摘要
肺动脉高压是一种病机复杂的重症,联合治疗是一种很有吸引力的选择。
本研究旨在评估序列联合治疗对现实环境中短期反应和长期结果的影响。
具有特发性/遗传性肺动脉高压的患者或与先天性心脏病或结缔组织疾病相关的肺动脉高血压,以及在第一线Bosentan或Sildenafil单疗法中没有满足治疗目标,得到额外的西地那非或博斯坦,并在3-后评估4 months. Double combination therapy significantly improved clinical and haemodynamic parameters, independent of aetiology or the order of drug administration. Significant improvements in functional class were observed in patients with idiopathic/heritable pulmonary arterial hypertension. The 1-, 3- and 5-year overall survival estimates were 91%, 69% and 59%, respectively. Patients with pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease had significantly poorer survival rates compared to other aetiologies (p<0.003).
在接受波生坦和西地那非治疗的患者中观察到的有利的短期血流动力学结果和良好的生存率,支持在现实环境中对单药治疗失败的患者使用顺序联合治疗。
摘要
波生坦和西地那非联合治疗改善了单药治疗失败的肺动脉高压患者的血流动力学和运动http://ow.ly/LGrPm
介绍
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种以肺血管阻力(Pulmonary vascular resistance, PVR)进行性增加为特征的严重疾病,最终导致右心衰和死亡[1].虽然PAH的发病机制复杂,但已知有三个关键的机制途径:1)内皮素途径,2)一氧化氮途径,3)前列环素途径[1].靶向这些途径的疗法有助于改善PAH患者的存活[2- - - - - -4];然而,该疾病仍然是致命的病情。
联合治疗是治疗PAH患者的一个有吸引力的选择。目前的建议建议将靶向PAH单药治疗作为一线治疗方法,并在对治疗反应不佳的患者中添加第二或第三种药物(序贯联合)[2,5].对于纽约心脏协会(NYHA)功能等级IV的患者,初始组合治疗也被认为是合适的[5].直到最近,来自支持这种方法的随机对照试验的数据受到限制;但是,支持使用顺序组合疗法的受控数据正在增加[6,7],并在某些情况下包括长期数据[8].
尽管有限的长期控制数据,联合治疗的使用已经成为许多肺动脉高压中心护理标准的一部分。因此,注册有助于我们理解这种方法在肺动脉高压患者的管理。注册数据显示,联合治疗广泛应用于PAH患者的治疗[9- - - - - -13],并且可能在观察到的改善的存活中发挥作用[10].此外,两项PAH安慰剂对照研究的荟萃分析结果表明,与安慰剂比较组相比,联合治疗组患者的临床结果有改善[14,15].尽管有这些见解,许多关于联合治疗的问题仍然存在。
本回顾性分析的目的是评估内皮素受体拮抗剂波生坦和磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非治疗肺动脉高压患者的短期反应,并评估这种联合对患者长期预后的影响,在现实环境中(联合现实研究)。
方法
这一回顾性图表审查是根据《赫尔辛基宣言》进行的。患者的数据是匿名的,患者提供了书面同意使用它们。
收集了在意大利博洛尼亚国家转诊中心接受序贯联合治疗的PAH患者的数据。观测时间为2003年10月至2013年12月。
表明了序贯联合疗法,如果在临床访问中不符合治疗目标,则表示治疗目标。治疗目标是:1)Nyha功能级I / II;2)6分钟的步行距离(6MWD)≥500米≥50岁≥50岁或≥380米> 50岁的患者≥380米;3)心脏指数(CI)≥2.5升·分钟−1·M.−2;4)右心房压力<10 mmHg。基于由s检测到的预测器的结果选择目标伊翁et al。[16]用欧海仑肾上腺素治疗3个月后。对于年轻患者,我们认为680米的阈值380米太低,并决定在≤50岁左右的患者任意增加目标至500米。自2003年以来,这些目标是应用的,而且随着时间的推移没有变化。当所有目标都得到满足时,定义了充足的临床响应。在治疗开始后系统地3-4个月和随访后功能阶级和/或运动能力恶化,系统地3-4个月进行系统地进行3-4个月。
因此,联合治疗提供给在治疗开始后3-4个月仍未实现目标的患者,或尽管最初的临床反应充分,但在随访中未能维持其治疗目标的患者。
由一线博斯坦坦治疗的患者添加的双组合疗法,并在用一线西地那非治疗的患者中添加博斯坦坦。三重组合疗法组成,由培养型和西地那非治疗的患者中添加前列腺素。
耐心
诊断为特发性PAH/遗传性PAH (IPAH/HPAH)、PAH合并先天性心脏病(PAH- chd)或PAH合并结缔组织病(PAH- ctd)的连续患者(年龄12-82岁),经右心导管确诊,符合序贯双联合治疗(即。那些没有满足上述治疗目标的人被纳入分析。不包括与艾滋病毒感染或门静脉高血压相关的PAH患者。
治疗方案
在患者中,向其中加入Sildenafil,将药物引发并保持每天20毫克的剂量为20毫克。对于加入博斯坦坦的患者,每天初始剂量为每天62.5mg,剂量增加并在4周后每天两次保持125mg。
评估
评估NYHA功能阶级,运动能力(通过6MWD)和心肺血流动力学参数(通过右心导管逐渐发生)在治疗中的开始/变化中进行,此后3-4个月,并且在临床劣化的情况下。NYHA功能阶级评估,6MWD评估和超声心动图评估每3-4个月也进行每3-4个月,在临床劣化迹象的情况下,右心导管逐步评估。
全部原因死亡率,PAH的非选择性住院和三重组合治疗的需求全部在整个观察期内进行评估;如果在发起双组合治疗后的任何时间点,则建立后者的目标。肝功能按月进行评估。
统计分析
使用McNemar试验评估NYHA官能类的变化,使用非参数威尔科克逊 - 粉末惠特尼检测分析6MWD和血液动力学参数。所有数据都表示为中位数(四分位数范围)。使用Kaplan-Meier Plots显示生存和无事生存,并使用日志秩检验测试的亚组之间的差异。根据联合治疗的启动,而不是从PAH的诊断评估存活,以避免不朽的时间偏差。
结果
病人的特点
所有192例患者在联合治疗开始时的基线特征描述在表1.患者主要为IPAH/HPAH (n=102, 53%),其余为PAH-CHD (n=61, 32%)和PAH-CTD (n=29, 15%)。联合治疗开始前单药治疗的平均持续时间为16个月(5-39个月)。在观察期间,133例患者接受波生坦初始治疗后,采用西地那非作为附加治疗(西地那非加组),59例患者接受波生坦作为附加治疗(波生坦加组)。
联合治疗的短期评估
共有181例(94%)患者在开始双重联合治疗后3-4个月进行了随访评估。在波生坦添加组中,有1例患者随访失败,1例患者死亡,1例患者因低血压退出。在西地那非添加组中,5例患者死亡,3例右心导管置管功能下降。
波生坦联合西地那非治疗3-4个月后,患者临床和血流动力学均有显著改善(表2).这些症状和血流动力学的改善与给药顺序无关(表S1),并在整个病因亚组(表2).所有病因的6MWD (IPAH/HPAH和PAH- chd p<0.001, PAH-CTD p=0.030)、CI (IPAH/HPAH p<0.001, PAH- chd p=0.003, PAH-CTD p=0.010)、平均肺动脉压(IPAH/HPAH和PAH- chd p<0.001, PAH CTD p=0.011)和PVR (IPAH/HPAH和PAH- chd p<0.001, PAH-CTD p=0.003)均有显著改善。对于NYHA功能分级,整个患者组的改善有统计学意义(p<0.001)。然而,在亚组分析中,只有IPAH/HPAH组有统计学意义(p<0.001);PAH-CHD和PAH-CTD组无统计学意义的改善。
所有患者的生存率和无事件生存率
平均随访时间33个月(14 ~ 56个月)。Kaplan-Meier估计人群1年、3年和5年总生存率分别为91%、69%和59% (图1a).1-,3-和5年的Kaplan-Meier住院存活估计分别为79%,46%和32%(图2),对于三重组合治疗的存活率分别为82%,48%和34%(图3),分别为住院和三重组合治疗分别为72%,35%和18%(图4).在研究过程中,共有66人死亡,其中心力衰竭是最常见的原因(表3).
存活率和无事件存活率根据病因
PAH-CHD和IPAH / HPAH亚组(P = 0.268)之间的存活估计在与PAH-CTD患者相比时在两种亚组中显着更好(分别为P <0.001和P = 0.011)(图1b).描述无事件生存率的病因Kaplan-Meier生存曲线如图S1-S3所示。在无住院生存方面,不同病因之间没有显著差异(图S1)。三联无治疗生存期的生存估计显示,与IPAH/HPAH患者(p=0.003)和PAH-CTD患者(p<0.001)相比,PAH-CHD患者的预后显著改善,IPAH/HPAH患者比PAH-CTD患者(p=0.003)。在住院和三联无治疗生存方面,PAH-CHD患者的预后同样优于IPAH/HPAH和PAH-CTD患者;然而,只有后一种比较才有显著差异(p=0.339和p=0.002)。与PAH-CTD患者相比,IPAH/ hpaah患者也表现出更好的住院和三联无治疗生存期;然而,比较具有边缘性统计学意义(p=0.051)。在按病因分组时,心衰是每组中最常见的死亡原因,IPAH/HPAH、PAH-CHD和PAH-CTD组中分别有17 / 34、11 / 17和12 / 15的死亡(表3).
安全
5例患者肝功能试验升高,波生坦组2例,西地那非组3例,中位治疗18个月(13-56个月)后退出治疗。2例加用波生坦的患者在6个月和18个月后停用波生坦,而3例加用西地那非的患者在13个月、56个月和81个月后停用波生坦。
讨论
在这种回顾性分析中,在患有波斯坦坦和西地那非的组合治疗3-4个月后,观察到Nyha官能类,运动能力和血液动力学参数的显着改善,患者未能满足西地那非或博氏植物的治疗目标。长期随访显示整体人口的5年生存估计值59%,估计为5年的估计,1)自由生存期,2)三重组合免疫存活和3)住院和三重组合治疗 -自由存活分别为32%,34%和18%。波丝顿和西地那非的组合耐受良好;五名患者因肝酶升高而退出波丝治疗。
无论施用药物的顺序如何,都会观察到本研究中表现出博斯坦坦和西地那非的短期益处。此外,所有安全性亚组的益处似乎都是一致的。鉴于用于评估治疗需求的策略反映了国际治疗指南的建议[2[随后的临床实践,这些结果提供了有关在真实世界中展示对单一的疗法响应的PAH患者中培养群和西地那非的疗效和安全性的有价值的信息。
本研究中观察到的1年、3年和5年总生存率分别为91%、69%和59%,与REVEAL(评估早期和长期PAH疾病管理注册)注册中观察到的生存率(分别为85%、68%和57%)相当[17])及法语登记处(分别为87%、67%及不可用)[12])。然而,我们的患者人口仅包括未实现单一疗法的特定治疗目标(在初始充分临床反应后3-4个月后的治疗开始或随访),并且与整体相比可能构成更受损害的患者人群注册管理机构中包含的患者人口。此外,我们研究中的生存是从组合治疗的开始评估而不是PAH的诊断,这也可能不利地影响与注册数据的比较。
虽然在这种真实世界环境中对序贯联合治疗治疗的患者的总生存率估计似乎鼓励,但没有成本就没有出现这种结果。无事件(即。没有住院和/或三重组合疗法)存活率明显低于整体存活率。这表明虽然患者可能更长时间,但PAH的负担仍然高,疾病进展发生,因此需要额外的药物或入院。这突出了对治疗进一步改进的需要,特别是因为这些更长的寿命但发病般的易患患者无疑会遭受需要住院治疗的额外并发症,例如心力衰竭,血液术,心绞痛和心律失常。实际上,对于一些患者,例如具有严重血液动力学障碍的患者,可能需要更及时的疗法组合[3.].
在本研究中,按病因分类的全因死亡率显示PAH- ctd患者,最小的PAH亚组,相对于IPAH/HPAH和PAH- chd患者表现较差。这在无住院、无三联疗法、住院和无三联疗法生存率中也很明显。这一结果与REVEAL注册数据一致,REVEAL注册数据表明CTD是PAH环境下死亡率的重要预测因子(风险比1.59,p<0.001) [13PAH-CTD患者的7年生存率明显低于IPAH患者(35%)相对57%;p <0.001)[17].法国登记处看到了类似的趋势;PAH-CTD患者在3年比IPAH或PAH-CHD患者中均显着差异(P <0.05)[12].
有趣的是,与需要联合治疗的IPAH / HPAH患者相比,PAH-CHD患者对初始单药治疗的临床反应不充分的临床反应和接受的联合治疗的患者具有相似的存活。这表明当症状和血液动力学参数在PAH-CHD患者中仍然受到损害时,尽管单疗法初始单一疗法,与IPAH / HPAH患者相比,其固有的更好的存活是丢失的[18].
我们的研究符合许多限制。数据不受控制,因此我们不能排除对结果措施有利“安慰剂效应”的可能性。然而,这种效果不太可能影响血液中动力学测量或结果,表明观察到的改进确实是真实效果的结果。患者虽然没有根据预定标准选择的,但是那些表现出对单一疗法的反应不充分的那些,因此可以代表具有渐进性或抗性疾病课程的特定子集。即使目标是基于先前研究的结果[16],它们没有根据病因、身高和合并症等因素进行调整。与西地那非相比,接受波生坦作为一线治疗的患者比例更大;目前还不清楚这是否影响了这项研究的结果。
目前的研究未评估波生坦和西地那非的血浆水平,因此,我们无法评估所报道的两种药物在正常个体中的药代动力学相互作用的潜在影响[19,20.关于我们的结果。
结论
由于本研究是非比较的,因此不能根据本文呈现的数据对博静脉和西地那非组合的长期结果效应进行推论。然而,短期功能性,运动和血液动力学结果表明,不同的PAH嗜睡症患者的良好效果,并且在IPAH和PAH-CHD患者中观察到的相对良好的存活率可能支持阳性结果效应的可能性。本研究的调查结果提供了对现实世界使用PAH患者的序贯联合治疗的有价值的见解。
致谢
Jonathan Viney(伦敦,英国Apothecom Scopemicitical Ltd)提供的医疗书写支持,由Actelion Pharmaceuticals Ltd(瑞士Allschwil)提供资金。
脚注
对于编辑评论看EUR RESPIR J.2015;46: 297-298 [doi: 10.1183/13993003.00907-2015]
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年11月11日。
- 接受2015年3月23日。
- 版权©2015人队