摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)严重肺动脉高压的表型和结局描述较少,生存的预测因素尚不清楚。检索了连续101例treatment-naïve例COPD肺动脉高压患者的数据。
均值±sd随访2.3±1.9年。与42例轻中度肺动脉高压患者相比,59例COPD合并重度肺动脉高压患者(导管平均肺动脉压≥40 mmHg)的一氧化碳扩散明显降低,严重气流阻塞较轻,但肺气肿ct评分无明显差异。重度肺动脉高压的1年和3年生存率分别为70%和33%,分别低于轻中度肺动脉高压的83%和55%。混合静脉氧饱和度、一氧化碳扩散、世界卫生组织功能等级和年龄,而不是气流阻塞严重程度,是结果的独立预测因素。在43例重度肺动脉高压患者中,靶向治疗的同情治疗与生存获益无关,尽管治疗后功能等级改善和/或肺血管阻力下降>20%表明患者生存改善。
COPD的标准预后标志物在肺动脉高压患者中价值有限。本研究确定了预测该表型结果的变量。尽管预后不佳,我们的数据表明进一步评估靶向治疗是有必要的。
慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)发生肺动脉高压(PH)具有功能和预后意义[1,2]。COPD (PH-COPD)的PH值通常为轻度至中度,心排血量保留,并随着肺部疾病和低氧血症的进展而缓慢演变[3.]。然而,少数患者出现严重的PH值,肺动脉压升高,被描述为与潜在的COPD“不成比例”[4,5]。对该表型病因的假设包括对肺泡缺氧和/或烟草烟雾的更大易感性[6,7],破坏毛细血管床[8],炎症因子引发肺血管床重塑[9- - - - - -11]或肺部疾病患者同时伴有特发性肺动脉高压[4]。
严重PH-COPD可任意定义为静息平均肺动脉压(PAP)≥40 mmHg,约1%的COPD相关慢性呼吸衰竭患者[4]。慢性阻塞性肺病发病率高且不断上升[12- - - - - -14]和发展严重PH的重大后果引起了对PH- copd越来越多的兴趣;然而,在这一组中,靶向肺血管治疗的应用虽然有吸引力,但仍未得到证实[15]。
谢菲尔德肺血管疾病单位为患有慢性阻塞性肺病的人群提供超区域的英国成人PH服务,这是欧洲最高的患病率之一[16]。本研究的目的是比较在我们的专家转诊中心9年期间被诊断为PH-COPD的广泛表型连续患者的特征和结果。
方法
在ASPIRE(评估转诊中心确定的肺动脉高压谱)登记处,2001年2月至2010年2月期间,1737例连续发生的treatment-naïve例疑似PH患者进行了诊断评估,如前所述[17]。诊断分类是根据标准标准,经过系统的多学科评估,包括超声心动图,详细的血液测试,肺功能测试,夜间血氧仪,同位素灌注扫描,高分辨率计算机断层扫描(HRCT), CT肺血管造影,右心导管(RHC),从2004年开始,心肺磁共振成像(图1)。在这项详细的评估之后,101例患者被诊断为PH-COPD(肺部分类的最新临床分类(Dana Point, CA, USA;2008)第3.1类)[18]并组成本研究中检查的队列。所有患者均以仰卧位进行RHC, PH定义为休息时平均PAP≥25 mmHg [18],轻度-中度PH-COPD定义为平均PAP≥25 mmHg和<40 mmHg,重度PH-COPD定义为平均PAP≥40 mmHg [4]。
在本研究中,PH-COPD是指由支气管扩张剂后1 s用力呼气量(FEV)定义的COPD患者1)/强制肺活量比≤0.7(根据2010年更新的国家健康与临床优化研究所(NICE)指南,气流阻塞是由于气道和实质损伤所致)[19或严重的肺气肿。肺气肿的程度和任何共存的肺纤维化通过HRCT扫描进行评估,由两名对临床数据和彼此的发现不知情的胸部放射科医生独立评估。基于以往研究的视觉尺度[4,20.,21],分别对肺气肿和纤维化的上、中、下肺实质异常程度(0= <5%,1= 5-25%,2= 26-50%,3= 51-75%,4= 76-100%)进行评分。为了评估HRCT上实质疾病的分布,本研究将肺气肿和纤维化的左右上区评分之和分别与左右下区评分之和进行比较。有关计算机断层扫描(CT)的扫描采集参数,请参阅在线补充资料。
诊断日期以首次显示ph值的RHC日期为准。世界卫生组织(世卫组织)功能等级和肺功能试验(PFTs) [22,23]被记录为基线测量。利用递增穿梭行走测试(ISWD)期间取得的距离评估运动能力[24]。
COPD的管理与同期指南一致[12,19,25,26]。根据英国国家委托政策,在获得资助机构事先同意的情况下,在同情的基础上对严重PH-COPD患者使用肺血管治疗[27,28]。内皮素受体拮抗剂(ERA)、磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5I)和前列腺素类药物作为单一治疗或根据临床需要联合使用。
普查点为幸存者的死亡日期或2011年8月1日。确定死亡状况通过英国国家卫生服务加强报告服务死亡报告。无患者失访。北谢菲尔德研究伦理委员会批准对常规收集的临床数据进行分析。
统计分析
连续变量用均数±表示sd或,其中非参数,中位数(四分位间距(IQR))。组间比较采用参数数据的独立t检验和非参数数据的Mann-Whitney u检验。采用Wilcoxon配对检验比较HRCT上、下区肺气肿和纤维化评分。分类数据比较采用卡方检验。从诊断之日起,采用Kaplan-Meier方法估计生存期,组间比较采用log-rank检验。生存预测因素采用正向逐步Cox回归分析进行评估。单因素分析中p值<0.05的变量考虑进行多因素分析。由于共线性,只有两个肺血流动力学参数(平均PAP和混合静脉氧饱和度(年代签证官2)用于多变量模型,由于数据不完整,故未将HRCT肺气肿评分纳入多变量模型。采用2年生存率的受试者工作特征(ROC)曲线分析,得出生存率预测因子的阈值。连续变量之间的关系用Pearson相关检验计算。p值<0.05被认为有统计学意义。使用PASW Statistics v18 (SPSS, Chicago, IL, USA)进行统计分析。
结果
人口统计和基线特征
该研究队列包括101例PH-COPD患者。平均诊断年龄为68.5±9.7岁,男性占63%;99%是白人。最长随访时间为9年,平均随访2.3±1.9年。随访期间,62例(61%)患者死亡,无患者接受肺移植。评估患者在感染加重之外的临床稳定性;中位c反应蛋白为6.7 mg·L−1(3.9 - -11.5毫克·L−1),中性粒细胞计数中位数为6.0×109·L−1(4.8 - -7.6×109·L−1)。在74例HRCT扫描可用于评分的患者中,观察者间一致性κ=0.74 (p<0.001)。每个区放射科医生之间的最大差异为1分。这种情况发生在13%的得分区域,并使用平均值进行进一步分析。在无法进行扫描以进行正式评分的患者中,临床报告中没有注意到明显的纤维化。
42例患者的PH值为轻度至中度(平均PAP 25-39 mmHg), 59例患者的PH值为重度(平均PAP≥40 mmHg)。在PH值严重的患者中,有血流动力学证据显示心脏功能受损,右心房压升高,心脏指数降低,静脉氧饱和度混合(表1)。严重PH-COPD的表型还以更大的气体交换障碍为特征,尽管肺活量测定保存得更好,但HRCT扫描上肺气肿的严重程度无统计学差异。严重PH-COPD患者在室内空气中休息时的氧饱和度显著降低(p<0.001),但这种低氧血症得到了充分纠正,尽管需要更高的长期氧气流量来实现这一目标。8例严重PH-COPD患者肺毛细血管楔压(PCWP) >15 mmHg,但PCWP升高组与PCWP≤15 mmHg组相比,心脏合并症的患病率无差异。此外,PCWP≤15 mmHg患者CT扫描的平均左房大小(最大前后径)为3.6±0.9 cm,与楔形压升高患者的3.5±0.8 cm无显著差异(p=0.749)。
总体而言,43例患者在HRCT扫描中未发现肺纤维化的证据。与下部区域相比,上部区域的肺气肿变化更为明显,而如果注意到一定程度的纤维化,则下部区域的肺气肿变化更为突出(Wilcoxon配对检验,p均<0.001)。轻-中度肺气肿或纤维化的HRCT总评分差异与严重PH-COPD差异无统计学意义(表1)。
非侵入性评估
超声心动图测得的预估收缩压与RHC直接测得的收缩压相关性较弱(r=0.54, p<0.01)。61%的患者在超声心动图上估计的收缩期PAP与RHC的收缩期PAP相差>10 mmHg。平均PAP与ct测量的肺动脉和主动脉内径比、右心室和左心室内径比及肺一氧化碳扩散能力(DLCO) (r分别=0.17、0.29、0.39,p<0.05)。
生存和预后指标
在严重PH-COPD患者中,1年生存率为70%,3年生存率为33%,明显低于轻度-中度PH-COPD患者的83%和55% (图2 b) (p = 0.011)。ROC曲线分析证实,平均PAP为40 mmHg是确定生存的最佳平均PAP阈值(敏感性68%,假阳性率45%)(图2一个)。在多元分析中,年龄,DLCO,年代签证官2及世卫组织功能类别(表2)是生存的独立预测因素。对于这些PH-COPD患者,年龄ROC曲线分析显示73岁(敏感性58%,假阳性26%);为DLCO27%(敏感性69%,假阳性32%);和年代签证官265%(敏感性80%,假阳性46%)作为预测生存的最佳阈值(图3 a - c) (p≤0.001)。WHO功能III级PH-COPD患者在诊断时的3年生存率为47%,优于WHO功能IV级患者的20% (图3 d) (p = 0.001)。
PH-COPD的治疗
43例重度PH-COPD患者接受肺血管治疗;一线治疗为PDE-5I 31例,ERA 10例,南卡罗来纳州。1例患者使用曲前列尼,1例患者使用依洛前列素(表3)。所有患者接受靶向肺血管治疗≥3个月,除非在此之前死亡。在严重PH-COPD患者组中,43名治疗患者的生存率与16名未治疗患者相似(图4),尽管这些接受治疗的患者的肺血流动力学明显恶化(表4)。为了本研究的目的,临床改善被定义为肺血管阻力(PVR)减少>20%或WHO功能等级的改善。在随访中,7名患者的RHC数据显示,4名患者的PVR降低了20%。另有4例患者在治疗4±2个月后WHO功能等级有所改善。与35例接受肺血管治疗但无客观改善的患者相比,8例临床改善患者的生存率更高(图4 b),尽管两组在人口统计学、血流动力学严重程度、pft或HRCT扫描评分方面没有显著差异。
评估了肺血管靶向治疗对氧合的影响。对于接受PDE-5I的患者,有21例患者在初始剂量PDE-5I后的基线氧饱和度可用。该组急性给药后4小时内的中位最大饱和度为-1%(-0.5−-2%),其中2例患者的饱和度≥4%,1例患者的氧饱和度提高≥4%。分析了接受各种形式的靶向肺血管治疗的患者的长期随访数据,这些患者的空气氧饱和度在基线和随访时是可用的。在平均178天的治疗后,28名患者的空气氧饱和度增加了1%(-2-7%)。在PDE-5I治疗中,没有患者出现临床显著的氧饱和度降低而导致中止治疗。在随访中,接受靶向肺血管治疗的患者的运动测试是不完整的,不允许进行有意义的分析。
讨论
这项研究描述了关于目前研究的最大的严重PH-COPD患者队列的几个重要观察结果。首先,与轻中度PH-COPD患者相比,我们已经证实了一种显着减少气体转移和更大的低氧血症的表型,尽管气流阻塞不明显[4,5]。此外,我们已经证明重度PH-COPD患者的WHO功能等级和运动能力明显更差,预后较差,疾病轨迹明显比轻-中度PH-COPD患者更差[5,29]。
而年代签证官2对未入选的COPD患者有预后价值[30.], COPD患者PH的独立预后标志物此前未见报道。我们已经确定了年龄,DLCO,年代签证官2和WHO功能分类作为PH-COPD生存的独立预测因子。虽然传统上用平均PAP≥40 mmHg来定义严重PH-COPD,年代签证官2≤65%,DL,有限公司≤27%可能是定义PH-COPD预后不良的更好阈值。然而,有趣的是,40 mmHg的平均PAP(传统上用于描述严重PH-COPD的阈值)实际上是通过对后续生存期的ROC曲线分析得出的最佳平均PAP值。这些重要的参数在咨询患者预后方面有实用价值。此外,在轻度-中度ph时,copd运动能力受通气储备耗尽的限制[31],平均PAP≥40 mmHg最近被证明是PH-COPD患者运动时循环储备耗尽的特征[32]。
严重PH-COPD患者室内空气低氧血症加重,低碳加重;后者可能反映了过度通气以改善氧合。有趣的是,虽然低氧血症通过长期氧疗得到了充分的纠正,但严重的PH值仍然存在。这些观察结果支持以下假设:缺氧不是严重PH-COPD的唯一驱动因素[2,33]。很少有数据支持在PH-COPD患者中使用肺血管扩张剂治疗PAH [34- - - - - -37]。然而,考虑到这些患者的肺血流动力学特征,人们越来越有兴趣在这一人群中考虑随机对照试验(rct)。在本研究中,接受针对性肺血管扩张剂治疗的严重PH-COPD患者预后非常差,1年生存率为72%,与未接受靶向治疗的患者无显著差异(63%,p=0.672),尽管治疗组的肺血流动力学更严重。然而,缺乏证明的生存益处并不一定证实缺乏疗效,但确实表明,目前的靶向治疗对整个群体的结果仍然很差。导致严重PH-COPD患者严重血流动力学改变的机制包括毛细血管床的破坏或血管病变的发展[4,5]。有趣的是,根据WHO功能等级的改善或PVR >20%的下降,19%的严重PH-COPD患者被任意确定为对治疗有客观反应,与无反应者相比,生存率更高,这可能代表了一种表型,与肺气肿性肺微血管床闭塞相比,有更大程度的潜在治疗反应性血管病变。尽管这些观察结果基于少量数据,但它们确实提高了一定比例的PH-COPD患者可能受益于靶向治疗的可能性,并支持在随机对照试验的背景下进行进一步研究。先前的一项研究引起了人们对中度ph值copd但气流阻塞更严重患者接受西地那非后氧饱和度急性恶化的担忧[34]。在目前的研究中,接受西地那非的患者未观察到急性血氧饱和度的显著恶化,尽管这些结果应谨慎对待,因为本研究的主要目的不是评估这种影响。重要的是,我们已经确定了PH-COPD疾病严重程度的标志物,这可能有助于确定进一步研究的患者群体,并且考虑到观察到的极高死亡率,生存可能是此类研究的适当终点。这项研究不能确定运动测试是否是PH-COPD研究的合适终点。
我们最近还通过包括影像学和RHC在内的多模态评估,证明了PH患者准确表型的重要性,并且这种分类可以预测结果[17]。相当数量的严重PH-COPD患者具有可进入IPAH治疗随机对照试验的肺功能测定值,并符合IPAH的注册标准[38,尽管他们患有严重的肺气肿。这一观察结果强调了在RHC参数提示IPAH的患者中,HRCT评估肺实质的重要性。在ASPIRE登记中,明确合并纤维化-肺气肿综合征的患者被归类为ph -肺继发于混合阻塞性和限制性缺陷,并没有纳入本研究。为了本研究的目的,在进一步详细的定量放射学评估中(在最初分类时无法获得),两名诊断为PH-COPD的患者确实有更明显的纤维化评分升高。然而,这两名患者的肺气肿评分均高于纤维化评分。绝大多数患者没有纤维化或纤维化程度很轻,在轻度-中度PH-COPD组和重度PH-COPD组之间纤维化程度没有显著差异。
在本研究中,患者在临床稳定无加重的情况下接受导尿管,这与平均PAP显著升高有关[39]。如其他文献所述,这些患者的非侵入性测量与RHC的平均PAP无可靠相关性[40]。这增加了区分严重PH-COPD患者与无PH的严重COPD患者的难度,并强调了心导管的重要性,其中了解患者肺血管状况是重要的。此处和其他地方描述的严重PH表型特征的存在[4],如非常低DLCO或在保存相对完好的肺脏测量仪的情况下出现严重低氧血症会引起怀疑,尽管需要进行彻底的调查以确定这些患者的特征并排除PH的其他原因,并且最好在专科中心进行,通过这些中心可以协调治疗的随机对照试验[33]。
COPD是一种全身性疾病,BODE(身体质量指数(BMI),气流阻塞,呼吸困难,运动能力)指数除识别呼吸储备减少(即FEV)标志物外,还识别BMI1,医学研究委员会呼吸困难评分和运动能力是重要的预后标志物[41]。在目前的研究中,功能等级、诊断时的年龄、气体转移和心功能测量,被证明可以独立预测生存,但重要的是FEV1而BMI和运动能力则没有。这意味着传统的COPD预后模型可能不适用于PH-COPD患者。鉴于人们对COPD患者不同亚组的准确表型越来越感兴趣,这是值得注意的。
本研究有一定的局限性。所研究的人群代表了一组经过高度选择的患者,这些患者转诊到超区域PH转诊中心,其中PAP的升高被认为与潜在呼吸道疾病的严重程度不成比例。因此,本研究无法估计COPD人群中PH-COPD的发病率或患病率。此外,尽管常规使用HRCT扫描进行诊断评估,但有27例患者无法使用HRCT片进行评分。然而,有CT片评分组和没有CT片评分组肺功能无明显差异(数据未显示)。此外,作为数据收集的一部分,我们查阅了HRCT的临床报告,以确认患者没有明显的肺纤维化。少数COPD是PH的明确原因,但PCWP升高而无心血管发病率增加的患者被纳入队列。在这些患者中,左心脏疾病不被认为是肺动脉高压的原因,事实上,这些患者的左心房大小通常是正常的。
结论
转到专家中心的PH-COPD患者预后较差,可以通过年龄、功能状态和气体交换和运输标志物最好地预测,但不能通过FEV预测1.尽管预后不佳,但我们的数据表明,有一部分患者可能对用于PAH的肺血管治疗表现出临床反应。考虑到这种疾病的高死亡率,需要对PH-COPD的特异性治疗进行研究。
脚注
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支持声明
这项工作得到了Actelion制药公司(J. Hurdman)的无限制教育拨款的支持;医学研究局职业发展奖〔资助编号G0800318〕(A. Lawrie);国家健康研究所谢菲尔德心血管生物医学研究单位(R. Condliffe, C.A. Elliot, A. Swift, J.M. Wild, I. Sabroe, D.G. Kiely)。
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- 收到了2012年5月18日。
- 接受2012年8月23日。
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