文摘
添加应用波生坦的安全性和有效性在肺动脉高血压西地那非(PAH)患者进行调查。
在这个前瞻性,双盲,事件驱动试验,PAH患者症状稳定的西地那非(≥20毫克每天三次)≥3个月随机(1:1)安慰剂或应用波生坦(125毫克每日两次)。复合主要终点是第一个发病或死亡事件,定义为全因死亡、住院PAH恶化或静脉注射前列腺素类初始化,心房septostomy,肺移植或多环芳烃恶化。二级/探索性终端包括6分钟步行试验的距离的变化和世界卫生组织功能类在16周,氨基端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)的变化随着时间的推移,和全因死亡。
总的来说,334年PAH患者随机安慰剂(n = 175)或应用波生坦(n = 159)。主要终点事件发生在51.4%的病人随机安慰剂和42.8%,应用波生坦(危险比为0.83,97.31%可信区间0.58 - -1.19;p = 0.2508)。6分钟步行试验的距离均值处理间差异在16周+ 21.8米(95% CI 5.9 + -37.8米;p = 0.0106)。除了中位数水平以上病人,观察其他端点没有区别。应用波生坦的安全性配置文件添加到应用波生坦西地那非符合已知的安全性。
COMPASS-2,应用波生坦添加西地那非治疗不稳定优于西地那非单一疗法在延迟时间第一个发病或死亡事件。
文摘
COMPASS-2:添加应用波生坦并不优于西地那非在延迟时间第一次发病或死亡事件http://ow.ly/NiM65
介绍
肺动脉高压(PAH)是一个严重的和进步的疾病导致右心衰和死亡。三个主要机械的通路,内皮素,内皮一氧化氮通路,已知参与PAH的发病机制和治疗目标这些途径是可用的(1- - - - - -3]。结合代理目标多个通路的治疗是一个有吸引力的选择多环芳烃和可能提供额外的长远利益与单药治疗相比4,5]。《从第三世界研讨会肺动脉高压状态,尽管缺乏试验数据支持,联合治疗对患者可以被视为一种选择单一疗法(恶化6]。除了需要控制数据联合治疗的疗效和安全性在PAH患者,也是公认的第三世界研讨会时肺动脉高压,未来的试验设计将从短期到长期的研究和复合主终端表明疾病进展会比其他更有用的端点通常使用在临床试验(7]。
COMPASS-2设计为事件驱动的研究来评估应用波生坦的影响在长期临床症状PAH患者已经接受西地那非,使用复合主要终点的时间首次确认发病率和死亡率的事件。
方法
研究监督
指导委员会设计和监督的进行试验和数据分析与赞助商合作(Allschwil Actelion股价制药有限公司、瑞士)。此次审判符合良好的临床实践和赫尔辛基宣言的原则,通过当地的机构审查委员会或独立的伦理委员会,并由一个独立的监控数据监测委员会。数据收集、管理和分析由发起人根据预定义的统计分析计划。作者手稿准备的,不受限制地访问数据,同意提交出版的手稿,并负责数据和分析的准确性和完整性。
病人
患者≥18岁与多环芳烃经右心catheterisation和症状包括特发性肺动脉高压患者、世袭PAH或多环芳烃与结缔组织疾病有关,修复先天性心脏病(≥2年修理)或药物和毒素。患者需要6分钟步行试验的距离一个基线(6随钻测量)150 - 480 m和接收一个稳定剂量的西地那非≥20毫克每天三次随机前至少3个月。PAH药物除了前三个月内不能使用西地那非随机(补充表1)。从所有的病人获得书面知情同意。
研究设计和程序
COMPASS-2预期,国际,随机,双盲,安慰剂对照,事件驱动试验(www.clinicaltrials.gov标识符号码NCT00303459)。病人完成进入标准随机,1:1比例,接受安慰剂或应用波生坦,最初在62.5毫克连续4周,然后每天两次125毫克每日两次,而西地那非治疗是持续不变的剂量。研究药物在患者不能容忍125毫克每日两次可以down-titrated 62.5毫克每日两次。16周后,可以调整剂量的西地那非或中断,或病人可能会转向他达拉非。
6分钟步行试验的测试,临床评估,包括世界卫生组织(世卫组织)功能类和七级PAH症状病人全球自我评估(PGSA)量表(补充文件1),进行每4个月后随机,直到研究结束的;这些评估也执行如果病人经历了PAH恶化。不良事件(AEs)和严重不良事件(节约)记录而患者服用研究药物,和多达28天后永久停用研究药物的AE或SAE,分别。肝功能测试和血红蛋白水平测定月度而患者接受双盲治疗。双盲治疗可能出于安全原因停止或如果病人开始非盲治疗后内皮素受体拮抗剂主要终点事件的发生。研究主要终点事件的目标数时停止。
结果测量
复合主要疗效终点是第一个发病或死亡事件,死于任何原因定义为时间,住院PAH恶化或开始静脉注射前列腺素类药物治疗心房septostomy,肺移植或恶化的多环芳烃。恶化多环芳烃被定义为:1)中度或显著恶化的PAH症状PGSA连同皮下的起始或吸入前列腺素类应用波生坦或使用,非盲的;2)没有变化或轻度PAH恶化症状伴随着下降6随钻测量超过20%访问或从基线的访问中,30%以上的起始皮下或吸入前列腺素类应用波生坦或使用,非盲的。患者报告的改善PGSA并不认为经历了多环芳烃事件恶化。发病率和死亡率的事件都是在盲的临床终点委员会裁决,只有确认第一个事件被用于分析的主要终点。
预先确定的二级终端包括:1)在16周6随钻测量的变化;2)改变功能类16周;3)第一次出现的时候,死于任何原因的住院多环芳烃或开始静脉注射前列腺素类药物治疗心房septostomy,或肺移植;和4)死于任何原因。探索性终端包括氨基端pro-brain利钠肽的变化(中位数水平以上病人)。
统计分析
最初的假设主要终点是每年21%的速度在安慰剂风险降低36%(风险比(人力资源)0.64)应用波生坦和年度流失率可以忽略不计。此外,它计划开展一个最终分析0.04(双面),考虑到存在co-primary端点(6随钻测量的变化在16周)计划在0.01测试(两面)。在研究过程中,许多修正案介绍了基于知识的进化领域的多环芳烃,以及招生率和盲法评估整个事件率。在2007年实施一项修正案,6随钻测量端点被改变从co-primary端点到二级端点和相关的错误单剩下的主要终点是增加到0.05(两面)。在2010年实施的最后修正案,假设是主要终点事件的年增长率将为20%在安慰剂组,这种风险将减少43%与应用波生坦(HR 0.57),年度流失率是5.7%,这两个临时功效分析将执行目标的事件数量的50%和75%。与整体study-wise错误(α)设置为0.05(双边)基于生存率较,当调整两个预先计划好的蒙蔽临时分析目标数的50%和75%主要终点事件,最终分析的主要终点的α为0.0269,因此,97.31%置信区间被用于报告的小时。总共有156个事件需要检测两组之间的预先确定的区别与90%的力量。
主要分析基于数据从所有随机患者后意向处理原则。所有比较终点分析显示使用kaplan meier情节和群体之间的差异是使用生存率较检测意义。患者的比例为主要终点是缺失的数据计算和白细胞数量表示为一个百分比总数的信息预计如果所有病人没有经验的主要终点事件将按计划完成了这项研究。初级终点预先确定子群分析;交互测试没有修正执行多个测试和评价意义的阈值p = 0.10。在16周6随钻测量变化进行了分析与Wilcoxon rank-sum测试和改善患者功能类的比例在16周与确切概率法进行了分析。失踪的评估在16周和6随钻测量功能类在16周估算使用last-observation-carried-forward方法患者没有经验主要终点事件在前16周内或一个方法估算数据根据患者经历了最糟糕的情况下主要终点事件在第一个16周(补充表2)。重复测量分析与基线值作为协变量进行了中位数水平以上病人使用混合模型技术的变化;评估被认为是那些≥60%抽样进行中位数水平以上病人患者可用值。
结果
病人性格和持续时间的随访
2006年5月到2012年6月,334名患者在13个国家83个中心:175人随机安慰剂和159应用波生坦(图1)。基线特征是两组之间的平衡(表1)。人口主要是女性,平均年龄为53.9岁,平均身体质量指数(BMI) 28.8公斤·m−2和平均时间25.7个月的诊断,主要功能第三类和特发性的病因学(63.8%的患者)。均值±sd后续研究中时间是39.7±22.6个月的安慰剂组应用波生坦组和38.0±21.9个月;> 70%的患者在治疗组随访≥24个月。平均日剂量的西地那非在60.0毫克了安慰剂的患者进行的研究和应用波生坦组。总体而言,172名患者(安慰剂:89 (50.9%);应用波生坦:83(52.2%))没有完成这项研究:77患者死亡(安慰剂:44;应用波生坦:33)和95例过早停止(安慰剂:45;应用波生坦:50),58人撤回同意(安慰剂:26;应用波生坦:32)(图1)。172年的病人没有完成这项研究,63没有经验主要终点事件,导致20%的信息缺失的主要终点和次要终点为22%死于任何原因的时候了。
主要终点
主要终点事件发生在90年的175名患者(51.4%)和68年(42.8%)的159例安慰剂,应用波生坦组,分别为(表2)。主要终点的人力资源应用波生坦组与安慰剂组相比,是0.83 (97.31% CI 0.58 - -1.19, p = 0.2508) (图2)。大约一半的主要终点事件归类为“PAH恶化”(安慰剂:52(57.8%)的90个;应用波生坦:32(47.0%)的68个)。总体治疗效果是一致的在所有但预先确定两组;名义上有显著的交互作用与6随钻测量和地理区域(图3)。人力资源的主要终点按方案组(n = 270)为0.88 (97.31% CI 0.60 - -1.29;p = 0.4601)。
安全性和耐受性
334名随机患者,除了一个是包含在安全分析;排除的患者被随机分配到安慰剂,但没有接受研究药物。病人安慰剂,应用波生坦组收到双盲治疗意味着±sd持续时间为30.7±24.31,26.4±20.99个月,分别。双盲试验阶段期间,22(12.6%)在安慰剂组174例患者和39例(24.5%)159例患者应用波生坦组永久停用研究药物由于AE。最常见的AEs的病人接受应用波生坦相关潜在疾病(表4)。没有观察到新的安全信号。
ALT和AST的发病率超过上限的3倍正常双盲治疗安慰剂组(n = 11)的6.4%和21.8%,应用波生坦组(n = 34) (表4)。应用波生坦的患者,大部分的ALT和AST海拔发生在治疗的头12个月(17(11.4%)在4月27(18.9%)在12个月)。应用波生坦相似的安慰剂的患者比例和组织经验丰富的血红蛋白水平下降≤10 g·dL−1(分别为8.8%和9.0%)。
讨论
COMPASS-2研究未能证明显著影响主要终点的时间首次确认发病或死亡事件,当添加西地那非应用波生坦治疗。之间有一个名义上的显著差异治疗组应用波生坦的关于6随钻测量的变化在第16周和中位数水平以上病人;然而,没有观察到这种差异对于任何其他疗效端点。应用波生坦的安全性,当添加西地那非符合已知的应用波生坦作为单一疗法的安全性。具体来说,placebo-corrected发病率肝脏转氨酶海拔和血红蛋白减少与其他长期应用波生坦数据是一致的8,9),而且没有观察到新的安全信号。
假设添加西地那非应用波生坦可能提高PAH患者的长期预后。这个假设是基于观察应用波生坦单药治疗对临床恶化时间的影响在早期短期试验(10- - - - - -12),开放不受控制的报告(13和初步数据14应用波生坦)时,建议临床效益结合西地那非在PAH患者。
有几个潜在的原因COMPASS-2研究没有满足其主要终点。首先,这项研究旨在发现大量治疗效果> 40%;事件的数量是太少,允许小的检测,但仍可能有意义,效果(如。20%)。
第二,缺少信息的程度主要终点(按20%计算)病人过早停止这项研究的结果,没有经历主要终点,是相当大的。缺失数据的大小进一步减少了统计能力和是一个重要因素在考虑这项研究结果。尽管努力,研究关闭之前,对这些患者回顾性收集更多的数据,这是由于病人隐私限制并不可行。
第三,不断恶化的PAH组件的主要终点,对研究结果的贡献最大,不同于用于最近的多环芳烃研究[5,15,16),它决定使用PGSA分数作为第一步,后续考虑6随钻测量和额外的多环芳烃治疗的必要性。虽然PGSA尚未验证在多环芳烃和与一些限制(如。它依赖于病人的识别PAH恶化的症状),这是包括在试图确保成规的方法与其他客观的措施。当时,验证PAH-specific patient-reported结果工具不可用。第三世界研讨会肺动脉高压后,建议关于复合端点已经进化,这是反映在最近的PAH的设计研究中,已使用复合主要终点而更客观标准来评估疾病进展(5,16]。
第四,尽管使用类似的纳入和排除标准用于多环芳烃研究COMPASS-2的开始的时候,病人人口中观察到COMPASS-2略年长和患者有更多的并发症比那些在当代PAH试验(列出主要并发症表3的补充材料)11,17,18]。基线特征,如年龄、并发症,伴随药物和较高的体重指数,可能影响响应PAH-specific治疗这些病人,因此,可能会导致稀释治疗效果。这是观察到的改善建议的主要终点在特定的子组,如病人从巴西(图3),其基线特征比较典型的病人参加早期多环芳烃的研究(如。低体重指数,更少的并发症和年轻),患者在基线能够走> 380。这样的子群效应的解释必须谨慎,由于缺乏统计学意义在整个人口,没有修正多个测试和少量的病人在每个子群。然而,这个观察表明,包含/排除标准的演变在随后的PAH试验,将更严格的筛选步骤,减少患者的招生等混杂因素并存病,是十分必要的。登记病人的需要仔细监督一直是一个关键教训COMPASS-2 PAH,影响了后续的长期驱动试验(5,16]。
第五,合并施打应用波生坦和西地那非是降低等离子体水平的西地那非和增加应用波生坦的血浆水平19),这药代动力学相互作用可能导致缺乏影响主要终点。然而,这仍然是投机两种药物的血浆水平没有测量在这个研究。
最后,试验招募和7.5年随访的患者;长时间的试验主要是由于病人的缓慢速度报名。在此期间,患者的管理和治疗方案多环芳烃发生了极大的改变;这种变化可能影响病人登记的类型和保留患者的审判。
结论
COMPASS-2没有证明添加应用波生坦稳定西地那非治疗优于西地那非单一疗法在延迟时间第一个发病或死亡事件。由于研究的局限性,COMPASS-2研究的总体结果进行解释时必须特别谨慎。
脚注
社论评论看欧元和J2015;46:297 - 298 (DOI: 10.1183/13993003.00907 -2015)
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
临床试验:这项研究是在注册www.clinicaltrials.gov标识号NCT00303459。
支持声明:COMPASS-2研究由Actelion股价制药有限公司为这篇文章一直存放在资助信息FundRef。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年11月4日。
- 接受2015年4月30日。
- 版权©2015人队