文摘
治疗肺动脉高压(PAH)单药治疗一直在支撑,伴随药物时按顺序添加预定义的治疗目标没有达到。
真实的临床资料的回顾性分析97例新诊断的多环芳烃(86%在纽约心脏协会功能第三类−IV)探讨了初始双口服组合应用波生坦治疗+西地那非(n = 61),应用波生坦加他达拉非(n = 17), ambrisentan加上他达拉非(n = 11)或者ambrisentan +西地那非(n = 8)。
所有方案都与功能类,显著改善运动能力、呼吸困难和血流动力学指标经过4个月的治疗。平均30个月的随访期间,75名(82%)患者仍活着,其中53例(71%)只收到了双重口服联合治疗。总体生存率分别为97%、94%和83%,2和3年,分别和96%,94%和84%,分别为特发性肺动脉高压的患者,可遗传的多环芳烃和anorexigen-induced多环芳烃。预计存活率计算从法国方程后者是86%,75%和66%,分别为2和3年。
最初的结合口服PAH-targeted药物可能提供临床益处,特别是在PAH患者严重血流动力学障碍。
文摘
最初的双重联合治疗可能提供潜在的好处在PAH患者严重血流动力学障碍http://ow.ly/YNxgk
介绍
肺动脉高压(PAH)是一种罕见的、进步的和上来说是疾病(1但增加的治疗方案(2,3]。直到2001年,epoprostenol是唯一的药物可用于治疗PAH,然后主要桥梁移植(4]。从那时起,开发新的PAH-specific药物快速发展。今天,有9治疗药物批准在欧洲的多环芳烃,六是口服的,与他人的发展。随着新的药物,以证据为基础的指导方针已经进化反映瞬息万变的治疗环境(2,3]。观察患者临床反应不足的初始单药治疗预后更糟很快导致建议添加第二个和潜在的第三个药物PAH-specific方案改善临床和功能参数和长期的结果5,6]。
内皮功能障碍在肺部的床上被认为作为多环芳烃的主要触发。内皮素、一氧化氮和内皮通路已被牵连在其发病机理,水平升高的血浆内皮素和一氧化氮水平低和PAH患者环前列腺素代谢产物明显7,8]。因为这些观察和潜在的相互作用这三个途径,药物的联合使用目标不同的路径是一个有吸引力的治疗选项,可以增加单独针对一个通路的影响,因此,可以改善治疗结果。研究使用序贯联合治疗失败的单药治疗的患者都取得了好坏参半的结果(9]。六个随机对照试验的荟萃分析联合治疗,其中包括858例多环芳烃,表明,与对照组相比,联合治疗显著改善运动能力和血液动力学以及降低临床恶化的风险。然而,没有明显降低全因死亡率(10]。
从注册中心或只有病人数据库真实数据显示,联合治疗在临床实践中,广泛采用利率从46 - 75%特发性患者多环芳烃(IPAH) [11,12]29 - 50%患者的多环芳烃与结缔组织疾病(PAH-CTD) [13,14)和17 - 32%患者的多环芳烃与先天性心脏病(15]。
大多数数据使用联合治疗是基于顺序进行单药治疗,而不是初始联合治疗,尽管有充足的理由对初始联合治疗提高疗效和优化结果(16]。事实上,这种做法却越来越受欢迎,尤其是在法国,与比以往更多的病人接受治疗一线双(和在某些情况下三)治疗。从Ambrisentan现在新兴的数据和他达拉非肺动脉高血压患者(野心)试验,第一个随机对照试验的初步结合双重治疗,显示高度显著减少临床失败的风险对于一线双治疗患者,与患者相比单一疗法(17]。然而,这项研究并没有包括血流动力学指标结果的措施。
在这个真实世界临床资料的回顾性分析,我们探索的不同组合的影响一线PAH-specific双重口腔治疗新诊断的血流动力学参数和临床和功能结果PAH患者。
方法
这项研究符合《赫尔辛基宣言》。尽管法国法律不需要伦理委员会批准或知情同意回顾性数据收集,收集的数据是匿名和履行根据委员会的要求国家Informatique等自由(yann padova),该组织致力于隐私,信息技术在法国和公民权利。yann padova批准用于收集和分析数据的方法5月24日,2003(批准号842063)。
研究设计
这是一个回顾性分析连续数据的新诊断PAH患者(事件例)承认参考中心(大学,因为-比塞特尔勒,法国)和15专家从法国肺动脉高压网络中心开始在一线组成的双口服联合治疗内皮素受体拮抗剂(时代)应用波生坦(或ambrisentan)和5型磷酸二酯酶(PDE5抑制剂(西地那非或他达拉非))。病人满足入选标准为2007年1月至2013年12月。观察期间结束后12个月报名的最后的耐心。
病人
符合条件的患者包括成年人年龄超过18年确诊多环芳烃的病因学和在纽约心脏协会(NYHA FC) II-IV功能类。育龄妇女怀孕和不使用适当的避孕方法被排除在外。其他排除标准包括非团体1患者肺动脉高压和肺静脉阻塞疾病,以及不稳定的病人需要肠外环前列腺素和那些认为时代是禁忌(即。肝酶浓度超过正常上限的3倍(ULN))。
治疗方案
选择PAH-specific双重疗法在治疗医生的自由裁量权,包括四个口头方案之一:应用波生坦加西地那非,应用波生坦+他达拉非ambrisentan +西地那非和ambrisentan +他达拉非。与此同时,在这些方案中,疗法从两种药物在第一天开始。应用波生坦剂量是:62.5毫克,每日两次,增加到125毫克每日两次后4周;ambrisentan 5毫克每日一次,如果需要增加到10毫克每天一次(在临床和/或不足的情况下血液动力学的响应在第一个后续访问),没有耐受性问题;西地那非20毫克每日三次,增加到40毫克,每日三次,如果需要(在临床和/或不足的情况下血液动力学的响应在第一个后续访问);或者他达拉非20毫克每日一次与up-titration 40毫克每天一次3−7天后,根据耐受性。除了PAH-specific疗法,如果需要,患者同时接受标准支持性治疗包括口服抗凝血剂,利尿剂和氧气。患者也有资格获得附加治疗前列腺素类如果条件恶化或他们在反应不足的双重治疗。自由裁量权的治疗医生,患者可以接受静脉注射,皮下或吸入前列腺素类。
研究评估
患者筛选开始治疗前(基线),4个月后开始联合治疗(首次后续访问)和每年一次,直到研究结束。所有患者进行急性肺vasoreactivity测试与吸入一氧化氮的时候他们首先被发现血液动力学的评估和nonvasoreactive。
最后随访的时间点被定义为一个完整的评价(包括右心catheterisation (RHC))进行。这是患者在执行双重口服联合治疗和求助于附加前列腺素类治疗前,被认为是必要的。评估包括NYHA FC、6分钟步行距离(6随钻测量)和肺血液动力学(RHC评估)。如果患者不能6分钟步行试验的测试执行在基线或任何后续访问,6 0 m的随钻测量记录。在整个研究期间不良事件记录。
统计分析
数据被存储在个人电脑数据表格。分析使用StatEL统计软件包(科学的广告,法国巴黎)在Excel 2007(美国雷德蒙的微软公司(Microsoft Corp .),佤邦)。所有数据都意味着±sd。比较的随钻测量和血液动力学的变量获得基线,后续和最后的后续访问是用单向方差分析对配对组正态分布变量和非正态分布的非参数弗里德曼测试变量。事后比较了使用纽曼和Keuls测试或非参数Wilcoxon测试,是适当的。卡方测试独立是用来比较差异NYHA FC评估基线,后续和最后的后续访问。结合应用波生坦和PDE5抑制剂的比较与ambrisentan PDE5抑制剂,西地那非和时代与他达拉非时代进行分析,方差分析调整基线值。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
分析总体存活率进行使用意向性治疗方法,因此是独立于治疗方案的患者接受当时(即。病人可能接受附加治疗)。生存分析,诊断RHC(< 1日期前一周开始治疗)作为起点来确定长度的生存。截止日期是2014年12月31日,死亡的日期或移植如果早些时候。kaplan meier方法被用来估计总体存活率在每个时间间隔。病人肺移植被认为是审查日期的移植。失访患者被认为是审查在最后可以访问。预计生存生存预测方程计算(通常被称为法国方程)使用三个变量:性别、6在诊断,在诊断和随钻测量心输出量(如前所述)(18,19]。比较实际和预期IPAH患者生存只是计算,遗传的多环芳烃和anorexigen-induced PAH的方程是无效的其他形式的多环芳烃。
结果
病人的人口统计数据和特点在基线
共有97名患者达到了合格标准列入这一回顾性分析,总结的的细节表1。符合女性中多环芳烃的患病率较高,几乎三分之二的患者是女性。大多数患者IPAH(54%),其次是遗传的多环芳烃(15%)。的多数(86%)第三NYHA FC−IV和有严重血流动力学障碍在转诊。
治疗
总共61例患者应用波生坦收到结合西地那非,17名患者接受应用波生坦加他达拉非,11名患者接受ambrisentan +他达拉非和八个患者接受ambrisentan +西地那非。大部分患者(72%)同时接受支持治疗包括口服抗凝血剂,利尿剂和氧气。应用波生坦在第一次复诊,所有患者在接受125毫克每日两次。6个病人发起ambrisentan 5毫克每日被up-titrated 10毫克,每日一次由于临床不足和/或血液动力学的响应。所有的病人,但一开始他达拉非尘世间(20毫克)被up-titrated 40毫克1周内每天一次。昔多芬发起在所有患者每日三次,每次20毫克。只有三个病人up-titrated 40毫克,每日三次,由于临床不足和/或血液动力学的响应在第一个后续访问。
治疗反应首先后续访问
的97病人PAH-specific双重治疗,都有第一次随访4个月(平均4.1个月,四分位范围(差)3.5−4.9个月)。联合治疗(汇集分析)与功能类,显著改善运动能力和呼吸困难。显著减少患者右心衰的证据(建议减少临床恶化),而脑利钠肽(BNP)水平显著降低(表2)。这些改进是伴随着显著改善6随钻测量和血液动力学的参数,包括从基线降低肺血管阻力(PVR)。而没有发现差异PDE5抑制剂结合应用波生坦或ambrisentan时,与他达拉非的结合时代与PVR下降大大增强与西地那非和一个时代(表3)。
在最后的随访中治疗反应
97名患者评估的4个月,20没有进一步血液动力学的评价:6个(6%)患者长期随访,8个死亡,6人还活着,后续从12至19个月。因此,一个完整的重新评估双口服联合治疗的77名患者(平均随访24.6个月,差15.8 - -37.4个月)(表4)。尽管平均肺动脉压力略有增加(肺动脉平均)、PVR、改进观察到持续在这些患者首次后续访问。
长期随访
超过中值(差)观测30(20-43)个月的随访期间,75名(82%)病人仍然活着。在幸存者中,53只收到了双重口服联合治疗,而22与额外的前列腺素类疗法(治疗升级注射。epoprostenol (n = 8),皮下treprostinil (n = 5), (n = 5)或吸入性伊洛前列素selexipag GRIPHON(前列腺素我的一部分2受体激动剂在肺动脉高血压)随机对照试验(n = 4) (20.])。16岁的患者长期随访期间死亡,11 IPAH,三个多环芳烃与系统性硬化和两portopulmonary高血压。时死亡,仅11个患者接受双重口服联合治疗而五收到额外的前列腺素类治疗。死亡原因如下:右心衰(n = 8)败血症(n = 2),突然死亡(n = 1),房室传导阻滞(n = 1),癌症(n = 2)和未知(n = 2)。在八个病人死于心脏衰竭,5收到额外的前列腺素类治疗。环前列腺素并不是由于先进的年龄规定在另一个病人和失明。没有病人接受肺移植。总体生存率分别为97%、94%和83%,分别为2和3年(图1)。IPAH患者单独计算,遗传的多环芳烃和anorexigen-induced PAH是96%,94%和84%,分别为2和3年。预计存活率计算从法国方程对这些患者86%,75%和66%,分别为2和3年(图2)。
安全性和耐受性
PAH-specific双重疗法与时代结合PDE5抑制剂一般耐受性良好,不良事件符合药物的副作用。在随访期间,一个病人由于眼部问题停止了西地那非(视力模糊)。她保持稳定在NYHA FC II应用波生坦单药治疗。九个病人最初接受西地那非他达拉非的转变,主要是为了促进治疗方案(一天一次与一天三次)。两个病人从应用波生坦转向ambrisentan由于肝酶ULN海拔超过五倍。另外两个患者从ambrisentan转向应用波生坦由于腿部水肿。之间的所有开关时代导致不良事件的解决。在所有情况下药物改变,患者保持稳定没有临床恶化的迹象。
讨论
回顾性分析表明,长期的结果PAH患者强烈与NYHA FC和锻炼能力,在右心室功能障碍被认为占功能类和运动能力对死亡率的影响(21,22]。因此治疗的一个重要目标是改善血流动力学指标的右心室功能导致相应改善NYHA FC和运动能力;后者是重要的终端提供一个病人健康的迹象。作为一个指导原则,有几个指标被认为是适当的治疗目标和有生存获益的证据21- - - - - -25]。这些包括I或II的NYHA FC, 6随钻测量≥380 - 440 m,心脏指数超过2.5 - -3.0 L·分钟−1·米−2,右心房压力(RAP)的< 8 mmHg和BNP水平在正常范围内(0 - 99 ng·L−1)。
结果的回顾性分析97例新诊断的多环芳烃的不同病因学表明,一个时代的一线口服联合治疗+ PDE5抑制剂与上述指标显著改善。开始重新评估,意思是6随钻测量超过380 m,说唱拒绝6.7毫米汞柱和心脏指数增加到3.13 L·分钟−1·米−2(反映右心室功能正常化静止),而法国巴黎银行(BNP水平下降的中值372 ng·L−1治疗前62 ng·L−1在4个月。减少PVR是重要的治疗方案和超过40%,与其他类似研究的结果一致(2]。现有证据表明,PVR PAH-specific单一疗法通常下跌约30%,在双重治疗40 - 50% (26,27),近70%在三联疗法(16]。一线双口服联合治疗也与肺动脉平均显著减少,出现大于适度减少为单药治疗(通常是2 - 5毫米汞柱)记录(28]。然而,11毫米汞柱的最大降低肺动脉平均4个月后观察治疗他达拉非+时代并不大的平均> 20毫米汞柱与初始观察三联疗法减少类似的患者人群(16]。
在我们的研究中,病人接受他达拉非似乎表现出更大的血液动力学的改善比西地那非,不管随之而来的时代。这可以解释为所有病人在昔多芬发起在经批准的每日剂量为20毫克三次。西地那非的关键的随机对照试验与安慰剂(饲),从基线在PVR是剂量依赖,从−12%的最低剂量每日三次,每次20毫克−28%剂量最高的80毫克每天三次(29日]。有趣的是,在与他达拉非随机对照试验的血流动力学substudy (PHIRST),基线的减少PVR 25−30%患者接受他达拉非20毫克或40毫克每天一次30.]。这种差异在血液动力学的影响可以解释我们的观察西地那非和他达拉非治疗方案。
在推荐,82年NYHA FC患者III和IV。在4个月的治疗,61名(74.4%)患者在NYHA FC I或II。这些重大改进发生无论双重联合疗法时,显示一个类的效果。反过来,改善血流动力学指标和NYHA FC与更好的预后相关,这是由我们的生存数据,表明患者在最初的双重联合治疗比预期更好的生存前景基于方程来源于法国注册新诊断(特发性事件,遗传和anorexigen-induced病例)。有,到目前为止,只有数量有限的研究探索使用一线联合治疗的潜在益处作为替代顺序添加。尽管如此,目前的研究增加了越来越多的证据表明,初始联合治疗是一个可行的策略PAH患者临床恶化与潜在的延迟。
BREATHE-2,前瞻性,双盲,安慰剂对照研究,比较初步应用波生坦+ epoprostenol与epoprostenol独自在严重的多环芳烃,有一个趋势(尽管不重要的)向更大的改善血流动力学参数,运动能力和NYHA FC经过16周的联合治疗31日]。
野心试验数据提供更坚实的证据的临床益处,虽然没有任何支持血液动力学的数据。在这种大规模、前瞻性、双盲研究中,首次治疗NYHA FC II和III PAH患者被随机一线联合治疗(ambrisentan和他达拉非)或一线与ambrisentan或他达拉非单一疗法。主要终点是第一个临床失败事件,其中包括从随机的时间第一次出现的死亡(原因),住院PAH恶化,疾病进展或不令人满意的长期临床反应。结果显示联合治疗之间的显著差异,单一疗法(汇集单方武器)的主要终点(p < 0.01),主要由63%减少住院恶化多环芳烃(p = 0.0002)。总的来说,初始联合治疗临床失败的风险降低了50% (p = 0.0002)。这些改进是实现在不影响安全或耐受性(17]。很小,只有血液动力学的substudy野心的试验表明,初始联合治疗ambrisentan和他达拉非与较大的改善血液动力学和运动能力比单一疗法(32]。
这些数据支持结果的无控前瞻性和回顾性分析。23对象发起的回顾性研究epoprostenol +应用波生坦与匹配的历史控制处理epoprostenol仅显示双重应用波生坦治疗和epoprostenol改善患者的血液动力学、NYHA FC、运动能力和临床状态/ 4个月26]。PVR显著改善患者双治疗的患者相比,独自epoprostenol (−48±17%与分别−29±17%;p = 0.0001)。然而,没有统计上的显著差异观察治疗部门之间关于生存或transplant-free生存。nonrandomised,结果从一个前瞻性观察研究43首次治疗的受试者,在26日收到双重治疗epoprostenol +口服治疗((n = 16)时代,PDE5 (n = 1)或时代和PDE5 (n = 9)),显示大大增强血液动力学的改善结合组和单独epoprostenol相比(p = 0.03)和运动能力提高的趋势33]。结果从77份病历的回顾性分析2000年至2011年在瑞典显示初始联合治疗(n = 13)与显著减少PVR (p = 0.017)和显著提高心脏指数(p = 0.04)34]。最近的一项研究分析了初始联合治疗的疗效和安全性ambrisentan和他达拉非PAH-CTD和显示患者血液动力学的改善这个策略(27]。
虽然PAH还是不治之症,存活率继续改善。1986年,中位数生存IPAH只有2.8年(35),而现在超过7年揭示(注册表来评估疾病早期和长期PAH管理)在美国(36]。我们观察到,患者开始接受双重联合治疗有更好的生存前景比预期基于方程来源于法国注册新诊断(入射情况下)。尽管如此,我们3年83 - 84%的存活率低于100%和94% transplant-free生存率观察患者类似的群初始三联疗法包括注射。环前列腺素(16]。这就提出了一个有趣的问题是否PAH患者,特别是那些有严重的血流动力学障碍(即。说唱> 14毫米汞柱,心脏指数< 2.0 L·分钟−1·米−2或混合静脉氧饱和度< 60%),应该开始例行三疗法(包括注射。环前列腺素),而不是两个口头PAH-specific疗法,推荐在2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会肺动脉高压患者指南被认为是在高死亡风险(188bet官网地址即。估计1年死亡率> 10%)[2,3]。
我们的研究有一定的局限性,要求谨慎的解释我们的发现。进行这项研究是回顾性的设计和在异构组1人口肺动脉高压患者,包括那些与IPAH遗传PAH, anorexigen-induced多环芳烃、多环芳烃与仪,先天性心脏病或艾滋病,portopulmonary高血压。与这些不同的目的相关的因素都可以影响我们的观察。此外,这项研究反映了医生的治疗选择法国各地,导致一种不平衡对治疗方案,大部分患者接受最初的双重治疗应用波生坦和西地那非。这种不平衡也可能由于时间尺度不同药物的可用性和相对的经验和他们的使用。
PAH患者,标准的护理与伴随的单药治疗药物添加顺序当病人不符合预定义的治疗目标。结果初始双口服联合治疗的回顾性分析表明,同时结合时代的起始和PDE5抑制剂治疗可能提供的好处,特别是在严重血流动力学障碍患者来说,预后与标准治疗方案仍然是穷人。所有最初的双重药物治疗方案是有效的。他达拉非的结合与应用波生坦或ambrisentan似乎与血液动力学的改善超过推荐剂量的西地那非组合方案时利用。
确认
本研究部分支持部门Hospitalo-Universitaire胸腔创新和Laboratoire d 'Excellence en矫揉造作的关于药剂et l 'Innovation Therapeutique。
我们感谢劳伦斯Rottat (AP-HP、巴黎、法国)为她努力工作在管理法国注册表和皮埃尔Clerson (Soladis,里昂,法国)帮助我们统计数据。
脚注
支持声明:医学写作提供的援助是莫伊拉安德森和茱莉亚Heagerty (Westerham元素通信有限公司、英国),是由Actelion股价制药有限公司为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年12月4日。
- 接受2016年2月22日。
- 版权©2016人队