文摘
患者症状晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)的经验反复发作特别糟糕的结果的风险和医疗体系存在一个很大的负担。的相对优势与不同的吸入联合疗法治疗如。吸入激素(ICS) /长效β2受体激动剂(腊八粥),腊八/长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛),ICS /腊八喇嘛,这个病人组知之甚少,反映在当前的指导方针。慢性阻塞性肺病治疗的通知途径(影响)研究将评估的有效性和安全性fluticasone糠酸盐(FF) / umeclidinium (UMEC) / vilanterol (VI)与FF / VI或UMEC / VI 52周治疗期。研究设计专注于理解每个治疗模式在不同的表型的比较优势/ endotypes。
这是第三阶段,随机、双盲、三臂,与这些相应平行的组织,全球多中心研究比较的速度中度和重度发作之间FF / UMEC / VI和FF / VI或UMEC / VI 52周治疗期。这项研究旨在从大约1070中心招募10 000名患者。合格≥40岁的患者,症状先进的慢性阻塞性肺病(全球倡议慢性阻塞性肺疾病(黄金)D组)和一个恶化之前的12个月。
第一个患者的影响研究(ClinicalTrials.gov:NCT021645132014年6月)和预计完成日期是2017年7月。
文摘
腊八/喇嘛之间的治疗选择与集成电路/腊八粥与ICS /腊八喇嘛在黄金D组受试者与慢性阻塞性肺病http://ow.ly/bg7R300C2uo
介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球第四大死因(1,2]。慢性阻塞性肺病仅在美国的经济负担是每年约537亿美元,与慢性阻塞性肺病急性加重和严重的慢性阻塞性肺病(占84%的成本3]。
慢性阻塞性肺病的特点是慢性气流限制,导致不断恶化的症状,活动减少,贫困的生活质量(QoL),急性加重和过早死亡。吸入药物维持治疗的慢性稳定的疾病主要是限于三个类的药物:长和ultra-long-acting anti-muscarinic和β2受体激动剂支气管扩张剂和吸入糖皮质激素(女性)4]。最近的全球倡议对慢性阻塞性肺疾病(黄金)2015战略文件建议考虑治疗方案在双轴连续基于风险和症状恶化进展(5]。建议药物治疗范式是一种增量增加治疗取决于疾病的严重程度和进展。目前缺乏随机,对照试验数据支持各种药物治疗选择(3,6),除了增加女性(7)和口服型磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂(8对于那些发作的风险。此外,目前没有迹象表明对任何特定疾病靶向治疗endotype改善结果,主要基于迄今为止没有健壮的临床信息。然而,ECLIPSE等大型观察性研究(评价慢性阻塞性肺病纵向识别预测替代终点)(9]和COPDGene [10](葛兰素史克、伦敦、英国)提供越来越多的证据来帮助区分不同慢性阻塞性肺病表型和潜在的标记的结果,根据潜在的慢性阻塞性肺病生物学。看来并不是所有急性发作的表现相同pathobiological流程,并有令人信服的证据将他们分为感染性和嗜酸性;集显化疾病都是相对罕见(11]。现在有数据表明嗜酸性事件更对糖皮质激素,而这种治疗感染性起源的事件可能是有害的。此外,从最近的令人信服的数据事后分析表明,减少恶化频率与ICS治疗直接关系到血液嗜酸性粒细胞计数;减少患者疗效的证据有计数低于0.15×109L (12,13]。而女性降低COPD患者恶化的风险,他们已经被认定为增加黄金D患者肺炎的风险(14]。肺炎的风险可能会进一步增加患者血液中嗜酸性粒细胞计数低(15,16]。是否可以用于分层患者血液中嗜酸性粒细胞计数,肺炎的风险最小化和最大化效益是一个重要的领域深造。
据估计,大约50%的患者服用长效吸入药物收到一个“三开放”ICS /长效毒蕈碱的拮抗剂(喇嘛)/长效β2受体激动剂(腊八粥)交付通过多个吸入器(17- - - - - -18]。重要的证据来支持相结合的好处肺功能和症状两个支气管扩张剂。然而,积极的影响数据恶化预防仅限于两个大型研究:QVA149的效果与NVA237和Tiotropium COPD急性加重(火花)研究中,设计检查这个问题(19),了解潜在的长期影响函数Tiotropium(提升)的研究中,只有60%的病人接受了一个腊八随机Tiotropium(之前17]。没有前瞻性,随机,对照研究完成日期检查双重的好处bronchodilation(喇嘛/腊八组合)相比,ICS /腊八发作在一个exacerbation-prone人口。然而,多个最近的研究umeclidinium (UMEC),一个喇嘛,除了各种ic /腊八,和其他类似研究tiotropium和喇嘛,一向利益之上,为肺功能的双重组合,类似于效果观察到当添加一个喇嘛腊八单一疗法(20.- - - - - -22]。广泛的观测研究表明,三联疗法是有效预防发作与双重疗法(23),这似乎表明,净积极的影响加重将三联疗法。有可靠的数据支持的价值增加ICS治疗腊八粥在预防急性加重(24,25),但没有随机研究解决的关键问题是否ICS添加到双bronchodilation可能会提供额外的保护。重要的是,没有前瞻性研究评估了endotypes ICS的附加治疗会有最好的治疗指数。
基本原理
最近以来广泛监管批准糠酸盐(FF) / vilanterol (VI), UMEC / VI和UMEC单一疗法,它已被证明可以在一个设备中制定所有三个代理(26),提高福利的依从性水平和缓解的可能性之间切换不同的类和组合(不改变输送设备)。然而,对于监管审查和进一步定义三联疗法的价值,有必要提供证据的前瞻性研究来回答一些关键问题。因此,我们设计了一个大型临床研究中,通知慢性阻塞性肺病治疗的途径(影响),来解决这些问题。
影响是第三阶段,随机、双盲、三臂,与这些相应平行的组织,全球多中心研究设计前瞻性评估的益处和风险关闭三FF / UMEC / VI疗法与UMEC的治疗方案/ VI和FF / VI双重治疗COPD患者症状和发作的历史。
方法
研究设计和参与者
这是一个优势研究,旨在展示的好处FF / UMEC / VI / FF / VI和UMEC / VI。这项研究的目标是随机选择从全世界大约1070中心大约10 000名患者。完整的研究方案提供在线(www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/116855 ps)和研究中心在网上列出辅料。
这项研究将招收有症状的慢性阻塞性肺病患者在1 s (FEV用力呼气量1)< 50%的预测和历史的一个或多个中度或重度(住院)在前一年发作,或慢性阻塞性肺病FEV150 - 80%的预测正常和两个或两个以上的中度或重度(住院)恶化前一年,符合黄金D分类(4]。概述关键的研究中提供了包含和排除标准表1,包括允许和禁止伴随药物。研究设计尽可能地宽容,包含重要的心血管疾病患者为了让安全评估更具代表性的有针对性的人口比常见临床试验(如。先前历史的患者心肌梗死(> 6个月前筛查)和纽约心脏协会类1 - 3心力衰竭有资格,排除标准和高职院校学前教育一直放松,与第三阶段研究个人资产和许多其他类似的研究)。
伦理批准和病人的同意
研究符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践标准技术要求的国际协调会议的注册药品供人类使用,并将批准的机构审查委员会/当地伦理委员会之前开始学习。之前所有病人将提供书面知情同意参与这项研究。
本研究将由一个独立的数据监测委员会指导(IDMC),将监控研究的进展和确保它符合道德和患者安全标准。除了IDMC椅子是胸腔,IDMC由三个人(一个独立的统计学家,一个独立的呼吸有经验的临床医生在慢性阻塞性肺病和心脏病)。只有IDMC将授权审查un-blinded临时安全分析试验过程中,将被执行和交付给IDMC由一个独立的统计数据分析中心。此外,将建立一个独立的审判委员会独立审查和归类的原因每个严重不良事件(SAE)和死亡。委员会成员将继续治疗失明。
随机和屏蔽
研究将包括两周试车期间,52周治疗期和1周安全后续阶段。病人将随机2:2:1三种治疗组:FF / UMEC / VI 100/62.5/25µg, FF / VI 100/25µg或UMEC / VIµg 62.5/25,分别交付通过一个相同的ELLIPTA干粉吸入器(葛兰素史克)。病人将随机使用专有兰德尔软件(葛兰素史克),并使用随机分配到治疗和药物订单系统(拉莫斯;葛兰素史克)。在整个研究中,患者将出席7或8门诊访问(图1和表2):筛选访问,第一天(随机),周4,16日,28日,40 - 52,加上通过电话跟进1星期后完成的研究治疗。患者永久停止研究治疗将鼓励继续在研究中通过参与电话联系为了评估急性加重,节约和伴随的药物治疗。
研究端点
这项研究主要是为了解决影响慢性阻塞性肺病急性加重,这是反映在co-primary端点:治疗中度和严重恶化的年增长率比较FF / UMEC / VI UMEC / VI和FF / VI。因此,要测试的主要假设是,三国联合治疗,FF / UMEC / VI,将减少严重慢性阻塞性肺病急性加重,而FF / VI或UMEC / VI。一些次要的端点将评估和关键的是生命质量和肺功能的变化。我们还定义,先天的,其他次要的端点,以及相应的定义和分析计划,包括肺炎的发病率和心血管事件安全端点和利益的相对大小的三个治疗在预防恶化基线血液嗜酸性粒细胞计数。中提供了一个研究端点的完整列表表3。在整个研究中,每个COPD恶化将根据严重程度分类,轻度,中度或重度;这些类别的定义所示表4。血液样本为嗜酸性粒细胞计数将在筛选访问和随机访问。这将提供两个基线值,2周分开,允许评估稳定。进一步为嗜酸性粒细胞计数血液样本将在16周,28岁,52岁的中止或临床实验的产品。
统计分析
主要的分析,本研究设计有90%功率检测减少了15%的年增长率中度和重度发作与FF / UMEC / VI与UMEC / VI相比,和FF / VI相比减少了12%。共有4000名患者将随机获得FF / UMEC / VI, 4000年获得FF / VI和2000年接收UMEC / VI。此外,这项研究将> 90%功率检测减少20%的中度和重度发作FF / UMEC / VI与UMEC / VI相比,病人的子集,嗜酸性粒细胞·µL≥150细胞−1。
样本大小的计算假定ICS的效果将在很大程度上维护和基于以前的研究。观察治疗的好处大约20 - 30%女性添加到腊八粥时,相比之下,腊八单一疗法(7,27)为减少15%允许我们估计的低端先前观察到的信心。当使用一个双重支气管扩张剂,减少10 - 12%的观察与喇嘛单一疗法(17,19];因此,研究上端的推动,估计。为目的的样本量计算,FF / UMEC / VI的恶化率在这项研究估计为0.80,基于先前观察到的年增长率为0.92“高风险”患者的治疗中度和严重的急性加重(5]接受FF / VI在两个III期研究(NCT01009463和NCT01017952)[7]。
样本大小的计算是基于恶化率和负二项模型使用一个双边1%显著性水平,以满足监管要求,效果更实质性的证据,从一个研究。色散参数的估计负二项模型是0.75,这类似于卡松丙酸/氟替卡松加沙美特罗对慢性阻塞性肺病的健康革命(火炬)研究[28)和分散在FF / VI恶化项目(7]。
盲法评价恶化率计划在本研究经过1年的招生或5000名患者被随机时,无论之前发生。这个评估将允许调整样本容量的情况下,盲目的恶化率显著大于计划。后续评估将大约18个月后完成报名或者当7500名患者被随机,无论之前发生。任何后续修改计划数量的随机患者将记录在一个协议修正案。
co-primary端点将控制业务多样性使用截断方法(29日]。双面5%风险错误地拒绝零假设(显著性水平)被认为是可以接受的。主要比较将统计学意义如果假定值的比较在0.04水平具有重要意义。如果两个比较最大的假定值高于0.04,其他比较将宣布显著如果较小的假定值低于0.025。如果至少有一个是比较重要的,这将允许推理的二次端点。统计所有二级端点中说明了层次结构图2。
intent-to-treat (ITT)人口将占所有患者随机治疗除随机错误。这是主要分析人口和将用于安全性和有效性分析。药代动力学研究病人的子集的人口将由ITT人口来说,获得一个药代动力学的样本和分析;这一人群将用于评估所有浓度时间和药代动力学参数。
讨论
这是第III期随机、双盲、与这些相应平行的组织研究,将研究的有效性和安全性“封闭”三重FF / UMEC / VI疗法。它将评估三个不同的吸入药物组合的相对优势在预防慢性阻塞性肺病加重病人的晚期慢性阻塞性肺病患者症状和恶化的历史。不确定性是三联疗法包括一个额外的好处的吸入类固醇在双重bronchodilation没有女性。本研究将解决这个问题并将有权前瞻性回答关键问题,可能有助于确定一个更个性化的方法对使用支气管扩张剂和女性患者人群。前瞻性关键二级目标是建立血液嗜酸性粒细胞之间的关系和ICS治疗的好处,并评估基线之间的关系支气管扩张剂可逆性和支气管扩张剂治疗的好处。先前未能显示一致的intrapatient响应和相关结果没有直接的气流限制措施(如。生命质量、恶化频率),可能由于方法论上的缺陷。我们有提出,通过治疗可逆性作为连续变量和使用造型的方法,我们将能够更准确地描述这种关系。
从历史上看,ICS治疗肺功能的好处更严重的慢性阻塞性肺病患者被描述为小型或适度(一直是大约50毫升)(7]。我们将探讨如果这个改善肺功能与ICS治疗是同质的分布在整个人口或分配严重不均。如果响应是同质的传播,我们将确定是否与其他ICS治疗的好处,和是否与支气管扩张剂反应喇嘛/腊八,可能修改相同的支气管扩张剂反应。
研究将使描述的大小和准确评价多余肺炎的影响由于ICS治疗也可以帮助识别患者肺炎的风险事件。较低的嗜酸性粒细胞计数在演讲与肺炎作为为数不多的独立标记对较差的预后结果(30.]。然而,目前还不清楚如果这涉及到一个瞬态相关的骨髓抑制急性感染或慢性系统性疾病的严重程度有关。先前已经表明较低的身体质量指数,FEV低1与肺炎的风险,因此相对过剩的风险由ICS治疗肺炎(31日]。影响研究是足够大能够前瞻性地解决这些问题。
研究确实有一些局限性的影响。有选择性偏差的可能性随着人口相对附着药物,能够阅读和COPD患者是由于烟草以外的风险被排除在外。也有一些加重可能未被报道的可能性,额外的数据可能不是由于收集电子日记的局限性和使用药物治疗依从性的措施可能是不准确的。此外,虽然学习时间52周被公认为充分评估总发作,它可能不足以得出可靠结论严重发作需要住院治疗。这些研究结果解释时需要考虑。
本研究的优势包括一个大型的、非常特征明显,限制较少(从安全的角度来看)人口;的计划描述所有疑似肺炎和中度/重度COPD恶化与确认独立上的x光照片;使用电子日记可靠地捕捉当天症状出现;提供收集恶化和SAE患者数据永久停止从研究治疗;和所有死亡和节约的裁定由一个独立的外部委员会裁定。
结论
最近的历史理解的好处吸入治疗慢性阻塞性肺病的主要驱动因素是欧洲呼吸学会等大型随机临床试验研究慢性阻塞性肺疾病(EUROSCOP),吸入类固醇在阻塞性肺疾病在欧洲(伊索德),火炬,隆起,Tiotropium安全和性能Respimat (TIOSPIR),和学习理解死亡率和发病率在慢188bet官网地址性阻塞性肺病(会议)32]。我们认为,影响可能是另一个非常重要的“地标”研究慢性阻塞性肺病患者在这个人口。不仅应该回答关键问题的价值三联疗法与双重疗法相比,但也相对比较优势的两个双重疗法(ic /腊八腊八/喇嘛)和病人的人口受益最大。以及前瞻性地解决这些关键问题,我们没有怀疑事后完整的数据集的分析将产生更多的假设准备在将来的研究中测试。为此,个性化的病人数据将进入公共领域的监督他人。更重要的是,我们希望这项研究将显著影响我们如何理解这些药物的治疗指数和代理的组合,导致慢性阻塞性肺病患者的改善结果。
确认
作者要感谢以下的援助:大卫·a·洛玛斯,伦敦大学学院(英国伦敦;研究设计)和董事长弗兰克Barnhart(协议准备和研究实现),妮基天,Ruby Birk,米歇尔·弗莱艾琳Shupe,娜塔莉理查德(所有研究的可行性,并进行)末安·艾伦(药物动力学),玛吉Tabberer,克里斯蒂娜Yu-Isenberg(专业设计)和萨拉·兰迪斯(流行病学输入)都是葛兰素史克公司的雇员(英国伦敦)的协议定稿。编辑支持的形式发展纲要草案,排序的评论和最后的手稿提交是由凯瑟琳·圣约翰(Gardiner-Caldwell通信、格拉斯哥、英国)和夏洛特Kennerley (Gardiner-Caldwell通信,马格斯菲特,英国)和由葛兰素史克公司资助。
作者的贡献:帕斯科,D利普森,N Locantore,我Pavord, H藤壶,N Brealey和R Mohindra导致了研究设计和起草协议。R Mohindra帮助operationalise IDMC和审判委员会在这项研究中。N Locantore和H藤壶参与数据收集。所有作者协助发展的手稿。
脚注
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT02164513。
支持声明:本研究赞助,由葛兰素史克(CTT116855)。资金信息,本文已沉积的资助者打开注册表。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年12月21日。
- 接受2016年4月28日。
- 版权©2016人队