摘要
有症状的晚期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者反复发作后,预后不良的风险尤其大,并对卫生保健系统构成重大负担。不同吸入联合治疗的相对优点如。吸入皮质类固醇(ICS)/长效β2-激动剂(LABA)、LABA/长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)、ICS/LABA/LAMA在该患者组中的作用尚不清楚,这在当前的指南中有所反映。COPD治疗信息通路(IMPACT)研究将评估糠酸氟替卡松(FF)/乌替卡松(UMEC)/维安特罗(VI)的有效性和安全性。与FF/VI或UMEC/VI治疗,疗程52周。本研究旨在了解不同表型/内型中每种处理方式的比较优点。
这是一项III期、随机、双盲、三组、平行组、全球多中心研究,比较了FF/UMEC/VI与FF/VI或UMEC/VI在52周治疗期间的中度和重度恶化率。这项研究旨在从大约1070个中心招募10000名患者。符合条件的患者年龄≥40岁,有症状的晚期COPD(全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD) D组),且在过去12个月有加重。
第一批患者被招募到IMPACT研究(ClinicalTrials.gov:NCT02164513),预计完工日期为2017年7月。
摘要
LABA/LAMA治疗选择与集成电路/腊八粥与ICS/LABA/LAMA在GOLD D组COPD患者中的应用http://ow.ly/bg7R300C2uo
介绍
众所周知,慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球第四大死亡原因[1,2].仅在美国,慢性阻塞性肺病每年的经济负担约为537亿美元,其中慢性阻塞性肺病加重和严重慢性阻塞性肺病占这些成本的84% [3.].
慢性阻塞性肺病以慢性气流受限为特征,导致症状进行性恶化、活动减少、生活质量差、病情加重和过早死亡。慢性稳定期疾病的吸入药理学维持治疗主要限于三类药物:长效和超长效抗毒蕈碱和β2-激动剂支气管扩张剂和吸入性皮质类固醇[4].最近的全球慢性阻塞性肺病倡议(GOLD) 2015年战略文件建议考虑基于恶化风险和症状进展的两轴连续体治疗方案[5].建议的药物治疗范式是根据疾病的严重程度和进展而增加治疗的一种。目前缺乏随机对照试验数据来支持各种可用的药理学治疗方案[3.,6],但加入综合服务支援服务除外[7和口服磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂[8对于那些有恶化风险的人来说。此外,目前还没有证据表明针对任何特定疾病的内型靶向治疗能够改善预后,这主要是基于迄今为止缺乏可靠的临床信息。然而,大型观察性研究,如ECLIPSE (COPD纵向评估以确定预测性替代终点)[9]及COPDGene [10[葛兰素史克(GlaxoSmithKline, London, UK)正在提供越来越多的证据,以帮助区分不同的COPD表型和潜在的预后标志物,这取决于潜在的COPD生物学特性。似乎不是所有的急性加重都是相同的病理生物学过程的表现,有充分的证据将它们分为感染性和嗜酸性;表现出这两种疾病的病例相对较少[11].现在有数据表明,嗜酸性粒细胞事件对皮质激素更敏感,而这种治疗在感染源事件中可能有害。此外,近期的数据令人信服事后分析表明,ICS治疗所见的恶化频率的降低与血液嗜酸性粒细胞计数直接相关;计数在0.15×10以下的患者疗效的证据减少9L (12,13].虽然ICSs降低了COPD患者恶化的风险,但它们已被认为增加了GOLD D患者的肺炎风险[14].血液嗜酸性粒细胞计数低的患者肺炎风险可能进一步增加[15,16].血液嗜酸性粒细胞计数是否可用于对患者进行分层,以最大限度地降低肺炎风险和获益,是一个需要进一步研究的重要领域。
据估计,近50%的长效吸入药物患者接受“开放三联”ICS/长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)/长效β2受体激动剂(腊八粥)交付通过多个吸入器(17- - - - - -18].有重要的证据支持两种支气管扩张剂联合使用对肺功能和症状的益处。然而,关于急性加重预防的积极作用的数据仅限于两项大型研究:QVA149的效果与NVA237和Tiotropium on COPD exacerbation (SPARK)研究,旨在检验这个问题[19],以及了解噻托溴铵对功能的潜在长期影响(UPLIFT)研究,其中只有60%的患者在随机使用噻托溴铵之前接受了LABA [17].到目前为止,还没有完成前瞻性、随机、对照研究,比较双支气管扩张术(LAMA/LABA联合)与ICS/LABA在易发发作人群中的疗效。然而,多个最近的研究umeclidinium (UMEC),一个喇嘛,除了各种ic /腊八,和其他类似研究tiotropium和喇嘛,一向利益之上,为肺功能的双重组合,类似于效果观察到当添加一个喇嘛腊八单一疗法(20.- - - - - -22].广泛的观察研究表明,三联疗法与双重疗法相比,在预防病情加重方面有效[23],这似乎表明三联疗法对病情加重有净积极作用。有可靠的数据支持在LABA中增加ICS治疗在预防恶化方面的价值[24,25,但目前还没有随机研究表明,在双支气管扩张中加入ICS是否可能提供额外的保护。重要的是,目前还没有前瞻性研究评估ICS附加治疗具有最佳治疗指标的内型。
基本原理
自从最近糠酸氟替卡松/维安特罗(VI)、UMEC/VI和UMEC单药疗法得到广泛监管批准以来,已证明有可能在一个设备中制定所有三种药物[26],提高了在不同类别和组合之间切换(不改变传输设备)的可能性。然而,为了监管审查和进一步定义三联疗法的价值,有必要提供前瞻性研究的证据来回答这些关键问题。因此,我们设计了一项大型临床研究,告知COPD治疗途径(IMPACT),以解决这些问题。
IMPACT是一项III期、随机、双盲、三组、平行组、全球多中心研究,旨在前瞻性评估封闭三联FF/UMEC/VI疗法的益处和风险与UMEC/VI和FF/VI双重治疗对有症状且有加重史的COPD患者的治疗选择。
方法
研究设计和参与者
这是一个优势研究,旨在展示FF/UMEC/VI相对于FF/VI和UMEC/VI的优势。这项研究的目的是随机分配来自全球大约1070个中心的大约1万名患者。完整的研究方案在网上提供(www.gsk-clinicalstudyregister.com/study/116855 ps)和学习中心列于网上补充资料。
该研究将纳入有症状的COPD患者,这些患者在1秒内用力呼气量(FEV)1)小于预测的50%,且在过去一年内有一次或多次中度或重度(住院)加重史,或伴有FEV的COPD1根据GOLD D分类,在前一年预测的正常及两次或两次以上中度或一次严重(住院)病情加重的50-80% [4].主要研究纳入和排除标准的概述见表1,包括允许和禁止的伴随用药。该研究被设计为尽可能宽容地纳入重大心血管疾病患者,以便对安全性进行评估,比临床试验中经常看到的更具有代表性的目标人群(如。既往有心肌梗死病史的患者(筛查前6个月>)和纽约心脏协会1-3级心衰患者符合资格,QTc排除标准已经放宽,相比之下,针对单个资产的III期研究和许多其他类似研究)。
伦理批准和患者同意
该研究符合赫尔辛基宣言和人用药物注册技术要求国际协调会议的良好临床实践标准,并将在研究开始前由机构审查委员会/当地伦理委员会批准。所有患者在参与研究之前都必须提供书面的知情同意。
该研究将由一个独立的数据监测委员会(IDMC)指导,该委员会将监测研究的进展,并确保其符合伦理和患者安全标准。除了由一名肺病专家担任的IDMC主席外,IDMC还包括三名人员(一名独立统计学家、一名有COPD经验的独立呼吸临床医生和一名心脏病专家)。只有IDMC将被授权在试验期间审查未盲化的临时安全性分析,这些分析将由一个独立的统计数据分析中心执行并交付给IDMC。此外,将成立一个独立的评审委员会,独立审查和分类每个严重不良事件(SAE)和死亡的原因在研究中。委员会成员将继续对治疗视而不见。
随机和屏蔽
该研究将包括2周的磨合期,52周的治疗阶段和1周的安全随访阶段。患者将以2:2:1的比例随机分为三个治疗组:FF/UMEC/VI 100/62.5/25µg, FF/VI 100/25µg或UMEC/VI 62.5/25µg,分别交付通过一种相同的ELLIPTA干粉吸入器(葛兰素史克)。患者将使用专有的RandAll软件(葛兰素史克)进行随机化处理,并使用随机化和药物排序系统(RAMOS;葛兰素史克)。在整个研究过程中,患者将参加7或8次门诊访问(图1和表2):筛选来访,第1天(随机),第4、16、28、40和52周,并在研究治疗结束后1周进行电话随访。对于永久停止研究治疗的患者,我们将鼓励他们通过电话联系来继续研究,以评估治疗后的病情加重、sae和伴随药物治疗。
研究端点
该研究主要旨在解决对COPD加重的影响,这反映在共同主要终点:比较FF/UMEC/VI与UMEC/VI和FF/VI治疗中、重度加重的年发生率。因此,需要验证的主要假设是,与单独使用FF/VI或UMEC/VI相比,添加FF/UMEC/VI三联疗法将减少COPD中至重度急性加重。一些次要终点将被评估,关键的是生活质量和肺功能的变化。我们还定义了,先天的,其他次要终点,以及相应的定义和分析计划,包括肺炎和心血管事件的发生率作为安全终点,以及三种疗法在基线血嗜酸性粒细胞计数预防加重方面的相对受益程度。研究终点的完整列表请参见表3.在整个研究中,每个COPD加重将根据严重程度进行分类,分为轻度、中度或重度;这些类别的定义见表4.将在筛查来访和随机来访时采集血液样本进行嗜酸性粒细胞计数。这将提供两个基线值,间隔2周,以便对稳定性进行评估。进一步的嗜酸性粒细胞计数将在第16、28和52周或试验产品停产时采集血样。
统计分析
在初步分析中,该研究设计为90%的功率检测出FF/UMEC/VI与UMEC/VI相比,中度和重度急性加重年发生率降低15%,与FF/VI相比降低12%。4000名患者将随机接受FF/UMEC/VI治疗,4000名接受FF/VI治疗,2000名接受UMEC/VI治疗。此外,对于嗜酸性粒细胞≥150个细胞·µL的患者亚群,该研究将有>90%的能力检测到FF/UMEC/VI中度和重度加重比UMEC/VI减轻20%−1.
样本量的计算假设ICS效应将在很大程度上得到维持,并基于以前的研究。与LABA单药治疗相比,在LABA中加入ICSs后,观察到的治疗益处约为20-30% [7,27以15%的功率减少,允许我们对之前观察到的减少的信心下限的估计。当使用双支气管扩张剂时,与LAMA单药治疗相比,观察到降低10-12% [17,19];因此,这项研究是在估计的上限上进行的。为了计算样本量,本研究中FF/UMEC/VI的加重率估计为0.80,这是基于先前观察到的“高危”患者治疗中、重度加重的年速率0.92 [5]在两项III期研究中接受FF/VI (NCT01009463和NCT01017952) [7].
样本量的计算基于恶化率的负二项模型,并使用双侧1%显著性水平,以满足监管要求,从单一研究获得大量疗效证据。负二项模型的离散参数估计为0.75,这与“走向COPD健康革命”(TORCH)研究中丙酸氟替卡松/沙美特罗的离散参数相似[28]以及FF/VI恶化计划的分散[7].
本研究计划在入组1年后或5000名患者随机分组后(以发生时间较早者为准)对加重率进行盲法评估。如果发现致盲加重率明显大于计划,这种评估将允许调整样本量。随后的评估将在大约18个月的登记或7500名患者被随机分配后进行,以较早的时间为准。计划随机化患者数量的任何后续变化将在方案修订中记录。
共主终点将使用截断的Hochberg方法来控制多重性[29].本研究认为与错误拒绝零假设(显著性水平)相关的双侧5%风险是可接受的。如果两个比较的p值在0.04水平上显著,则将声明主要比较具有统计学意义。如果两个比较的最大p值高于0.04,则如果较小的p值低于0.025,则将声明另一个比较具有统计意义。如果至少有一个比较是重要的,这将允许推断次要终点。所有次级端点的统计层次如图2.
意向治疗(ITT)人群将包括所有随机接受治疗的患者(错误随机分组的除外)。这是主要的分析人群,将用于安全性和有效性分析。药代动力学研究人群将包括ITT人群中获得药代动力学样本并进行分析的患者子集;该人群将用于评估所有浓度-时间和药动学参数。
讨论
这是第一项III期随机、双盲、平行组研究,将调查FF/UMEC/VI“封闭三联疗法”的疗效和安全性。它将评估三种不同的吸入药理学组合在预防有症状的晚期COPD和有加重史患者COPD加重方面的相对优点。三联疗法(包括吸入性类固醇)与无ICSs的双支气管扩张术相比的额外益处存在不确定性。这项研究将解决这一问题,并将有能力前瞻性地回答关键问题,这可能有助于确定在这一患者群体中使用支气管扩张剂和ICSs的更个性化的方法。关键的次要目标是前瞻性地建立血液嗜酸性粒细胞与ICS治疗益处之间的关系,并评估基线支气管扩张剂可逆性与支气管扩张剂治疗益处之间的关系。先前的尝试未能显示一致的患者内反应和与非直接测量气流限制的结果的相关性(如。生活质量,恶化频率),可能是由于方法上的缺陷。我们假设,通过将可逆性视为一个连续变量,并使用建模方法,我们将能够更准确地描述这种关系。
历史上,ICS治疗对更严重的COPD患者的肺功能益处被描述为小或中等(一致显示约为50 mL) [7].我们将探索与ICS治疗相关的肺功能改善是否均匀分布于整个人群还是不均匀分布。如果反应均匀扩散,我们将确定它是否与ICS治疗的其他益处有关,是否与LAMA/LABAs的支气管扩张剂反应一致,并可能修改相同的支气管扩张剂反应。
这项研究的规模将有助于对ICS治疗导致的任何额外肺炎的影响进行特征描述和准确评估,并可能有助于确定肺炎事件风险较高的患者。表现时的低嗜酸性粒细胞计数与肺炎有关,这是预后不良的少数独立标志物之一[30.].然而,尚不清楚这是否与急性感染相关的短暂骨髓抑制有关,还是与慢性全身性疾病的严重程度有关。之前有人认为低体重指数和低FEV1与肺炎风险相关,因此,ICS治疗导致过度肺炎的相对风险[31].IMPACT研究的规模足够大,能够前瞻性地解决这些问题。
IMPACT的研究确实有一些局限性。存在选择偏差的可能性,因为人群对药物的相对坚持,能够阅读,并且排除了因烟草以外的接触而导致的COPD患者。还有一种可能性是,一些恶化可能未被报告,由于电子日记的局限性,可能无法收集额外的数据,使用药物计数作为依从性的衡量可能不准确。此外,虽然人们普遍认为52周的研究时间足以评估总的病情加重,但它可能不足以得出关于需要住院治疗的严重病情加重的可靠结论。在解释研究结果时需要考虑这些因素。
这项研究的优势包括一个大的,非常明确的特征和较少限制(从安全的角度)的人群;所有疑似肺炎和中度/重度COPD加重的计划特征与独立过度阅读的确认x线片;使用电子日记在症状发生当天可靠地捕捉症状;用于收集永久停止研究治疗的患者的恶化和SAE数据;并由独立的外部裁决委员会对所有死亡和特殊津贴作出裁决。
结论
近年来,了解吸入型COPD治疗益处的历史主要是由大型随机临床试验推动的,如欧洲呼吸学会(European Respiratory Society)关于慢性阻塞性肺疾病的研究(euroscopp)、欧洲阻塞性肺疾病中的吸入类固醇(ISOLDE)、TORCH、UPLIFT、188bet官网地址噻托溴铵在Respimat (TIOSPIR)中的安全性和性能,以及了解COPD死亡率和发病率的研究(SUMMIT) [32].我们认为IMPACT很可能是这一COPD患者群体中另一项非常重要的“里程碑”研究。它不仅应该回答三联疗法相对于双重疗法的价值,而且应该回答两种双重疗法(ICS/LABA和LABA/LAMA)的相对优点和受益最大的患者群体的关键问题。在前瞻性地解决这些关键问题的同时,我们毫不怀疑这一点事后对完整数据集的分析将产生更多的假设,以便在未来的研究中进行检验。为此,个性化的患者数据将被放到公共领域供他人审查。最重要的是,我们希望这项研究将对我们如何理解这些药物和药物组合的治疗指标产生重大影响,从而改善所有COPD患者的预后。
确认
作者希望感谢以下人员的帮助:David A. Lomas,伦敦大学学院(伦敦,英国;研究设计),Frank Barnhart(方案准备和研究实施),Niki Day, Ruby Birk, Michelle Fry, Irene Shupe, Nathalie Richard(所有研究的可行性和实施),已故Ann Allen(药代动力学),Maggie Tabberer, Kristina Yu-Isenberg (PRO设计),和Sarah Landis(流行病学输入),他们都是葛兰素史克(伦敦,英国)的员工在方案确定时。Katherine St. John (Gardiner-Caldwell Communications, Glasgow, UK)和Charlotte Kennerley (Gardiner-Caldwell Communications, Macclesfield, UK)提供了大纲草稿、评论整理和最终稿件的编辑支持,并由葛兰素史克公司资助。
作者贡献:S Pascoe, D Lipson, N Locantore, I Pavord, H Barnacle, N Brealey和R Mohindra对研究设计和研究方案的起草做出了贡献。R Mohindra帮助IDMC和这项研究的评审委员会运作起来。N Locantore和H Barnacle参与了数据收集。所有的作者都参与了手稿的编写。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
临床试验:本研究注册于ClinicalTrials.gov标识号NCT02164513.
支持声明:本研究由葛兰素史克赞助和资助(CTT116855)。本文的资金信息已存入资助者打开注册表.
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2015年12月21日。
- 接受2016年4月28日。
- 版权©2016人队