摘要
我们评估了老年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中与阿片类药物使用相关的不良呼吸结局风险。
这是一项基于人群的回顾性队列研究,使用一种应用于健康管理数据的经过验证的算法来识别66岁及以上的COPD成年人。使用倾向评分的治疗加权的逆概率用于估计阿片类药物使用事件发生后30天内不良呼吸结果与对照组比较的风险比。
事件表阿片类药物与COPD或肺炎的急诊室访问显着增加(HR 1.14,95%CI 1.00-1.29; P = 0.04),COPD或肺炎相关死亡率(HR 2.16,95%CI 1.61-2.88; P <0.0001)和全因死亡率(HR 1.76,95%CI 1.57-1.98; P <0.0001),但过分的外部变化显着降低(HR 0.88,95%CI 0.83-0.94; P = 0.0002)。使用更有效的阿片类药物与COPD或肺炎的大大提高,急诊室访问和住院,以及与COPD或肺炎有关的和所有导致死亡率有关。
在老年COPD患者中,阿片类药物的意外使用,特别是通常更有效的阿片类药物的使用,与不良呼吸结局风险增加有关,包括呼吸相关死亡率。在这一人群中,当处方新的阿片类药物时,应考虑潜在的不良呼吸结果。
摘要
新的阿片类药物使用与COPD的老年人之间的不良呼吸结果和死亡增加有关http://ow.ly/4Jrg300Stbc
介绍
最近一项基于人群的研究发现,慢性阻塞性肺疾病(COPD)老年人中新的阿片类药物使用普遍[1]慢性阻塞性肺病患者可能因多种原因而服用阿片类药物,包括慢性肌肉骨骼疼痛、失眠和难治性呼吸道症状,所有这些在慢性阻塞性肺病中都很常见[2- - - - - -7].阿片类药物可能通过以下机制对COPD患者的呼吸系统产生不良影响:呼吸抑制[8- - - - - -11];减少咳嗽抑制引起的粘液清除[12];及免疫抑制作用[13].几次临床试验报道,全身阿片类药物在具有高级COPD的个人中是安全的[14- - - - - -19],但这些试验结果的通用性受到若干研究设计因素的限制(如。,登记的受试者人数较少[14- - - - - -19,评估有限阿片类药物剂量水平[14- - - - - -16]以及将那些认为没有益处的受试者排除在某些分析之外[17- - - - - -19,经历负面事件[17- - - - - -19或死亡[18,19]).阿片类药物的普遍使用量>30 在一项大型队列研究中发现,晚期COPD患者每天口服吗啡当量mg与不使用吗啡当量mg相比,与全因死亡率增加相关,但该风险并未扩展到接受阿片类药物治疗≤30 每日口服吗啡当量毫克[20.].本试验中未审查呼吸特异性结果[20.].在若干呼吸指南中支持在高级COPD设置中进行仔细的阿片类药物[21- - - - - -24],但2014年全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD)指南同时建议,阿片类药物有严重的副作用,很少可能从中获益[24].本研究的目的是评估老年COPD患者新阿片类药物使用与不良呼吸结局风险的相关性。
方法
学习规划
这是一项基于人群的回顾性队列研究。我们使用了2007年4月1日至2012年4月31日的安大略省健康管理数据(位于加拿大安大略省多伦多的临床评估科学研究所(ICES))。研究开始时间为4月1日,依据的是国际商品交易所(ICES)财政年度持有的数据。安大略省拥有1350万多元文化的人口(约占加拿大总人口的40%)。Sunnybrook健康科学中心(多伦多,ON,加拿大)的研究伦理委员会批准了伦理学。
数据源
多个医疗保健管理数据库使用唯一编码标识符进行链接,包括一个先前经验证的安大略省经医生诊断为COPD的成人数据库。在线补充1包括验证方法的简要说明。对于当前的研究,COPD诊断基于一个使用三种方法的高度特异性算法或在任何2年内,有一次或多次COPD门诊就诊(特异性95.4%(95%可信区间92.6–97.4%);敏感性57.5%(95%可信区间47.9–66.8%))[25].Ontario药物福利(ODB)数据库包含有关所有公开资助的门诊药物药物分配给65岁及以上的人的信息。药物索赔在ODB中的编码误差低0.7%(95%CI 0.5-0.9%)[26].在线补充1中描述了本研究中使用的其他医疗管理数据库。
研究人群
参与研究的个人必须在2007年4月1日和2012年3月31日期间满足以下三个标准:安大略省居民;经医生确诊的慢性阻塞性肺病;年龄在66岁以上。由于在ODB数据库中没有66岁以下人群的药物使用事件信息,因此这些人没有被纳入研究。虽然66岁以下的COPD患者未纳入,但COPD主要影响65岁以上的成年人[27].在索引日期(定义见下文)前一年接受姑息治疗(基于医师服务代码)的个人被排除在外,因为治疗目标和阿片类药物使用指征在此背景下可能有所不同。分别对居住在社区的老年人和居住在长期护理机构的老年人进行了检查(长期护理队列分析见在线补充2)。
阿片类药物暴露和指标日期定义
暴露组
我们包括在ODB数据库中包含的口腔和透皮制剂阿片类药物(表1).不考虑可注射和直肠施用的阿片类药物,因为这些不太可能在门诊护理中用于COPD。我们排除了部分激动剂部分拮抗剂阿片类药剂(即。,suboxone)和联合阿片和谷氨酸受体激动剂(即。因为这些药物有明显的适应症。阿片类药物使用者的定义是根据所列阿片类药物的事件使用表1从2007年4月1日到2012年3月31日正如前面(1,事件使用被定义为没有任何阿片类药物收据的药物配药声明表1在事故日期前的一年。事件使用仅计算一次。如果个人符合事件的标准,则仅考虑第一次分配。在2007年4月1日至2012年4月1日之间使用事件表阿片类药物的个人被排除在任何时候进入未曝光的比较组。我们研究了事件阿片类药物,而不是普遍的使用,因为我们的目的是检查急性发作不良呼吸结果,因为事件使用不太可能与“健康用户”偏差有关。暴露受试者的指数日期是事件阿片类药物的分配日期。
倾向分数加权
鉴于阿片类药物使用者和对照组患者特征的已知差异[1],使用倾向评分计算治疗权重的逆概率[30.,31]被用来创建暴露和对照个体的加权样本,其中测量的基线协变量在两组之间保持平衡。我们通过开发一个逻辑回归模型来估计新的阿片类药物接受的倾向得分,该模型包含33个协变量,描述了已知与老年COPD患者阿片类药物接受相关的患者人口统计学和健康特征[1]及有关结果(表2).倾向评分包括COPD严重程度、医疗保健使用和共病的指标。关于倾向评分加权方法的更多细节,请参阅在线补充1。
研究结果
我们检查了指标日期后30天内发生的以下不良呼吸结果:门诊呼吸加重(定义与其他类似[32,33],作为在医生诊所/办公室访问的±7天内接收口腔皮质类固醇或呼吸抗生素,用于COPD或肺炎,以及具有5-21天的供应日的皮质类固醇或抗生素处方);急诊室访问COPD或肺炎;COPD或肺炎住院治疗;在COPD或肺炎住院期间的重症监护单位(ICU)入场;COPD或肺炎相关的死亡率;和全部导致死亡率。以下国际疾病分类(ICD)-10代码用于识别急诊室访问和住院,诊断为COPD或肺炎:J41,J42,J43和J44为COPD;J09-18,J20-22和J40用于肺炎。COPD-或肺炎相关的死亡被认定如果死因是用下面的ICD-9编码的一个编码:491,492和496的慢性阻塞性肺病;4641,4642,4660,4661,480-87和490用于肺炎。 A 30-day follow-up period was selected since we expected possible opioid-related adverse events to occur soon after drug initiation.
敏感性分析
进行了几项敏感性分析。首先,我们检查了接受阿片类药物治疗的不良后果(即。, opioid-only代理相对阿片类/非阿片类药物联合用药(表1)).这项分析是为了单独检查接受阿片类药物的患者的结果,阿片类药物通常含有更强的阿片类药物(如氢吗啡酮、芬太尼和左啡诺),而联合药物(大多数含有较弱的可待因)。
其次,我们检查了阿片类药物使用者的药物半衰期的不良结果(即。, shorter-acting相对更长的代理(表1)).该分析进行了分析,分别审查接受更长作用的阿片类药物的个体亚组中的结果。
第三,在仅适用于阿片类药物的药剂中,我们用药物剂量检查了不良结果。考虑了两种药物剂量水平:每天≤30mg吗啡当量,每天> 30毫克吗啡当量。这些两种药物剂量水平先前已经被其他药物水平分别用于表示下较高和更高的阿片类药物[20.].在线补充1包含有关当量将不同的阿片药物剂量与每天转化为Mg的Mg的信息。药物剂量分析分别进行短作用相对longer-acting代理。
第四,我们的分析按指标日期前一年的COPD加重史进行分层(即。,0 exacterbations.相对1例或1例以上门诊患者病情加重,但不需要入院相对1或更多需要呈现给医院的恶化)。患有最小疾病的个体亚组的结果(即。,指数前一年0例病情加重),以尽量减少指征混淆的可能影响[34,35].我们对每一项敏感性分析都重新估计了倾向评分。其他敏感性分析请参阅在线补充1。
后果
整体队列结果
在2007年4月1日至2012年3月31日期间,共确定了130 979名66岁及以上的社区居住COPD患者,其中68.2%的患者接受了新的阿片类药物(表2).新阿片类药物使用者和控制措施的基本人口统计学和健康特征见表2.基线特征在新用户之间进行了良好平衡,并在倾向分数加权后控制,所有变量低于10%的标准化差异。
与对照组相比,社区新阿片类药物使用者因COPD或肺炎急诊就诊的风险显著增加(HR 1.14,95%可信区间1.00–1.29;p=0.04)(表3).阿片类药物使用者的门诊病情恶化风险降低(HR 0.88,95%可信区间0.83–0.94),且未观察到与COPD或肺炎住院或住院期间入住ICU有显著相关性。阿片类药物的使用也与COPD或肺炎相关死亡的风险显著增加相关(HR 2.16,95%可信区间1.61-2.88)和全因死亡率(HR 1.76,95%可信区间1.57-1.98)。
敏感性分析结果
在对阿片类药物使用者相对于对照组的亚组分析中,COPD或肺炎与门诊呼吸加重(HR 1.27, 95% CI 1.14-1.41)、急诊就诊(HR 1.64, 95% CI 1.35-1.98)和住院(HR 1.54, 95% CI 1.31-1.81)的相关性显著增加。COPD或肺炎相关死亡率(HR 4.76, 95% CI 3.40-6.66)和全因死亡率(HR 4.01, 95% CI 3.53-4.56) (表4).在因COPD或肺炎住院期间,新使用阿片类药物与ICU入院之间没有关联。在联合使用阿片类/非阿片类药物的患者中相对对照,与门诊加剧的关联降低(HR 0.83,95%CI 0.77-0.88),但与COPD或肺炎相关死亡率的风险(HR 1.58,95%CI 1.16-2.14)和全导致死亡率(HR 1.31,95%CI 1.16-1.48)升高。
与对照组相比,新使用短效和长效阿片类单一药物与慢性阻塞性肺病或肺炎住院风险增加相关(短效药物:HR 1.50, 95% CI 1.26-1.79;长效药物:HR 1.86, 95% CI 1.23-2.81),以及COPD或肺炎相关死亡率(短期药物:HR 4.78, 95% CI 3.36-6.79;长效药物:HR 5.42, 95% CI 2.53-11.62)和全因死亡率(短效药物:HR 3.80, 95% CI 3.31-4.36;长效药物:HR 5.62, 95% CI 4.46-7.10) (表5).短期药物也与门诊加重风险增加(HR 1.37, 95% CI 1.23-1.53)和慢性阻塞性肺病或肺炎急诊就诊风险增加(HR 1.70, 95% CI 1.38-2.09)相关,但长效药物不相关。在因COPD或肺炎住院期间,没有观察到与ICU住院的显著关系。
与控制相比,用户longer-acting opioid-only代理≤30毫克的吗啡等价物每天住院的风险显著增加了慢性阻塞性肺病或肺炎(HR 1.93, 95% CI 1.05 - -3.54),以及增加慢性阻塞性肺病或相关的肺炎死亡率(HR 6.46, 95% CI 2.94 - -14.21)和全因死亡率(HR 6.89,95% ci 5.03-9.44) (表6).仅在每天服用的阿片类药物的唯一作用者的用户(每天服用)> 30毫克类吗啡当量的患者,随着门诊发生的风险降低(HR 0.65,95%CI 0.44-0.98),但对COPD的住院风险更大风险肺炎(HR 1.82,95%CI 1.04-3.17),COPD或肺炎相关死亡率(HR 4.72,95%CI 1.24-18.05)和全因死亡率(HR 4.86,95%CI 3.47-6.79)。与对照相比,每天≤30毫克吗啡当量的较短阿片类药物的用户的用户与COPD或肺炎的住院风险显着增加(HR 1.73,95%CI 1.26-2.36),COPD或肺炎 -相关死亡率(HR 7.55,95%CI 4.84-11.79)和全因死亡率(HR 5.19,95%CI 4.26-6.31)。每天较短的阿片类药物的用户每天较短的药物当量同等的药物的危险风险更大,急诊室访问(HR 1.45,95%CI 1.28-1.64),急诊室访问(HR 1.87,95%CI 1.47-2.39)和住院(HR 1.47; 95%CI 1.19-1.81),用于COPD或肺炎,慢性阻塞性肺病或肺炎有关的死亡率(HR 3.26; 95%CI 2.04-5.20)和所有原因的死亡率(HR 3.21; 95%CI 2.72-3.79)。
在指标日期前一年有0次病情加重的个体中,与新使用者相关的门诊病情加重较少相对对照组(心率0.85,95%可信区间0.76–0.95)(表7).与对照组相比,在指数前一年出现≥1次门诊加重的新患者中,与慢性阻塞性肺病或肺炎急诊次数的相关性降低(HR 0.73, 95% CI 0.54-0.98),但在出现≥1次需入院的新患者中,与COPD或肺炎急诊次数的相关性增加(HR 1.25, 95% CI 1.05-1.48)。COPD或肺炎相关死亡风险在指数前一年出现≥1次门诊加重的新患者中显著增加(HR 3.15, 95% CI 1.09-9.14),以及出现≥1次需住院加重的新患者中显著增加(HR 2.55, 95% CI 1.71-3.80)。新使用者与全因死亡风险显著升高相关相对所有COPD加重频率亚组的对照(指数前一年0次加重:HR 1.67, 95% CI 1.39-2.02;前一年≥1例门诊加重:HR 1.79, 95% CI 1.35-2.39;≥1次需要入院的加重:HR 1.89, 95% CI 1.59-2.24)。
讨论
我们对130979名居住在社区的老年COPD患者进行了基于人群的队列研究,结果显示,新的阿片类药物使用,特别是通常更有效的阿片类药物的使用,与不良呼吸结局和死亡率的增加相关。而此前的一项研究发现,高剂量阿片类药物的使用与全因死亡率的增加有关[20.],这是我们所知的第一个报告阿片类药物使用与呼吸相关发病率和死亡率之间的联系的研究,而不管阿片类药物剂量。
在整个社区居住队列中,新阿片类药物使用者中只有一种不良呼吸道发病率结果显著增加(即。,COPD或肺炎的急诊室访问),门诊呼吸道加剧显着降低,并且通常不会增加不同的COPD严重性亚组的不良呼吸道发病率。这些结果可以部分解释,在新的阿片类药物用户中观察到的死亡的显着增加和竞争风险。这些发现还可能与组合阿片类药物/非阿片类药物制剂(其构成近90%的新阿片类药物在具有COPD的老年人中使用的事实有关1)被纳入上述分析。与纯阿片类药物相比,阿片类/非阿片类药物组合制剂通常含有效力较弱的阿片类药物(如可待因),通常可以达到较低的阿片类剂量,后一组中的一些药物含有咖啡因,这可能会保护阿片类药物免受与阿片类药物相关的镇静作用(参见在线补充1中含有或不含咖啡因的阿片类药物的敏感性分析)。相比之下,当人们考虑社区居住的老年人中通常更有效且不含咖啡因的阿片类药物时,发现它们的使用与一些不良的呼吸道发病率结果相关,包括门诊呼吸系统恶化、慢性阻塞性肺病和肺炎的急诊室就诊和住院。在社区仅使用阿片类药物与因慢性阻塞性肺病或肺炎住院的ICU患者之间没有观察到显著的相关性,后者在临床上是一种严重的后果。然而,经历过这一事件的人数相对较少,这可以解释为什么这一结果不显著。而我们的研究结果表明,使用阿片类药物/通常更少的有效结合为靶标的药物在社区老年人可能与减少呼吸道有关的风险,虚弱老年人长期护理居民显示漏洞几个严重不良呼吸的结果与使用这些代理(在线补充2)。
在整个社区居住队列中,新的阿片类药物使用也被发现与呼吸相关和全因死亡率显著增加相关。在所有亚组分析中,包括在病情最轻的COPD患者亚组中,全因死亡率增加的相关性持续存在,这一事实支持了这一发现的稳健性。此前的一项基于人群的研究也发现,使用高剂量阿片类化合物与全因死亡率增加有关,但未对呼吸相关死亡率进行检查[20.]我们的研究澄清了在患有COPD的新阿片类药物使用者中观察到的死亡风险增加部分与呼吸有关。我们发现呼吸恶化风险增加(已知与死亡率相关[37),这可能解释了慢性阻塞性肺病或肺炎相关死亡的较高频率。新的阿片类药物使用者也比对照组有更多的癌症相关死亡(数据未显示),这表明残留混淆可能也部分影响观察到的阿片类药物与死亡的关联。然而,即使已患癌症的人被排除在分析之外,呼吸相关和全因死亡风险的增加仍然存在关联(参见在线补充1的敏感性分析)。
发现不良呼吸结果也是如较短的阿片类药物的新用户在短暂的阿片类药物中发生。这与先前的研究涉及苯二氮卓类动物,其中呼吸道有不良呼吸[29]和精神运动[38使用短效药物观察疗效。与长效药物相比,长效阿片类药物与较差的稳态血液水平和较高的药物水平峰值相关,这可能反过来解释了这种药物亚类不良结果风险的增加[39].与以前的研究相反[20.],在新使用低剂量阿片类药物(即。这可能驳斥了从呼吸系统的角度来看,如此低的阿片类药物剂量确实是安全的。患者用药剂量的谨慎性(以及长期阿片类药物使用者同时服用短期阿片类药物)可以解释为什么低剂量阿片类药物发生不良事件的危险比有时更大相对阿片类药物剂量较高的类别。在多重敏感性分析中,偶发性阿片类药物使用与不良呼吸结局增加相关,这一事实支持我们的研究结果是可靠的。事实上,新使用者和对照组之间接受阿片类药物的风险因素通过倾向评分权重得到了很好的平衡,并且使用偶发非阿片类药物配药来确定对照组,这也使得我们的不良呼吸结局结果不太可能是由于混淆造成的。
有几个限制。首先,与所有观察性研究一样,因果关系无法推断,我们的估计仍可能受到残留混淆的影响。然而,在多重敏感性分析中,与新阿片类药物使用相关的不良呼吸结果的一致性支持了我们结果的稳健性。第二,可能影响COPD严重程度和预后的临床数据(如。不可用,呼吸系统和焦虑症状和肺功能措施)。但是,我们的分析调整了COPD严重程度的其他重要指标,包括呼吸恶化历史,已知与潜在的气流阻塞的严重程度相关[40],未来恶化的风险[32]死亡率[37].第三,我们对慢性阻塞性肺病的定义虽然具有高度特异性,但敏感性较低[25,这可能会使我们的结果对整个老年COPD人群的适用性降低。第四,没有阿片类药物的适应症信息。第五,虽然我们进行了药物剂量敏感性分析,但我们将阿片类药物使用者划分为不同的日常药物使用水平可能并不完全准确。这是因为我们的药物数据库没有区分地位相对亲娜娜因为个人在阿片类药物的使用频率和剂量方面也有一定的自由裁量权。这些要点可能与较短效的阿片类药物更相关,因为较长效的阿片类药物可能会在长期和稳定的剂量基础上开出处方。最后,我们没有将呼吸抑制作为一种不良结局进行评估,因为研究发现用于呼吸抑制的ICD编码算法敏感性较差[41].
总而言之,在老年COPD患者中,阿片类药物的使用,特别是一般更有效的阿片类药物制剂的使用,无论剂量如何,与若干显著增加的不良呼吸结果和死亡率相关。阿片类药物事件经常在老年COPD患者中发生[1使得这些结果尤其令人担忧。我们的研究结果表明,考虑到潜在的不良呼吸结果,在老年COPD患者使用阿片类药物时,需要采取谨慎、个体化的方法。
脚注
本文提供了补充材料www.qdcxjkg.com
支持声明:该研究由肺脏协会-加拿大胸科协会国家拨款审查/拨款援助资助。这项研究得到了临床评估科学研究所(ICES)的支持,该研究所由安大略省卫生和长期护理部(MOHLTC)每年的拨款资助。本文所报道的观点、结果和结论均为作者个人观点,不受资金来源的影响。没有由ICES或安大略MOHLTC背书的意图或应该推断。本材料的一部分基于加拿大健康信息研究所(CIHI)汇编和提供的数据和信息。但是,本文所表达的分析、结论、观点和陈述仅为作者个人的观点,并不一定是中国智库的观点。本材料的部分基于安大略省癌症护理中心(CCO)提供的数据和信息。本文所报道的观点、结果、观点和结论都是作者的观点,并不一定反映CCO的观点。没有CCO背书的意图或应该推断。我们感谢渥太华布罗根公司使用他们的药物信息数据库。 P.C. Austin was supported in part by a Career Investigator Award from the Heart and Stroke Foundation. Funding information for this article has been deposited with the资助者打开注册表.
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年11月24日。
- 接受2016年5月16日。
- 版权©2016人队