摘要
实时药物监测(RTMM)是一种有助于改善吸入皮质类固醇(IC)的粘附的有前途的工具,但在哮喘的儿童中尚未充分测试。我们旨在研究RTMM与短消息服务(SMS)提醒遵守IC,哮喘控制,哮喘特异性生活质量和哮喘加剧率的提醒;并研究相关的成本效益。
在一项多中心、随机对照试验中,从5个门诊诊所招募了使用ICS的儿童(4-11岁),并给予RTMM设备12个月。干预组还收到了定制的短信提醒,只在剂量有遗漏风险时发送。结果衡量指标为ICS依从性(RTMM数据)、哮喘控制(儿童哮喘控制试验问卷)、生活质量(儿科哮喘生活质量问卷)和哮喘加重。成本是从医疗保健和社会角度计算的。
我们包括209名儿童。干预组的平均依从性较高:69.3%相对57.3%(差异12.0%,95% CI 6.7% ~ 17.7%)。在哮喘控制、生活质量或哮喘加重方面没有发现差异。干预组的成本更高,但这一差异没有统计学意义。
具有量身定制的SMS的RTMM提醒使用ICS用于哮喘的儿童的哮喘,生活质量或恶化的哮喘。
摘要
电子监测与定制短信提醒改善了对ICS的依从性,但对哮喘儿童的临床结果无效http://ow.ly/4mWMgx
介绍
哮喘是一个严重的全球健康问题,它在许多国家的发病率正在上升,尤其是在儿童中[1].哮喘与住院、生活质量下降和严重的经济负担有关[2那3.].在荷兰语学习中[4.,根据全球哮喘倡议(GINA)指南,55%的医生诊断的哮喘儿童的哮喘控制不足[5.],尽管可用吸入皮质类固醇(ICS)的形式进行有效的维持治疗[6.].这可以通过遵守IC的粘附性差,平均≤50%[7.那8.].
与不遵守行为相关的因素大致可分为有意因素和无意因素[9.].故意不坚持治疗可能是由于对疾病的认知有限、对治疗效果缺乏信心或认知障碍,如。副作用。已经研究了许多旨在改善故意不遵守行为的教育和自我管理干预措施,但效果有限[10].相反,非故意非遵守主要与健忘相关。为了应对这一点,已经开发了措施,专注于发送提醒服用药物。系统评论表明,向患者发送短信服务(SMS)提醒可以有效地改善健康结果[11或在改变健康行为方面[12].
以预设的时间间隔重复发送短信提醒的一个缺点是,随着时间的推移,效果可能会逐渐消失。这种“警报疲劳”可以通过定制的短信提醒来克服,这种短信提醒只在药物剂量有被遗漏的风险时发送。定制短信提醒需要使用实时药物监测(RTMM),这是药物事件监测系统技术的先进版本,已被证明在不同的患者群体中提供客观和可靠的依从性数据[13].三个随机对照试验评估了RTMM与患者实时反馈对ICS依从性的影响[14-16,其中包括儿童[14].所有的研究都报告了接受提醒的患者更高的依从率:差异从18到54个百分点不等。这项针对儿童的研究发现,哮喘控制也有所改善,但只是在随机化后的头2个月[14].此外,随访限于6个月,因此治疗效果的持续性尚不清楚。此外,所有研究都使用父母的视听提醒实时,实时,以改善儿童依从性的基本考虑因素。总之,我们对RTMM与时间量身定制的短信提醒的影响的了解是有限的,特别是在哮喘的儿童中,并且没有关于RTMM的长期使用数据。
因此,我们开展了一项随机对照的哮喘治疗电子监测改善儿童依从性(e-MATIC)试验,比较RTMM与定制短信提醒和单独RTMM在哮喘儿童及其父母中的效果和成本效益。我们假设带短信提醒的RTMM将改善对ICS的依从性,并将随后改善哮喘控制、哮喘相关生活质量和减少哮喘加重。
方法
学习规划
E-Matic研究是使用ICS用于哮喘的儿童的1年,随机对照试验。综合纸张已发表在电子Matic Study议定书中[17].所有儿童均接受RTMM设备,该设备与加压计量吸入器(pMDI)连接,并记录注射ICS剂量的时间和日期。pMDI每次启动后,数据立即通过移动电话网络发送到研究数据库。在干预组中,当在计划给药时间的15分钟内没有记录剂量时,只向父母和拥有手机的孩子发送“时间定制”的短信提醒。
伦理批准获得了伊拉斯谟医学中心(鹿特丹,荷兰)医学伦理委员会的批准。所有参与者家长均提供书面知情同意。e-MATIC研究在荷兰试验登记处注册,编号为NTR2583www.trialregister.nl。
参与者
儿童从荷兰的五个门诊诊所招募。从每个参与医院的管理,记录被随机选择4-11岁的儿童,患者诊断哮喘≥6个月,曾在过去的12个月内访问过门诊诊所。在验证其他含有标准后,交付IC(氟替卡松,氟替卡松/萨米特洛或BECLOFORALE)的使用通过a pMDI≥3个月,且至少有一位家长/护理人员拥有手机,我们联系了这些家长,并邀请他们到儿科门诊部进行入院面谈。一份患者信息传单被发送给潜在参与者的父母。如果家长没有回应我们的电话,我们在排除病人之前重试了三四次。在纳入患者之前,我们获得了家长或监护人的口头和书面知情同意。
随机和屏蔽
在RTMM软件界面的注册时,将自动分配给干预或控制组的子项。每位医院使用计算机生成的块随机化,块大小为16名患者。虽然医生,研究人员和患者最初是对随机化的盲目,但在研究时期开始后,患者通常在研究期间后不明白,当他们发现他们是否收到短信提醒。
测量和数据收集
主要结果衡量指标是对ICS的时间依从性,定义为RTMM设备记录的所有处方剂量的比例(E-haler/Adhaler;Evalan BV,阿姆斯特丹,荷兰)在计划吸入时间的6小时内,IE。从前3h到后3h。
次要指标为哮喘控制、严重哮喘加重频率和哮喘特异性生活质量。哮喘控制采用儿童哮喘控制试验(c-ACT)测量,该试验在每个月随访期间完成。c-ACT是一份七项问卷,用于检测4-11岁儿童控制不良的哮喘[18].此外,收集哮喘发作的频率作为哮喘控制的一项措施。严重哮喘加重定义为与哮喘相关的住院、急诊科就诊和/或系统性使用皮质类固醇的发作[5.那19]. 从医院记录中收集住院和急诊就诊情况,并从社区药房的配药数据中收集口服皮质类固醇冲击疗法。在研究期开始和结束时,通过完成标准化儿童哮喘生活质量问卷(PAQLQ)评估哮喘患者的生活质量[20.].
从研究开始和结束时的医疗记录中收集患者特征。此外,在研究期间的开始和结束时,以及在研究期间的每三个月,研究助理都对父母进行了关于医疗保健使用的采访,包括与他们的全科医生的联系和学校/工作缺席。收集已完成的c-ACT问卷和paqlq问卷。研究助理在与患者面谈前由研究团队进行培训。
从医疗保健和社会角度计算成本。医疗保健方面包括门诊就诊、住院、急诊、全科医生接触和药物治疗的费用。从社会角度来看,父母因照顾子女而缺勤的情况也包括在内。从医院数据库检索医院的资源使用情况。为了计算药物费用,从社区药房获得了配药清单。费用(€, 2014年)通过将资源使用量乘以单位成本计算得出。荷兰标准单位成本成本研究手册[21],经通胀调整后用于所有医疗资源使用(在线补充表S1)。药品价格以网上公布的官方药品目录价格为依据[22],包括增值税,并通过药剂师的标准处方报偿还增加。根据摩擦成本方法计算生产损失成本[23].
统计分析
基于0.8的幂次和0.05的显著性水平,需要每组110例患者来检测干预组和对照组之间15%的依从性差异[17].
数据以意向治疗的基础分析。在数据分析中,患有≥7天的≥7天的≥7天的患者(≥1.0%的粘附)。进行每协议分析,包括仅在随机化后最低随访90,180和270天的患者。
每月计算时间依从性;每3个月计算一次费用。时间依从性、c-ACT、PAQLQ和成本在重复测量的多水平回归模型中进行了分析(具有相关误差和可交换协方差矩阵的线性模型)。对于每个结果测量,所有时刻的测量在一个单一的回归模型中同时分析。计量(月)数和计量与治疗的交互作用作为解释变量。这使得解释相互作用项的回归系数为各自测量时间的效果估计成为可能。回归结果用于计算调整后的平均值。
多水平模型利用了患者的观察结果是相关的这一事实。这允许对回归系数进行无偏估计,并使所有可用数据得到最佳利用,即使某些测量值缺失。这是通过调整回归估计值,使其与观测数据以及强加的相关结构进行最佳拟合来实现的:所有观测值都会在任何时刻产生关于结果(可能性)的信息,即使后一种数据缺失。这意味着所有患者都参与了所有时间间隔内调整平均值的估计,尽管并非每个人都有所有时刻的测量值[24].
采用负二项回归分析,以治疗为解释变量,抵消研究时间,计算每次治疗的调整加重率。围绕点估计的不确定性是用自举法解决的。数据分析在Stata 12.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)。
结果
参与者
在招聘期间(2012年1月12日至2012年12月7日)中,从563名儿童中筛选出资格,219项纳入研究:108中的干预组和对照组111。10名患者被排除在意向治疗分析之外:七个在干预组和对照组中的三个(图1).其余209例患者的基线特征见表1. 两组在预后因素方面,尤其是哮喘控制、与哮喘相关的生活质量、治疗位置、RTMM装置类型和药物信念方面,都很平衡。平均值±sd在对照组中,随访时间为261.1±105.3天,干预组中的251.2±123.4天。随访的这种差异很小,没有统计学意义(干预危险比相对控制1.08,p = 0.569)。患者留下研究的原因过早地没有系统地注册。随访期间没有发生严重的不良事件。
短信提醒对遵守ICS的影响
在干预组,发送短信提醒的剂量约占ICS剂量的56.8%。这些提醒中约有一半(53.3%)导致及时管理。图2显示在研究期间调整后的每月依从性。特别是在研究的头几个月,干预组的患者比对照组的患者更坚持服药。在两个治疗组中,依从性在前6个月稳步下降,之后在大多数测量次数中保持稳定且具有统计学意义(图2).
在整个研究期间,干预组的依从性为69.3% (95% CI 65.5-73.4%),对照组的依从性为57.3% (95% CI 52.8-61.7%)。总体差异有统计学意义:12.0% (95% CI 6.7-17.7%)。前6个月的平均估计治疗效果(15.0% (95% CI 9.3-20.7%))大于下半年(9.0% (95% CI 2.4-16.3%)),但两者均具有统计学意义(在线补充表S2a)。每个协议分析的结果具有可比性(在线补充表S2b)。
当分析仅限于随访6或9个月的患者时,结果相似(在线补充表S2c和d)。
SMS提醒对哮喘控制,生活质量和哮喘发作的影响
在随访结束时,干预组和对照组的c-ACT评分和PAQLQ评分的调整方法以及哮喘发作频率没有差异(表2).两种治疗组(在线补充图S3)中,平均C-ACT分数随着时间的推移仍然高且稳定。
成本
干预组的总成本更高,但差异没有统计学意义:731欧元相对从医疗保健角度看,是636欧元(相差€96,95% CI€−55-271),1043欧元相对从社会角度来看,€764(差异€297 (95% CI€−13-437))(图3,在线补充表S5)。在干预组中,除了短信干预的成本外,只有因缺勤而造成的父母生产损失的成本在统计学上显著较高。当分析中排除了父母一方的特别高的成本时,生产损失的差异从185欧元下降到115欧元(95% CI€−55-271)。
讨论
e-MATIC研究的优势在于其前瞻性、随机、对照、多中心设计,与其他药物依从性研究相比,研究人群规模大,随访时间长。我们的研究是第一个对哮喘儿童使用短信提醒进行为期12个月的RTMM调查。我们发现,接受时间定制短信提醒的RTMM儿童比单独接受RTMM的儿童有更高的时间依从性。在前6个月,差异逐渐下降(调整后的平均值为15.0%),但在最近6个月保持稳定和有统计学意义(调整后的平均值为9.0%)。
在本研究中发现的RTMM对SMS提醒的影响大于旨在改善遵守的大多数教育和自我管理干预的治疗效果的估计[10],与哮喘患者定期短信提醒或电话提醒的范围相同[26].我们研究中的效果(6-12个月后的9%)小于唯一以前的试验,研究哮喘儿童的实时提醒(6个月后52%)[14].然而,在该试验中,儿童被诊断为哮喘加重后从急诊科招募。基线时哮喘控制较差(平均c-ACT评分<19)和依从性较低(中位数30%)可能是导致依从性改善的主要原因,与临床稳定门诊患者相比。此外,我们的研究显示,由于使用了6个月的短期随访,对ICS的依从性的影响可能被高估了,在此之后,这种影响有逐渐消失的风险。
哮喘控制无差异(c-ACT评分21.1)相对(22.2)、生活质量(PAQLQ平均得分6.2分)相对6.3)或哮喘恶化(年率为0.23相对0.37)。在早期关于哮喘患者患者提醒系统的影响的研究中发现了改善依从性但没有改善健康结果之间的脱节[15那26].有趣的是,其他人已经发现低粘附与ICS的低粘附性和严重哮喘恶化的风险更高,但只有在有限数量的高质量研究中[27].最近,C汉等等。[14]发现在接受RTMM(视听提醒)治疗的不稳定哮喘儿童和青少年中,c-ACT平均得分较高,病情加重风险较低。然而,在前2个月的随访后,这种效果消失了。
在这项研究中发现,ICS的依从性总体改善了12%,但不太可能足以改善临床相关的哮喘控制。粘附性以外的参数,例如遗传因素[28]及环境诱因[29也有助于哮喘的控制。K.洛克等。[30.]假设达到临床缓解但仍接受ICS治疗的哮喘患者可能比活动性哮喘患者维持较低的依从性水平。这似乎适用于我们的研究,因为尽管依从率不佳,大多数人群的哮喘控制良好(c-ACT >19)。例如,在对照组中,63.5%的患者哮喘控制良好,依从性水平为57.3%。这表明,每个患者都有一个单独定义的关键ICS剂量,在此剂量下,哮喘控制仅能维持。只要实际服用的ICS剂量高于关键ICS剂量,哮喘控制就不会恶化。这种过度治疗可能解释了为什么在我们的人群中哮喘控制缺乏效果。另一个可能促成我们发现的因素是,据报道基于c- act的哮喘控制与GINA指南基础的哮喘控制的不兼容性小于30%。尽管c-ACT是一份经过验证的问卷[18它被广泛用于医疗保健和研究目的,它似乎高估了哮喘控制差或症状感知差的儿童的哮喘控制水平[31那32].
除了短信干预本身的成本,干预组和对照组的成本没有统计学上的显著差异,无论是从医疗保健角度还是从社会角度。干预组治疗较少哮喘发作的临床费用减少并不超过干预费用。
RTMM是一种客观、可靠的测量粘附性的方法[17].然而,我们可能仍然高估了坚持。意识到这些观察结果,孩子们可能会比平时更坚持他们的药物治疗方案。虽然很少出现重大错误,但参与者甚至可能为了伪造RTMM测量结果而使用了吸入器[33].此外,记录的ICS剂量可能没有使用正确的吸入技术吸入。这可能干扰了IC的药理作用,因此患者的动机粘附于ICS治疗,并且患有IC对哮喘控制和生活质量的影响[34]. 然而,在这项随机试验中,这些现象被认为均匀分布于两个研究组。
在患者招聘期间,99名患者拒绝参加该研究。此外,尽管我们重试三次或四次,但110名患者没有回复我们的电话电话(图1).如果对电话无反应或拒绝参与与不坚持ics治疗有关,这可能导致预先选择依从性好的患者。这将减少改善依从性的总体空间,导致低估短信干预的效果。然而,我们没有任何迹象表明这种关联的存在,很可能是无反应与更好的依从性有关,而不是较差的依从性。
我们发现对照组的患者具有更长的后续期间:平均值±sd261.1±105.3天相对251.2±123.4天。随访的这种差异很小,没有统计学意义(干预危险比相对控制1.08,p = 0.569)。患者过早离开研究的原因没有系统登记,因此无法分析。我们没有任何迹象表明退出研究与ICS的非持久性相关,因为大多数退出研究的患者在退出研究后继续使用ICS。退出率的差异在多水平回归模型中得到了解决,因为它包含了治疗变量作为依从性的预测因子。
根据RTMM数据,不能区分有意和无意不遵守ICS。理论上,短信提醒的目的是减少ICS剂量的遗忘,这是一种典型的无意现象。然而,参与试验,特别是接受重复提醒可能提高了对ICS治疗必要性的认识或对ICS治疗的关注。最终,这可能会减少或刺激有意不遵守ICS。
在本研究中,有一个有待回答的问题是,哪些儿童应该接受带有短信提醒的RTMM设备。探险的事后亚组分析表明,某些亚组对ICS依从性的影响可能更大,包括基线哮喘控制良好的患者和研究期间哮喘控制恶化的患者。在临床实践中,尽管处方了ICS,但哮喘控制不佳的儿童以及怀疑无意不依从的儿童可能最需要这种干预。如果不遵守的动机不清楚,患者也可能受益于定制的短信提醒和教育干预,例如,旨在故意不遵守的教育干预。这些假设应该在未来的研究中得到验证。RTMM用户应了解,发送实时短信提醒需要连续完全访问移动电话网络。我们还建议将吸入技术的测量纳入哮喘药物的RTMM技术中,因为这是依从性和哮喘控制之间关联的一个重要调整因素[34].
近年来,对哮喘自我管理的关注增加了:儿童应更加参与哮喘治疗,并建议有一个基于症状的行动计划[5.].在我们的研究中,部分人群成功地维持了低水平的ICS依从性哮喘控制。事实上,通过偏离儿科医生的剂量指导和维持哮喘控制,他们已经自我管理他们的哮喘治疗。然而,如果没有适当的指导,患者自我管理他们的哮喘有复发成哮喘控制不良的风险。因此,医疗保健专业人员应确保ICS剂量适合每个患者的需要。症状行动计划和病人一起,一个人应该写覆盖不仅坚持同意ICS剂量时间表,而且自我监测哮喘症状,识别和应对不断恶化哮喘和哮喘控制定期审查,治疗由卫生保健提供者和技能(5.]. 随后,应支持患者遵守书面行动计划。带有短信提醒的RTMM可以帮助儿童独立处理哮喘症状。然而,这种方法需要改变治疗目标:从最大限度地提高药物依从性到让患者自己管理和控制哮喘症状。
结论
带有短信提醒的RTMM有效地改善了哮喘儿童对ICS的依从性。在我们的人群中,没有证据表明干预可以改善哮喘控制、改善哮喘特异性生活质量或减少哮喘加重。除了短信干预的成本外,干预组和对照组的成本没有差异。
确认
我们感谢Karin van Boven(荷兰阿姆斯特丹学术医疗中心/Emma儿童医院儿科呼吸内科);Maarten Meerman, Lotte Edens和Batool Jadoon(荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心医院药剂系);Ruben de Groot, Kirby Tong Minh, annemiieke von Königslöw和Esther Lems(伊拉斯谟大学医学中心/鹿特丹索菲亚儿童医院儿科呼吸内科);Patrick Souverein(药物流行病学和临床药理学部门)。荷兰乌得勒支大学乌得勒支药物科学研究所);Jan Zoer(阿姆斯特丹医院药剂科,Sint Lucas Andreas Ziekenhuis);Henk Schwietert和Susan van Wissen (Evalan BV,阿姆斯特丹);Charlotte Pieters (Boven IJ Ziekenhuis,阿姆斯特丹药学系)对研究方案的评论和数据收集;以及参与研究的医院儿科门诊的同事,感谢他们对本研究的贡献。
脚注
编辑评论欧元和J2016; 48: 614–616.
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e-MATIC研究在荷兰试验登记处注册,编号为NTR2583www.trialregister.nl
支持声明:该研究得到了荷兰卫生研发组织的无条件授权(ZONMW,拨款登记号码171101005)。该研究还由制药公司Glaxosmithkline部分赞助。RTMM器件的制造商,评估BV,通过以成本价格提供设备,部分赞助了该研究。Zonmw,GSK和Evalan BV在研究设计中没有任何作用,或在数据收集,数据分析,数据解释或书面上写入本手稿中。本文的资助信息已存入基金参考。
利益冲突:可以在本文中找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年10月13日。
- 公认2016年4月17日。
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