似[20.,30.,31.].这一发现证实了benfuorex诱导的PAH与特发性PAH具有相同的遗传易感性特征。
这些观察结果强调了PAH发病机制的复杂性。厌氧剂可促使患者患者患有促进因素或潜在条件的肺血管疾病,所述患者患有更高的发育pH值。Anorexigen使用可以为两个人群发挥触发作用。
此外,血流动力学评估发现,一些患者在毛细血管前后存在混合性ph。是舒张期左心室功能障碍的已知危险因素,它本身也会导致PAP的增加。这些患者中约有一半患有相关的瓣膜性心脏病,这一因素可能与该亚组中观察到的PH的毛细血管后成分有关。在这些患者中,我们不能排除本氟莱克斯在PH的毛细血管前成分中发挥作用。
先前接触过食欲抑制剂现在已被确定为与心脏瓣膜疾病和PAH的发展的病因学相关。迄今为止,发表的系列文章还没有描述暴露于厌食症后这两种心血管并发症的共存。在法国,由于1980年代末和1990年代初多环芳烃的流行,芬氟拉明及其衍生物已从市场上撤出。然而,在法国,接触这类药物后很少有心脏瓣膜疾病的报道[12.].相比之下,严重的心脏瓣膜病是美国患者首次描述的心血管副作用,这些患者服用芬氟拉明/芬特明(“芬-芬”),后者是一种安非他明衍生物[25.].
有趣的是,在目前的系列研究中,有四分之一的患者同时存在PH值和轻中度心脏瓣膜疾病。这一发现至少可以部分地解释为长期接触本氟雷克斯。这两种心血管副作用的同时发展,正如在我们的人群中发现的,加强了这些毒性是直接归因于苯氟雷x暴露的芬氟拉明类心血管效应的假设。没有特定的因素可以归因于相对高比例的患者同时患有PH和心脏瓣膜疾病。有趣的是,在我们的系列研究中发现的心脏瓣膜结构异常患者的比例与“REGULATE”(随机、双盲研究,与bEnfluorex比较)中观察到的瓣膜功能障碍的发生率惊人地相似与吡格列酮联合口服磺酰脲治疗2型糖尿病),由Servier Pharma (Suresnes, France)对基线和12个月后经超声心动图评估的benfluorex暴露患者进行的研究[32.].该研究的目的是在52周期间比较两种“降糖药”口服治疗(benfluorex)的疗效和安全性与吡格列酮)。该研究包括847例2型糖尿病患者。结果,根据基线和治疗1年后的超声心动图对比,苯氟莱克斯治疗的患者与吡格列酮治疗的患者发生紧急瓣膜返流的差异有统计学意义(26.5%)与10.9%;p < 0.0001)。使用本氟莱克斯时,瓣膜形态异常的发生率是使用本氟莱克斯的2倍(2.6%)与1.3%;p < 0.264)。这项行业赞助的研究的结果,连同Frachonet al。[15.[还强调了本金毒性潜在的心脏毒性,直接从法国市场直接导致其撤回。
法国PH转诊中心调查的第一个病例是在1999年记录的一名曾接触苯氟醚而患上多环芳烃的患者[17.].此后,1999-2005年期间发现的病例数量相对较少。相比之下,自2006年以来,病例数量急剧增加。所观察到的后一种发病率增加的原因尚不清楚,但可能与1976年首次批准至1990年代中期,使用本氟莱克斯的患者数量仍然相对较低有关。然而,在几种流行的厌食症药物撤出市场后,本氟莱克斯的销量大幅上升。事实上,2000-2009年期间记录的benfluorex在法国的总销售额约占三分之二,这是对benfluorex可归责性的时间上的争论[33.].法国国家健康保险基金报告称,2006 - 2009年期间,每年20万至300,000名患者接触到Benfluorex,每年在此期间每年销售七百万盒Benfluorex。此外,在B由B初始系列发布后,Benfluorex的临床医生的临床医生更大的意识突et al。[17.和在媒体上发表的报道也可能对我们在研究接近尾声时观察到的发病率增加有贡献。
为了包括最佳数量的Benfluorex暴露患者,我们确实征求了法国PAH网络的所有中心,以便在pH诊断之前识别与Benfluorex暴露相关的所有pH病例。数据的回顾性分析是本报告的限制,因为它不保证所有患者的最佳鉴定,特别是在创建法国PAH网络之前。本研究的另一个限制是患者自己收集了本研究的博氟夫历史。我们无法通过医疗图表或药房记录系统地验证药物暴露。
总之,本氟莱克斯心血管副作用的披露在法国导致了一场令人尴尬的政治和医疗丑闻,并突出了法国药物警惕系统的重大缺陷[16.,34.].我们目前的研究结果,以及关于芬氟拉明和右旋芬氟拉明已知毒性作用的积累数据,强烈提示了苯氟拉明暴露和多环芳烃的发展之间的病因联系。虽然还需要一项更大规模的病例对照研究,以进一步加强苯芴x在PAH发病过程中的致病作用的假设,但鉴于该制剂现已撤出市场,此类研究不太可能进行。由于多环芳烃是多种药物和毒素心血管毒性的严重后果,我们应详细调查所有涉及所谓原因不明的多环芳烃的病例,以确定有毒接触是否可能是多环芳烃的触发因素[35.].
致谢
l . Savale, X. Jaïs, D. Montani, O. Sitbon, G. Simonneau和M. Humbert:巴黎第sud大学,Faculté de Médecine和AP-HP中心,Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère,肺内科服务,Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre和INSERM U999 Hypertension Artérielle Pulmonaire:生理病理学与创新Thérapeutique,法国勒普莱西-罗宾逊外科中心Marie-Lannelongue。M-C Chaumais: university of Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin-Bicêtre, INSERM U999 Hypertension Artérielle Pulmonaire: Physiopathologie et Innovation Thérapeutique,外科中心Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson, AP-HP, Service de Pharmacie, Hôpital Antoine Béclère,法国Clamart。V. Cottin: HCL,罕见肺病中心,肺气肿服务,Hôpital Louis-Pradel;Université克劳德·伯纳德·里昂1,里昂,法国。E. Bergot:法国卡昂大学医院中心肺炎服务中心。I.弗拉尚:布列塔尼西方石油公司médecine互联网和肺炎部,EA 3878 (GETBO), IFR 148,法国布雷斯特。G. Prevot: Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU,图卢兹;法国。C Pison: Dept Cancérologie, Médecine Aiguë Spécialisée CHU and Université Joseph Fourier; Inserm 1055, Grenoble, France. C. Dromer: Service de Chirurgie Thoracique, Hôpital du Haut Levesque, CHU, Bordeaux, France. P. Poubeau: Service des Maladies Infectieuses, GHSR, St-Pierre, La Réunion, France. N. Lamblin: Service de Cardiologie, Hôpital Cardiologique, CHRU, Lille, France. G. Habib: Service de Cardiologie, Hôpital de la Timone, CHU, Marseille, France. M. Reynaud-Gaubert: Service de Pneumologie, CHU Nord, AP-HM, Université de la méditerranée, Aix-Marseille II, Marseille, France. A. Bourdin: Service des maladies respiratoires, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU, Montpellier, France. O. Sanchez: Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité and APHP, Service de Pneumologie et Soins Intensifs, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Université Paris-V, Paris, France. P. Tubert-Bitter: INSERM, CESP Centre de recherches en épidémiologie et santé des populations, U1018, Equipe biostatistique, F-94807, and Université Paris-Sud, UMRS 1018, F-94807, Villejuif, France.
作者要感谢以下对这项研究作出贡献的法国PAH网络成员:A. Yaïci, D. Natali, F. Parent, L. Rottat (AP-HP, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre), L. Têtu (Hôpital Larrey,图卢兹),S. Renard (AP-HM, Hôpital La Timone,马赛),J-F。Cordier(里昂公民收容所,Hôpital Louis-Pradel,里昂),P. de Groote (Hôpital Cardiologique,里尔),R. Magnier(卡昂大学中心医院),A. Chaouat(南西大学中心医院),M. Canuet(斯特拉斯堡大学中心医院),J. Inamo(马提尼克大学中心医院),C. Chabanne(雷恩大学医院中心)和F. Soubrier (AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Université皮埃尔和玛丽·居里,巴黎,全法国)。我们也要感谢D.S. O’callaghan(爱尔兰都柏林米塞里科迪亚大学医院肺部健康中心),他对本文的撰写做出了贡献。
脚注
感兴趣的语句
L. Savale, V. Cottin, E. Bergot, I. Frachon, G. Prevot, C. Pison, N. Lamblin, M. Reynaud-Gaubert, A. Bourdin, O. Sanchez, X。Jaı¨s, D.Montani, O. Sitbon, G. Simonneau andM。亨伯特的地址是www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 已收到2011年10月29日。
- 接受2012年3月31日。
- ©2012人队