抗精神病药物治疗与老年痴呆患者的短期严重事件

背景抗精神病药物被广泛用于治疗老年痴呆患者的行为问题。评估抗精神病治疗安全性的队列研究通常集中在单一不良事件上。我们比较了发生任何严重事件(一个复合结局，定义为开始抗精神病药物治疗后30天内严重到足以导致急性护理住院或死亡的事件)的比率，以更好地估计与这些药物相关的短期损害的总体负担。

方法在这项基于人群的回顾性队列研究中，我们确定了1997年4月1日至2004年3月31日期间生活在社区的20682名老年痴呆症患者和20559名生活在养老院的匹配个体。基于倾向的匹配被用来平衡在每种环境下药物接触组之间的差异。为了检验抗精神病药物使用对任何严重事件的复合结局的影响，我们使用了条件logistic回归模型。我们还使用包括标准差异大于0.10的所有协变量的模型来估计调整后的优势比。

结果在30天的随访中，与未接受抗精神病药物治疗的老年人相比，新近接受非典型抗精神病药物治疗的社区老年人发生严重事件的可能性高3.2倍(95%置信区间为2.77-3.68)，而接受常规抗精神病药物治疗的社区老年人发生严重事件的可能性高3.8倍(95%置信区间为3.31-4.39)。严重事件的模式类似，但在住在养老院的老年人中不太明显。

结论老年痴呆患者在短期使用抗精神病药物后，经常发生严重事件，如住院或死亡。即使在开短期治疗处方时，也应谨慎使用抗精神病药物。

较新的抗精神病药物(奥氮平、富马酸喹硫平和利培酮)已经上市十多年了，通常用于治疗痴呆症的行为和心理症状。它们在很大程度上取代了老式的传统抗精神病药物。¹研究安全性问题的队列研究分别探讨了抗精神病药物使用与不良事件之间的关系，如锥体外系症状(EPS)、^2，3.下降,⁴髋部骨折,⁵脑血管事件,^6，7或死亡。^8，9队列研究没有同时评估发生这些或其他严重事件中的任何一种的风险。

在临床实践中，抗精神病药物通常用于短期治疗躁动。它们通常是在养老院入住的时候开的。在新入住养老院的居民中，17%的人在入住后100天内开始服用抗精神病药物，10%的人只收到过一次抗精神病药物处方。¹⁰在一些指南中，抗精神病药物被推荐短期使用，作为谵妄药物治疗的一部分，¹¹尽管没有随机对照试验证据支持这种做法。¹²鉴于这些药物短期使用的频率，评估其安全性是很重要的。

我们在以人群为基础的队列中检查了与使用抗精神病药物相关的严重不良事件，以描述与这些药物相关的短期危害的全部影响。具体地说，我们确定了发生复合结局的风险任何严重事件在老年痴呆患者中，相对于常规抗精神病药物的患者和匹配的对照组，给予非典型抗精神病药物。由于严重不良事件的严重程度不同，我们还描述了个别结果的分布。

我们使用加拿大安大略省1997年4月1日至2004年3月31日的行政卫生保健数据进行了一项基于人群的回顾性队列研究。在研究期间，安大略省有大约140万老年人。这些人的省级医疗保险包括大多数医生服务、住院和安大略省药物福利处方表上列出的处方药。本研究使用了4个可链接的行政卫生保健数据库，其中包含合格索赔人的人口统计数据、来自医生索赔和出院摘要的诊断信息以及来自药物福利索赔的药物信息。这项研究得到了Sunnybrook健康科学中心伦理审查委员会的批准。

我们在1997年4月1日至2004年3月31日期间，在安大略所有66岁及以上的居民中创建了一个队列，他们被诊断为痴呆症并服用了抗精神病药物。《国际疾病分类》第九版,《国际疾病统计分类》，第十版使用诊断代码和药物治疗来定义队列、结果定义和排除标准。

队列入组日期为首次申请非典型或常规抗精神病药物的日期。我们排除了在过去5年有精神分裂症、抽搐、亨廷顿病和透析史的个体，因为抗精神病药物在这些情况下使用不同。

为了确保所有受试者都有发生一种严重不良事件的风险，我们排除了在过去5年内有帕金森病或其他EPS病史的受试者。我们还排除了有脑肿瘤病史的个体，因为这种情况可能使个体易患帕金森病，并且在以前的研究中已被用作排除标准。^2，3.类似地，正如在以前的工作中所做的那样，¹³我们还排除了诊断为癫痫或外伤或有病理性骨折或髋部骨折史的患者，因为这些情况可能使患者易发生髋部骨折。为了确保死亡可能与抗精神病治疗有关，我们排除了接受姑息治疗的个体的死亡，因为尽管在这种情况下可以使用抗精神病药物，但死亡是预期的结果。

我们将人口分为两组:社区居民队列和养老院队列。如果个人的指标药物索赔是由长期护理机构提交的，则将其纳入养老院队列。否则，他们被认为是社区居民。疗养院居民被单独评估，因为疗养院的抗精神病药物处方率很高，^10，14他们通常更容易经历不良事件，因为高龄、多种医疗问题和使用多种药物治疗。

对于每个队列，我们根据抗精神病药物暴露情况确定了3组:无抗精神病药物、非典型抗精神病药物或常规抗精神病药物。后两组包括接受非典型或传统抗精神病药物新处方的个体。如果队列进入后分配任何非典型(奥氮平、喹硫平和利培酮)或常规(如氟哌啶醇、洛沙平)药物，则确定抗精神病药物的新使用。氯氮平几乎从未在该患者群体中使用过，因此未被纳入分析。“无”组是一个对照组，包括没有开过抗精神病药物处方但至少服用过一种其他药物的老年痴呆症患者。这确保了最近的医生接触和额外的同质性跨队列。对照组的队列输入定义为在应计期随机选择的日期或之前最近的药物索赔。如果最近的索赔发生在该日期之前6个月以上，或者发生在应计期间开始之前，则该主题将被排除在分析之外。

采用倾向匹配法为社区居民和养老院居民创建了3个药物暴露组。目的是创建同质组，区别只在于他们接受了抗精神病治疗。我们使用逻辑回归计算了2组倾向评分(1)接受非典型抗精神病药物的概率与不接受抗精神病药物的概率;(2)接受非典型抗精神病药物和常规抗精神病药物的概率。倾向评分分别对社区组和养老院组进行分析。共病采用Charlson共病指数进行测量，¹⁵根据前5年的入院人数和指数日期前一年分发的不同药物治疗的数量。

匹配过程分3步执行(图1)．首先，非典型抗精神病药物的新使用者与对照组相匹配。其次，传统抗精神病药物的新使用者(最小的组)与在第一步中成功匹配的非典型药物使用者进行匹配。最后，我们排除了任何非典型抗精神病药物的使用者和相应的对照组，如果他们在第二步中与常规抗精神病药物使用者不匹配。所有匹配均为1:1，采用贪婪匹配算法，其卡尺宽度为倾向分数logit标准差的0.6。¹⁶使用这种方法，我们确定了3个相同规模的相似药物暴露组。

主要结果是任何严重事件的综合类别。所有事件均在队列进入后30天内确定。我们对任何严重事件的定义都是基于国际协调会议临床安全数据管理:快速报告的定义和标准¹⁷指导方针。严重不良事件是导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院时间，或导致持续或严重残疾/丧失能力的不良事件。我们队列中的个体在队列进入时都生活在社区或养老院环境中，因此延长现有的住院时间无关。先天畸形和出生缺陷不适用于老年人口。

复合结局仅包括开始抗精神病治疗30天内发生的导致住院或死亡的不良事件。急性护理住院分为2类:已知严重事件(即EPS、跌倒或髋部骨折和脑血管事件)或其他事件。EPS，包括帕金森症^3.以及其他药物引起的运动障碍，²和跌倒一样⁴或者髋骨骨折，^5，18被归类为已知严重事件，因为这些不良事件在以前的研究中与抗精神病药物的使用有关。由于加拿大卫生部从2002年开始向医生发出警告，脑血管疾病住院被归类为已知的严重事件¹⁹指出与使用抗精神病药物相关的脑血管事件和短暂性脑缺血发作的风险增加。从2003年开始，美国食品和药物管理局(fda)也发布过类似的警告。^20.我们将其他入院定义为不是因为这些已知事件之一的急性护理住院。

我们将死亡定义为严重事件有三个原因。首先，这符合国际协调会议的定义。第二，大型队列研究^8，9一个系统的回顾²¹报告了抗精神病药物使用与死亡之间的联系。最后，美国食品和药物管理局于2005年首次发布了将死亡与使用抗精神病治疗联系起来的警告。^20.

在使用标准差异进行匹配后，我们检查了所有基线协变量在我们组中的分布。我们使用了0.10的截止值，或10%的差异，以反映组间的不平衡。

为了检验抗精神病药物使用对任何严重事件的复合结局的影响，我们使用了基于倾向匹配调整的条件逻辑回归模型。所有分析均以无抗精神病药物治疗组为参考。我们还估计了调整后的优势比，包括所有标准差异大于0.10的协变量。在社区模型中，协变量为抗焦虑药、镇静剂或催眠药的使用;胆碱酯酶抑制剂的使用;上一年度的医生接触次数;看任何专科医生(如精神科医生、神经科医生或老年病医生)的次数;看精神科医生的次数;住院人数;近期入院; hospital admission for delirium; and computed tomographic scan of the head. In the nursing home model the covariates were number of drugs used in the previous year (identified by number of drug identification numbers); antidepressant use; cholinesterase inhibitor use; number of visits to a psychiatrist; and computed tomographic scan of the head. Analyses were performed using SAS statistical software, version 9.1.3 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

该队列包括20682名社区老年人和20559名老年痴呆症养老院居民，他们的年龄都在66岁或以上。社区居住队列包括3个倾向匹配组(6894人)，养老院队列包括3个倾向匹配组(6853人)。这些组的特征相似(表1)．

队列入组时最常开出的非典型抗精神病药物为利培酮(社区组，5051人[72.0%];疗养院组，5310人[73.1%])，其次是奥氮平组(1405人[20.0%];1469[20.2%])和喹硫平(564 [8.0%];486[6.7%])。最常开出的常规抗精神病药物为氟哌啶醇(社区组，4087人[58.6%];疗养院组，3780人[52.9%])，其次是洛沙平组(1242人[17.8%];1726例[24.2%])和盐酸硫硝嗪(745例[10.7%];830[11.6%])。

在社区队列中，我们将所有6894名服用非典型抗精神病药物的个体与对照组的个体进行了匹配。我们将6894例(99.2%)服用常规抗精神病药物的患者与非典型抗精神病治疗组的患者进行了匹配。

社区队列中严重不良事件发生频率的30天分布概述在图2A.在非典型抗精神病药物治疗组的6894名社区老年人中，960人(13.9%)被归类为经历过任何严重事件。其中140人(2.0%)因已知严重事件入院(20人(0.3%)因EPS, 82人(1.2%)因摔倒或髋部骨折，47人(0.7%)因脑血管事件)，760人(11.0%)因其他入院类别入院。此外，该组有186人(2.7%)死亡。严重不良事件的模式在药物暴露组中相似，但在接受传统抗精神病药物的个体中事件更频繁(图2一个)。

与对照组相比，常规抗精神病治疗组患者在30天随访时发生严重事件的可能性是对照组的3.8倍(95%置信区间，3.31-4.39)(表2)．在30天的随访中，非典型抗精神病药物治疗组患者经历任何导致住院或死亡的严重事件的可能性高出3.2倍(95%置信区间，2.77-3.68)。

在疗养院组中，我们将6853名(68.8%)接受非典型抗精神病药物处方的患者与对照组进行了匹配。我们将常规抗精神病治疗组的6853人(89.1%)与非典型抗精神病治疗组的患者进行了匹配。

在疗养院居民中发生严重不良事件的30天频率概述在图2B.在6853名接受非典型抗精神病药物处方的老年人中，645人(9.4%)经历过任何严重事件。其中超过80人(1.2%)因已知严重不良事件入院(EPS小于6人，67人(1.0%)因跌倒或髋部骨折入院，11人(0.2%)因脑血管事件入院)，311人(4.5%)因其他入院类别入院。此外，355名养老院居民(5.2%)在接受非典型抗精神病药物处方后30天内死亡。药物暴露组的入院和死亡模式相似，但传统抗精神病治疗组的严重不良事件更频繁。

与对照组养老院居民相比，常规抗精神病治疗组个体发生严重不良事件导致急性护理住院或死亡的可能性高2.4倍(95%置信区间，2.08-2.72)。非典型抗精神病药组患者在30天随访期间发生严重不良事件的可能性高1.9倍(95%置信区间，1.68-2.21)(表2)．

我们检查了任何严重事件的复合结局及其与抗精神病治疗的关系，以更好地了解与使用这些药物相关的短期伤害谱。我们的数据表明，在开始抗精神病药物治疗的30天内频繁发生严重不良事件，如急性护理住院或死亡所示。与未接受抗精神病药物处方的社区老年痴呆症患者相比，接受非典型抗精神病药物的类似老年人在开始治疗30天内发生严重不良事件的可能性高出3倍，而接受常规抗精神病药物的老年人在开始治疗30天内发生严重不良事件的可能性几乎高出4倍。

我们的研究结果还表明，这些严重不良事件在接受常规抗精神病药物处方的患者中比接受新型非典型药物处方的患者更常见。这些发现与其他研究一致，表明尽管两种抗精神病治疗的严重不良事件的模式相似，但这些事件在常规抗精神病治疗组更频繁。在评估抗精神病治疗和帕金森症之间关系的研究中，也发现了同样的模式，^3.药物引起的运动障碍，²髋部骨折,¹⁸和死亡。^8，9短期随机对照试验(即6- 12周)的荟萃分析²¹最近的一项观察性研究⁹已经证明抗精神病治疗的死亡风险在数周内出现，证明我们在本研究中使用30天终点是合理的。暴露和结果之间的密切时间关系，以及与以往研究的一致性，是我们研究的优势。

严重不良事件的模式在社区和养老院群体中相似，尽管在养老院居民中不太明显。尤其重要的是要充分了解在疗养院使用抗精神病药物的短期效果，因为这些药物在这种情况下被广泛使用。最近对安大略省养老院的一项研究表明，超过三分之一的养老院居民收到了抗精神病药物的处方。¹⁴此外，抗精神病药物是导致疗养院不良事件最多的三种药物之一。²²

队列研究可在药物上市后监测中发挥重要作用。从已发表的试验数据中很难获得严重不良事件的数据。从一项系统综述中获得了抗精神病药物相关不良事件谱的一些信息²³一个元分析，²¹但这些研究受到样本中个别试验不良事件报告不足的限制。²³例如，Schneider等人^20.发现很难获得不良事件的计数，因为已发表的试验没有报告较低频率的事件。此外，并不是所有的随机对照试验都发表了，这就排除了来自公共领域的重要数据。与抗精神病治疗相关的脑血管事件和死亡的发生数据来自加拿大和美国联邦机构向公众发布的警告，这些警告反过来又基于未发表的数据。^20.此外，从随机对照试验中获得的数据可能不能完全代表非这些试验对象的体弱老年痴呆患者的真实风险。

我们的研究是独特的，因为它使用基于人群的数据来探索与抗精神病药物相关的严重不良事件的范围。了解发生单一不良事件(如EPS、跌倒或髋部骨折、脑血管事件或死亡)的风险很重要，但当一种药物导致多种不良事件时，了解发生不良事件的风险也很重要任何这些严重的事件。我们的研究为患者和医生提供了这一重要的临床信息。我们使用国际协调会议对严重不良事件的定义作为确定队列中严重不良事件的基础。相对于临床试验，我们研究了现实世界中的严重事件，在现实世界中，个体往往更脆弱^24，25而且比参加试验的人更有可能经历不良事件。

我们的研究可能低估了与抗精神病治疗相关的不良事件的发生率，原因有二。首先，我们只关注严重的不良事件，因此只评估那些严重到足以导致急性护理住院的EPS或摔倒。许多医生观察到这些问题的早期迹象(如轻度EPS或步态不稳定)会停止抗精神病药物治疗，并可能避免更严重的不良事件。在CATIE-AD(阿尔茨海默病干预效果临床抗精神病试验)研究中，²⁶EPS是终止抗精神病药物治疗最常见的不良事件。此外，养老院居民的医疗问题往往在家中得到处理，从而避免了进入急诊医院的需要。在急症护理医院外处理的严重不良事件不包括在我们的分析中。其次，我们的随访时间很短，所以我们不能解释不良事件发生的时间较长或被医生发现。例如，一种被称为迟发性运动障碍的EPS通常在使用药物数月或数年后出现，在本研究的短期随访期间可能没有发现。我们对严重不良事件的研究结果可能只发现了“冰山一角”。尽管如此，我们证明了我们所确定的严重不良事件的频率是相当大的。与所有观察性队列研究一样，在选择可比人群时存在选择偏倚的潜在风险，在估计该人群中与严重不良事件相关的风险时存在混杂。为了限制潜在的选择偏差，我们使用了一种基于倾向的匹配技术。这一策略导致治疗组在几个重要的测量协变量上很好地平衡。 However, it is still possible that our results may have been influenced by unmeasured confounders.

严重的不良事件，如住院或死亡，在老年痴呆症患者短期使用抗精神病治疗后经常发生。严重不良事件在接受常规抗精神病药物处方的患者比非典型抗精神病药物处方患者更常见。即使是短期治疗，也应谨慎使用抗精神病药物。

通信:Paula A. Rochon，医学博士，公共卫生硕士，FRCPC, Kunin-Lunenfeld应用研究单位，Baycrest，巴瑟斯特街3560号，732室，多伦多，ON M6A 2E1，加拿大。

接受出版:2007年11月29日。

作者的贡献:Rochon博士、Normand博士、Anderson博士、Bell博士和Gurwitz博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。研究概念与设计:罗雄，诺曼德，安德森，梅罗，西科拉和贝尔。数据采集:戈麦斯。数据分析和解释: Rochon, Normand, Gomes, Gill, Anderson, Sykora, Lipscombe, Bell和Gurwitz。文稿起草:罗雄，诺曼德，戈麦斯和贝尔。对重要知识内容的手稿进行批判性修订: Rochon, Normand, Gill, Anderson, Melo, Sykora, Lipscombe, Bell和Gurwitz。统计分析:诺曼德、戈麦斯、吉尔、赛科拉和贝尔。获得资金:罗雄和安德森。行政、技术和物质支持吉尔和安德森。研究监督:罗森。

财务信息披露:没有报道。

资金/支持:这项工作得到了加拿大卫生研究院(CIHR)慢性疾病新兴团队计划NET-54010赠款、CIHR跨学科能力增强赠款(H0A-80075)和CIHR新研究员奖(Bell博士)的支持。新兴团队项目由加拿大糖尿病协会、加拿大肾脏基金会、加拿大心脏和中风基金会以及CIHR营养、代谢、糖尿病和循环与呼吸健康研究所联合发起。安德森博士是多伦多大学健康管理策略的主席。

赞助商的角色:研究发起人在研究的设计和实施中没有任何作用;在数据的收集、分析和解释方面;或在手稿的准备、审查或批准过程中。