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广泛耐药结核病(XDR-TB)(定义为由药物引起的结核病结核分枝杆菌压力与在体外对异烟肼和利福平、任何氟喹诺酮类药物以及至少一种二线注射药物(阿米卡星、曲霉素或卡那霉素)的耐药性不仅是一个日益严重的公共卫生问题,也是临床医生的噩梦[1- - - - - -4].关键的治疗问题是难以确定至少四种可用的“活性”抗结核药物,以确保治疗成功并防止出现额外的耐药性[1- - - - - -4].
在40多年来没有新的抗结核病药物出现之后,新的化合物(即。bedaquiline, PA-824和delamanid)似乎有希望治疗这些难以治疗的结核病病例[4,5].
虽然必要的实验研究将证明如何使用它们,但目前越来越多的兴趣集中在具有耐药结核病新适应症的现有抗菌药物上,特别是利奈唑胺、美罗培南、氯法齐明和复方新诺明[6- - - - - -9].
基于在体外和药理学数据,表明利奈唑胺(一种恶唑烷酮类抗生素)可能对治疗分枝杆菌感染有效,并且根据其在最小患者群体中有效的临床证据,尽管价格高昂,但在一些国家,利奈唑胺被用于治疗耐多药结核病病例。利奈唑胺的疗效、安全性和耐受性的科学支持数据很少特别的随机对照临床试验,以及大型观察性研究[7].
的欧洲呼吸杂志最近发表了一篇针对个体患者的系统综述和荟萃分析,重点关注已发表的主要流行病学观察性研究(n=12),描述了11个国家采用含利奈唑胺方案治疗的结核病患者队列(n=121) [7].所选的论文具有以下纳入标准:描述至少5例经培养和药物敏感性试验证实使用含利奈唑胺方案治疗的耐多药结核病或广泛耐药结核病患者;儿童患者比例低于总样本的25%;现有的有效性、安全性和耐受性证据。
个别数据从手稿中提取,并收集在一个特别的包含与疗效、安全性和耐受性相关变量的电子表格。检索到的信息在可能的情况下由所选论文的负责作者确认和/或更新。遵循了系统评价和元分析(PRISMA)首选报告项目指南。
耐多药结核病例中痰涂片的比例很高(93例中有86例;92.5%)和文化(100 / 107;使用含有利奈唑胺的个体化治疗方案治疗后的转化率为93.5%,121人中有99人(81.8%)获得了治疗成功,使用每日剂量≤600mg的利奈唑胺治疗之间的疗效无差异与> 600毫克。
不幸的是,58.9%的病例(107例中的63例)发生了不良事件(其中68.4%报告了严重不良事件);此外,当利奈唑胺日剂量超过600 mg时,频率显著升高。
最近,Lee等.[10]首次为利奈唑胺治疗XDR-TB的有效性、安全性和耐受性提供了前瞻性实验证据。
在39例XDR-TB中,87%的患者在含利奈唑胺方案治疗6个月后痰培养呈阴性。利奈唑胺(600 mg)在临床试验开始时每天开给入选队列;利奈唑胺暴露4个月后或痰涂片转换后,一个亚组给予每日300 mg剂量。可能归因于利奈唑胺的不良事件发生在38例患者中的31例(82%),在随机分配到300mg每日剂量的患者中比例较小(16例中的11例;69%)。
本研究的目的是分析利奈唑胺在meta分析队列的XDR-TB亚组中的安全性、耐受性和有效性[7,并将这些结果与Lee等.[10].
使用Stata 9.0 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行统计分析。
纳入荟萃分析的广泛耐药结核病患者为120例中的39例(32.5%);其中男性居多(39人中有24人;61.5%),中位年龄(四分位数范围)为36(28-42)岁。39例患者中分别有25例(64.1%)和14例(35.9%)给予利奈唑胺≤600 mg和>600 mg的日剂量。安全性和耐受性概要概述在表1.
34例XDR-TB患者的不良事件比例为> - 60%,其中75%决定治疗中断。在中位接触利奈唑胺315天后,最常见的不良反应是周围神经病变(55.2%),其次是贫血(31.0%)和视神经炎(20.0%)。虽然利奈唑胺日剂量≤600mg组不良事件比例较高,但差异无统计学意义。
广泛耐药结核元分析观察队列[7],实验组为Lee等.[10]在利奈唑胺日剂量≤600mg的不良事件比例方面(14.0% / 20,70%)似乎没有统计学差异与38人中有31人,82%;P =0.30),以及利奈唑胺暴露4和6个月后的培养转换器(25,56%中有14个)与19人中有15人,79%;p = 0.11;25人中有18人,72%与38人中有34人,89%;P = 0.08)。
在结论一致的基础上(利奈唑胺有效,但由于不良事件,患者需要仔细监测),两项研究的粗略统计比较证实剂量≤600 mg·天−1具有最佳的风险效益概况[7,10].它在一组难以治疗的结核病患者中显示了同等的观察性和实验性临床疗效,即使有限的样本量可能代表着方法上的缺陷。迫切需要更多的实验证据,最好是基于短期药物接触后的强指标,预测高疗效,以新的抗艾滋病毒和抗丙型肝炎药物的随机临床试验为例。
来自利奈唑胺暴露队列的越来越多的数据越来越清楚地支持每天以低剂量处方该药的基本原理,根据治疗药物监测获得的药代动力学剖面量身定制[7].
确定每天适当的利奈唑胺暴露量将防止不良事件的发生,包括危及生命的(如.确定医生停药的决定)和非严重(如.降低患者继续治疗的动机)。
明显的后果将是改善患者的依从性和增加获得治疗成功的机会。
致谢
“利奈唑胺国际研究小组”成员如下(按字母顺序排列):J.W.C. Alffenaar(格罗宁根大学,格罗宁根大学医学中心,荷兰格罗宁根医院和临床药剂科),H.A. Anger(纽约市卫生和精神卫生局,结核病控制局,美国纽约州纽约),J.A. Caminero(大加那利岛拉斯帕尔马斯大学总医院肺内科耐多药结核病科," Negrin医生",西班牙大加那利岛拉斯帕尔马斯和国际防治结核病和肺病联盟),P. Castiglia(意大利萨萨里大学生物医学科学系流行病学和医学统计部门),S. De Lorenzo (OVV E. Morelli医院,意大利桑达洛的耐多药和艾滋病毒-结核病参考医院),G. Ferrara(瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院肺过敏原Kliniken,意大利佩鲁贾大学内科呼吸疾病科),W.J. Koh(医学系肺和重症监护医学部,意大利萨萨里),成均馆大学医学院三星医疗中心,首尔,韩国),G.F. Schecter(美国加州里士满市公共卫生部传染病控制中心,传染病控制科结核病控制科),T.S. Shim(蔚山大学医学院,峨山医疗中心,韩国首尔),R. Singla(结核病和胸部疾病科,Lala Ram Sarup结核病和呼吸疾病研究所,印度新德里),A. Skrahina(白俄罗斯明斯克国家肺病和结核病研究和实践中心临床部),Z.F. Udwadia (PD Hinduja国立医院和医学研究中心,Veer Savarkar Marg,孟买,印度),M. Villar(里斯本卫生总局,文达诺瓦肺病中心,阿马杜拉,葡萄牙),E. Zampogna(世界卫生组织结核病和肺部疾病合作中心,Maugeri基金会,意大利Tradate护理和研究所),J.P. Zellweger(瑞士洛桑洛桑大学流动护理和社区医学结核病诊所)和A. Zumla(英国伦敦伦敦大学学院临床微生物学中心感染和免疫学部感染科)。
脚注
利益冲突:没有声明。
- 收到了2012年11月26日。
- 接受2012年12月24日。
- ©2013人队