文摘
遗传突变的患病率在儿科肺动脉高压(PH)是记录不良的。本研究的目的是确定基因突变频率在PH值在儿科人群和描述突变携带者的临床特点。
这项研究涉及66指数与PH值情况下:35儿童特发性肺动脉高血压(IPAH);五个孩子和家庭多环芳烃(FPAH);三个孩子肺部静脉阻塞疾病(PVOD);和23个多环芳烃与先天性心脏病患儿(APAH-CHD)。
没有发现突变与APAH-CHD 23个孩子。在40 IPAH儿童或FPAH 12突变被发现:5BMPR2;4ACVRL1;和三个TBX4。在三个PVOD情况下,两把EIF2AK4突变。突变携带者有更严重的疾病诊断和更积极的一线治疗是必需的。三PVOD患者在诊断和有一个非常严重的疾病需要肺移植。
儿科PAH是丰富的遗传结构ACVRL1和TBX4成人PAH突变相比,但还需要进一步的研究来证实这些结果。儿童多环芳烃在儿童携带突变基因的测试有更严重的在诊断但类似的结果观察非承运人。
文摘
儿科肺动脉高压有一个特定的基因结构http://ow.ly/54yP301hCQi
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的和毁灭性的疾病,造成逐步消灭增殖的小口径肺动脉血管细胞和内膜的纤维化,导致心力衰竭,未经处理的平均生存< 3岁儿童在成人和< 10个月(1- - - - - -3]。多环芳烃可以鉴别并发症的病理条件下,它可以发生在上下文中家族史或基因突变(遗传的多环芳烃;HPAH),或者它被认为是特发性(IPAH)在缺乏一个确定诱发因素(4]。IPAH未知起源和代表大约70%的多环芳烃在成人(5]。潜在TOPP(跟踪结果和实践在儿科PH值)注册表,收集数据在儿科和青少年肺动脉高压,88%的儿童有多环芳烃,其中57%被称作IPAH或者HPAH,和36%,多环芳烃与先天性心脏病(APAH-CHD) [6]。HPAH是一种基因异质性疾病。主要与成人HPAH相关基因BMPR2的基因编码一种2型受体骨形态形成蛋白信号通路。低外显率占主导地位BMPR2突变被发现在> 70%的家族多环芳烃(FPAH)和15%的IPAH [7,8]。这些突变的外显率是不同的两个性别(男性的14%与42%的女性根据L阿金et al。(9])。基因突变在其他相同的路径,ACVRL1在罕见的情况下英格,可能导致多环芳烃与遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)在大多数情况下10,11]。一些突变SMAD家族的基因,KCNK3和CAV1已报告基因(12- - - - - -14]。最近,TBX4突变(小髌骨综合征)已确认为与儿童相关的多环芳烃(15]。Biallelic隐性突变的EIF2AK4遗传的基因被发现在原点肺疾病(PVOD)和静脉阻塞肺毛细管haemangiomatosis心态占据主导地位有密切相关的表型在静脉病变或毛细血管增殖,分别为(16,17]。
一些研究是专门致力于识别在儿科PAH基因突变。Harrisonet al。(18)确定了两个BMPR2突变引起新创和两个HHT-provoking突变英格和ACVRL1与IPAH 16名儿童。Rosenzweiget al。(19)发现8BMPR2突变携带者(10%)与多环芳烃的78名儿童,其中大部分是与FPAH (7/8)。在一系列的29 FPAH和IPAH孩子,Pfarret al。(20.)发现BMPR2突变与IPAH四个孩子(14%),两个突变ACVRL1,一个意义不明的变体(VUS开头)英格。Fujiwaraet al。(21]研究了一系列21渊源者16岁以下与多环芳烃,发现四个突变BMPR2(19%)和五个突变ACVRL1。确定在PAH基因突变成人患者的预后意义BMPR2或ACVRL1突变是年轻在诊断和死亡是短时间这两个突变携带者组与非承运人(10]。在儿科形式的多环芳烃,C飞驒et al。(22)显示一个类似的发病年龄和预后严重限制BMPR2运营商来说,死亡时间明显缩短,但在孩子携带这种差异不显著ACVRL1突变。
在APAH-CHD,从左到右分流器和多环芳烃之间的因果关系是明显的在大多数情况下。过去的国际分类定义的类型3 APAH-CHD PAH巧合冠心病,其中包括小分流缺陷不引起严重的多环芳烃,类似IPAH[的课程后23]。PAH基因突变的作用在这些患者是未知的,也不知道在术后患儿多环芳烃(4)型冠心病修复任何类型的人继续发展意想不到的肺血管疾病。有限的基因数据用于儿科APAH-CHD患者。Pfarret al。(20.)描述一个英格执行可能致病的vu 2型患者APAH-CHD(从左到右分流器)和一个BMPR2突变与冠心病家族的多环芳烃。Harrisonet al。(18没有确定任何APAH-CHD突变两种情况。R财大et al。(24描述三个BMPR2在三个孩子2型APAH-CHD VUS开头。
有限的数据都可以在儿童多环芳烃的遗传结构,考虑到最近的调查发现的基因。本研究试图确定肺动脉高压(PH)基因突变的比例与FPAH孩子,IPAH, PVOD APAH-CHD类型3和4,并描述他们的基线临床特点诊断和时各自的结果。
方法
研究人群
从2007年1月至2013年12月,指数儿科病人(n = 66)包括在这项研究中;66无关的患者年龄(平均±6.8±5.13年sd)与PH值诊断包括父母给书面知情同意后,本研究。所有患者在相同的学习儿科心脏。PH值诊断确定在右心衰catheterisation,定义为平均肺动脉压力> 25 mmHg静止,肺血管阻力指数(PVRI) > 3木单位·m2,平均肺毛细血管楔压> 12毫米汞柱。执行一个完整的诊断检查所有的孩子发现并发症,可能会使多环芳烃的发展。遗传性出血性毛细血管扩张症症状搜索在所有情况下,他们的父母。患者分类根据国际分类约定好,法国,2013年(4]。多环芳烃被认为是特发性临床和生物调查后消除了所有已知的原因。例视为FPAH当至少报告了两例家庭扩展到三度的亲戚。1型(Eisenmenger综合征)患者和2型(从左到右分流)APAH-CHD [23不在因为血液动力学的状态被认为是足以解释多环芳烃发生。3型患者(n = 13)和4 (n = 10) APAH-CHD都包括在内。畸形综合症或先天性代谢缺陷,非整倍性(称21三体综合症)和其他细胞遗传学异常(在染色体1和14)被排除在外(n = 18)。患者超声心动图,n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和循环内皮细胞测量诊断(表1和2)[25]。事件例PAH基因分型的诊断的时期内包含(33/40),而普遍的情况下(7/40)包容还活着,但后一组变量延迟(7±4.5年;均值±sd)。同样,APAH-CHD患者事件(11/23)和普遍(12/23)。
18岁以下的儿童年,基因检测提出了有症状的个体母公司批准后(没有父母的情况下拒绝)。当突变被发现,基因检测进行区分继承自父母新创突变。提出了基因测试和详细的临床检查所有亲戚PH值诊断。影响兄弟姐妹父母批准后被基因分型,根据法国法律筛选影响孩子。
我们的机构审查委员会和伦理委员会批准了这项协议。
基因分析
所有患者筛查BMPR2和ACVRL1点突变和大重组。IPAH或FPAH患者,没有突变BMPR2或ACVRL1进一步筛选EIF2AK4, TBX4和KCNK3点突变。英格和SMAD9筛选了FPAH患者来说,没有其他基因突变被发现(图1)。自TBX4,KCNK3和EIF2AK4没有被认为与PH值在研究的开始,包括患者回顾性检测这些额外的基因。
点突变的筛查和大型重组进行中描述ztrymfet al。(7]。引物用于BMPR2,ACVRL1,英格,EIF2AK4,SMAD9和KCNK3之前描述(7,10- - - - - -12,14,16]。引物用于TBX4筛选提供了补充表S1。
核苷酸编号遵循人类基因组变异的社会的建议。所有与特确定突变进行分析软件,版本2.2(互动Biosoftware、鲁昂、法国)。
结果
所有患者随访标准化协议至少每年两次,包括世界卫生组织功能类,中位数水平以上病人和超声心动图测量(表2)。以下事件的发生是考虑分析,单独或组合:死亡;肺或心肺移植;Potts分流。
统计数据
数据意味着±sd。XLSTAT 2014软件(Addinsoft,纽约,纽约,美国)被用来执行一个非参数Mann-Whitney U测试,比较患者有或没有突变,或在适当的时候来计算卡方测试;p < 0.05被认为是具有统计学意义。MedCalc统计软件,版本12.7.7 (MedCalc软件投资兴建,奥斯坦德,比利时)是用于构造kaplan meier生存曲线(图2)和计算生存率较,用来检测不同自由之间的概率分布突变携带者和非承运人(事件)为三大事件(死亡、移植、Potts分流器)。
结果
PH值的突变基因
谱系分析和临床检查后,35孩子被列为IPAH五FPAH, 13个类型3 APAH-CHD 10 PVOD type 4 APAH-CHD和三个。突变被发现的14 66名儿童:八IPAH患者IPAH(23%),四个FPAH患者FPAH(80%)和两个PVOD患者PVOD (67%)。没有突变BMPR2和ACVRL1基因被确定在儿童3和4 APAH-CHD型(型表3)。
五BMPR2(三个IPAH和两个FPAH) 4ACVRL1(三个IPAH和一个FPAH),三个TBX4(两个IPAH和一个FPAH)和两个biallelicEIF2AK4突变(两个PVOD)被确定(表3)。
十个突变之前描述和归类为有害突变。确定了四个新突变:一个大的重排BMPR2(删除外显子2 - 7日)和三个TBX4突变突变问题都貌似没有任何意义(补充表中描述的所有突变S2)。
没有发现的突变ENG, KCNK3或SMAD9基因。这四个ACVRL1突变携带者遗传性出血性毛细血管扩张症的症状。14指数确定突变情况下,父母的遗传筛查11例。在两个IPAH情况下,BMPR2突变的发现是新创突变。剩下的突变是遗传,在所有情况下家长携带突变无症状多环芳烃或一个等位基因载体EIF2AK4PVOD突变。
在三个家庭TBX4突变,突变是遗传的。家长携带突变是无症状的多环芳烃与正常肺动脉压(PAP)在超声心动图,但症状骨异常有关TBX4突变。
突变EIF2AK4基因被确定在两个病人(之前报道在Eyryet al。(16]),他提出了与临床血流动力学和胸部计算机断层扫描(CT) PVOD的特点,而没有EIF2AK4突变被发现在儿童IPAH或FPAH。一个8岁的女孩被怀疑有PVOD胸部CT在诊断的时候,但是没有突变EIF2AK4被发现,也没有在其他基因测试。随后的CT扫描,肺活检和演化证实了诊断和她的临床地位需要移植随访中。
临床状态时诊断IPAH和FPAH病人
时诊断、IPAH和FPAH患者突变的PAH基因在一个更糟糕的功能类,有更频繁的右心室功能障碍相关的症状(高右心房压力)和更频繁的晕厥(表1)。虽然统计他们没有不同意味着人民行动党,PVRI和心脏指数,这些参数的值在突变携带者往往会更糟。只有一个TBX4突变载体被认为是急性血管舒张的应答器测试根据Sitbon标准(26]。因此,前期联合治疗(口服内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂)或与前列腺素类模拟三联疗法,更频繁地使用的一线治疗。值得注意的是,女性的优势是观察到的成年人口,但性别比例是相似的在突变携带者和非承运人。没有年龄差异诊断这两组之间。
更严重的临床和血液动力学的状态诊断两组群中过多2年以下的儿童(4突变和8没有)。
表2显示患者的基线特征为每个类型的突变。
讨论
这项研究看着一群孩子的遗传状况与各种形式的PH值,以更好地定义多环芳烃在童年的遗传结构和评估相关的临床条件不同的基因突变。患者IPAH、FPAH PVOD和类型3和4 APAH-CHD包括和已知的多环芳烃和PVOD基因突变筛查,包括最近发现基因(TBX4,KCNK3和EIF2AK4)。患者为谁多环芳烃是一种全身性疾病的一部分或者与染色体异常有关并不包括在这项研究。
没有突变PAH巧合与冠心病(类型3 APAH-CHD)和术后多环芳烃(type 4 APAH-CHD)BMPR2而在ACVRL1基因被发现,这表明遗传背景不同于IPAH。在这两个群体,缺乏诱发突变表明要么血液动力学的因素足以诱发PAH,尚未确定遗传因素或其他参与此设置。这种规模的样本有94%力量(数据未显示),以发现任何易感性的基因变体测试如果遗传背景相同的。患者以前公布的结果在一个小系列APAH-CHD没有检测致病性突变的BMPR2或ACVRL1基因;只有执行错义的vu(他们中的大多数可能良性的根据在网上工具)但没有发现有害突变,在同一上下文(18,20.,24]。因此,这项研究的结果和那些已经发表不筛查这些患者的基因用于这项研究。
在FPAH,BMPR2突变被确定在不到一半的索引的情况下,而BMPR2突变被发现超过80%的成人家庭情况下(27和其他突变被发现ACVRL1和TBX4代表近50%的突变中找到孩子。同样,在IPAH,旁边BMPR2突变中发现类似的人口比例在成年人的多环芳烃,突变也被发现ACVRL1和TBX4基因是一样频繁BMPR2突变如果考虑在一起。本研究缺乏统计力量达到显著差异在突变分布在成人FPAH因为样本量太小;还需要进一步的研究来证实这些差异。ACVRL1错义突变发现在这项研究已经发表在遗传性出血性毛细血管扩张症患者和被发现在家庭中的儿童遗传性出血性毛细血管扩张症症状出现在受影响的孩子或承运人父母因为多环芳烃可以先于其他儿童遗传性出血性毛细血管扩张症的症状,但通常出现在承运人父(10]。事实上,克irerdet al。(10之前)表明,在成人中,发病的年龄多环芳烃与突变有关ACVRL1是早于BMPR2突变携带者发病的年龄,这是比成人早没有发现突变。
TBX4突变检测在3/40(7.5%)的IPAH / FPAH病人在我们的研究中,这一比例低于由Kerstjens -Frederikseet al。(15),TBX4突变被发现在21%的多环芳烃的孩子没有发育异常。常规检测的基因在儿科和成人多环芳烃将帮助识别的重要性TBX4。
TBX4与骨骼畸形突变是从父母传播呈现典型的小髌骨综合症,但没有症状的多环芳烃。事实上,突变TBX4很少导致成年人PAH基因根据K (< 2%erstjens -Frederikseet al。(15])。
目前,肺外显率的主要变化TBX4突变代代以下和多环芳烃中观察到的严重性一些孩子无法解释。与遗传因素交互继承自一个父和/或参与表观遗传机制是可能的假设,需要进一步的研究。没有成年人受到多环芳烃和携带TBX4突变可能是因为这种类型的儿童高死亡率的多环芳烃,但没有后续和家庭数据目前可用来支持这种假说。我们有限的经验在经常寻找(n = 73)TBX4突变的频率突变成人PAH患者显示了一个类似于已经报告(数据未显示)15]。
所有三个孩子与PVOD快速临床恶化和接受了肺移植手术。尽管这三个患者也有类似的进化导致肺移植,没有突变的EIF2AK4三个病人基因被发现在一个没有兄弟姐妹的影响。没有遗传异质性的研究中发现Eyryet al。(16),但其他身份不明的遗传因素可能参与了这个病人。
在这项研究中,突变携带者有更严重的临床表现,诊断,这是按照之前报道成人患者的经验BMPR2和ACVRL1突变(7,10]。然而,差异对血液动力学的状态没有达到意义,可能是因为涉及的患者。因为这个糟糕的临床表现,诊断,最初的治疗是更积极的在这个组(表2),但这种差异没有更重要的结果(表4)。有趣的是,在成人和儿科多环芳烃,BMPR2突变携带者几乎从来没有急救员钙通道阻滞剂。这也是在一系列的儿童多环芳烃在这项研究中,除了一个病人TBX4突变(表2和3)[19,28,29日]。
在这项研究中,确定突变没有影响最初的治疗;这是基于通常的标准在遗传筛查的结果。这适用如果PVOD患者,肺移植是表示在所有情况下,被排除在外。
在成人中,BMPR2和ACVRL1突变携带者也有更严重的在诊断和死突变非承运人(以下7,10,29日]。本研究的样本量不允许任何显著性差异的结果是根据检测到突变载体状态(表4和图2)患者更严重疾病的表现,需要肺移植或Potts吻合后立即诊断、PVOD患者(EIF2AK4突变)或ACVRL1突变携带者也观察到在成人(10]。在这项研究中,Kerstjens -Frederikseet al。(15),没有增加死亡率TBX4航空公司和其他儿童相比PAH患者。这也是在这个研究。
这项研究有一些局限性,因为它涉及一种罕见的疾病和样本容量很小。权力的缺乏可能解释组之间没有显著差异。使普遍的情况下,谁能被认为是幸存者,包括期内可能修改了突变载波频率。然而,普遍的突变载频相似(2/7;29%),在事故情况下(10/33;30%)。这不是有关APAH因为没有突变检测在整个集团。虽然不太可能,一些突变可能已经错过了因为一些患者不包括或不因为一些基因筛选所有的患者纳入研究(图1)。
总之,这项研究表明,筛选类型3和4 APAH-CHD患者BMPR2和ACVRL1不是有利的,这一结果证实了其他研究没有发现有害的突变(18,20.,24]。PAH突变患者的比例相当的成年人,但不同分布的相关基因。TBX4突变的重要贡献指出,这些突变的外显率是成人和儿童之间的不同。
最后,更严重的诊断患者的临床状态突变似乎与之前所观察到的成年人口。
系列在这项研究中不允许具体建议首次治疗儿童人口的突变。其中一个基因的突变的存在测试没有预测临床结果在我们的研究中,除了EIF2AK4基因。筛查这些突变在儿科人口众多IPAH FPAH病人可能有助于进一步定义这些突变的预测价值方面的临床结果。
在儿科PAH基因诊断的一个关键问题是可能测试亲戚的载体或非承运人的地位,如兄弟姐妹在PVOD传播作为一个隐性疾病。早期诊断和认真的后续的好处应该超过诊断的偏见给予严重的疾病在症状出现之前,和对外观还未确定精确的概率。了解某些形式的儿科的不良预后HPAH将高情绪压力的来源父母,但可以帮助他们在他们的父母的决定。在这些情况下,遗传咨询由遗传学家和遗传咨询师应该帮助家长清楚地理解遗传情况并告知他们的决策。
确认
我们感激安妮勒罗伊,玛丽- Waill萨利姆巴卡,遗传学部门、GH - salpetriere,援助Publique Hopitaux巴黎,巴黎,法国,基因分型的患者。感谢大卫•Tregouet INSERM, Cardiometabolism和营养研究所UMR_S 1166 -我,巴黎,法国,建议的统计数据分析,和教授大卫•Smadja血液学部门AP-HP,友谊医院纽约蓬皮杜,巴黎,法国,测量循环内皮细胞。
作者的贡献:m·莱维d阀盖:临床护理的患者,研究设计,文章写作。即Szezepanski:照顾病人,数据收集。f . Soubrier m .巢窝:基因数据,研究设计,文章写作。s . Nadaud Ladouceur:统计分析的数据,文章的评论。
脚注
编辑评论欧元和J2016;48:987 - 989。
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- 收到了2016年1月28日。
- 接受2016年6月7日。
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