摘要
在2011年新的特发性肺纤维化(IPF)国际指南出台后,我们根据医生的诊断调查了IPF患者的临床管理实践。
在德国进行了一项前瞻性、多中心、非介入性研究,采用综合质量措施,包括现场源数据验证。
连续502例(171例新诊断,331例流行;均值±sd年龄68.7±9.4岁,77.9%男性),平均病程2.3±3.5年。IPF的诊断基于临床评估和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)(90.2%),手术肺活检结合组织学(34.1%)(灌洗(61.8%)。中位6 min步行距离为320 m(平均268±200 m)。肺活量平均为72±20% pred,肺对一氧化碳的扩散能力为35±15% pred。17.9%的患者不使用药物,23.7%的患者口服类固醇,N-乙酰半胱氨酸占33.7%,吡非尼酮占44.2%,其他药物占4.6%。队列中只有2.8%的人被列入肺移植。
IPF患者的诊断符合新的指南。他们的疾病比最近随机对照试验中登记的人更严重。除了HRCT,肺活检的频率也高得惊人。治疗模式有很大差异。
摘要
这个最大的已发表的IPF患者登记显示了令人惊讶的疾病严重程度和治疗差异http://ow.ly/JbWRn
介绍
特发性肺纤维化(IPF)被定义为一种特定形式的慢性、进行性、纤维化间质性肺炎,原因不明,局限于肺部[1]。该疾病的特点是肺功能进行性恶化,预后比许多癌症更差。根据欧洲呼吸学会(ERS)、美国胸科学会(ATS)及其他学会的修订指引[188bet官网地址1], 2011年修订,2013年更新了特发性间质性肺炎的ATS/ERS分类[2], IPF的诊断需要排除其他已知的间质性肺疾病(ILD)的原因,未发生SLB的患者在高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上存在常见的间质性肺炎(UIP)模式,以及SLB患者HRCT和SLB模式的特定组合。IPF主要出现在老年人中,男性和以前或现在的吸烟者居多。患者通常有不明原因的慢性和恶化的劳力性呼吸困难,通常表现为咳嗽无效,双基底部吸气噼啪声和手指杵状。
目前,在对照临床试验中,研究IPF新药的疗效和安全性的工作正在进行中[3.]。但与此同时,在临床研究之外,关于IPF患者的特征、在临床实践条件下的管理及其长期结果的观察性数据较少。在反复呼吁采取行动建立指规数登记时,各作者强调,改善对该病的管理取决于更好地了解其流行病学和诊断范围,以及对新兴疗法的结果进行分析[4- - - - - -6]。
注册表数据可作进一步用途;例如,它们可以补充随机对照试验的数据,提供急需的药物使用信息(在引入新疗法期间特别重要),并评估实践中遵循指南的程度[7,8]。
当代特发性肺纤维化的重大健康趋势调查(INSIGHTS-IPF)登记在德国实施,以前瞻性和全面评估临床实践条件下IPF患者的特征、诊断程序、治疗模式、生活质量和长期结果。在这里,提出了一个>500名患者的大队列的基线数据,与临床试验不同,这些患者没有预先选择。
方法
之前已经详细描述了INSIGHTS-IPF注册表的原理和设计[9,10]。总之,INSIGHTS-IPF是一项多中心、非介入性研究(注册),记录了常规护理中的IPF患者。该研究于2012年11月启动,并继续招募患者(www.clinicaltrials.gov标识符号码NCT01695408)。
研究材料于2012年9月15日由德国德累斯顿技术大学医学院伦理委员会批准,并根据当地要求由其他地方伦理委员会批准。德累斯顿工业大学100%的子公司Gesellschaft für Wissenschaftstransfer (GWT-TUD GmbH)赞助了这项研究。该研究由一个跨学科指导委员会设计和监督(见作者名单)。
为了确保每个中心有足够的患者数量和高质量的数据,研究的重点是专门的肺部中心或实践。目前,德国各地的19个肺部专家中心正在向登记处输入数据。
如果患者年龄≥18岁,经遵循现行国际或德国国家指南的医生诊断为IPF,并提供书面知情同意,则有资格获得文件。为了避免选择患者,从而违反“现实生活”原则,没有明确的不合格标准。为了避免选择偏倚,在每个位点以连续的方式纳入患者。
在基线时,收集人口统计学、危险因素和共病的数据。在我们的研究中定义的IPF的详细信息包括病史、诊断程序以及以前和当前的药物和非药物治疗。在随访中,每6±3个月记录住院、疾病恶化或死亡等事件以及当前的管理实践。
根据肺功能测试结果,根据以下既定公式计算肺功能的预测值:总肺活量和肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO),由Crapoet al。(11]从1981年开始使用;吸气肺活量(IVC),公式由Quanjeret al。(12从1993年开始使用;用力肺活量(FVC)为1 s内用力呼气量(FEV)1)和FEV1/FVC,公式由Quanjer同事们[12,131993年和2012年实施的。在参考值方面,1978年至2009年期间,没有观察到长期趋势,包含>1000个受试者的数据集之间的差异很小[14]。
此外,每年都会记录与患者相关的结果,包括圣地亚哥呼吸短促问卷[15,16]及“圣乔治呼吸问卷”[17]。后者的得分从0到100分不等,得分越高表明局限性越大(建议IPF患者的最低重要差异估计在5-8分)[18]。
GAP计分系统(GAP指数)是一种临床预测IPF患者预后的工具,使用性别、年龄和两个肺生理变量,FVC和DLCO.患者分为I期、II期或III期,估计1年死亡率分别为6%、16%和39% [19]。
数据收集和统计分析
数据收集使用基于互联网的病例报告表格(电子病例报告表格),并自动进行可信度检查。≥20%的中心进行现场监测和源数据验证。
样本量由可行性方面确定,没有进行正式的样本量计算。本研究采用非概率抽样方法。
分类数据显示为绝对频率和相对频率。对于连续分布的数据,遵循近似正态分布的数据报告为平均值和标准偏差;否则,显示中位数和四分位范围(IQR)。分析主要是描述性的。通过类别变量的卡方检验和连续分布变量的t检验,将参加insats - ipf的患者的特征与随机对照临床试验(表S1)的患者进行比较。数据采用STATA 12.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)进行分析。
结果
在中期分析数据库锁定(2014年10月27日)时,19个中心已输入502例患者的数据。本文中报道的所有结果都是在纳入患者时(基线访问)输入的。
人口统计资料
基线特征显示在表1.除2例外均为白种人(99.6%)。男性明显多于女性(77.9%)与22.1%),以老年患者为主(平均年龄68.7岁)。从年龄分布来看,以退休为主(80.0%)。
危险因素和共病
136例患者报告了环境暴露(占总数的27.1%)。其中,56名患者接触石棉,25名患者接触金属粉尘,19名患者饲养鸟类,16名患者接触木材粉尘,18名患者接触溶剂。有趣的是,IPF平均发生在戒烟后21.3年,只有1.0%的患者是目前的吸烟者。
如图1,合并症常见,尤其是超重/肥胖(47.8%/26.5%)。经胸超声心动图怀疑肺动脉高压86例(17.2%);然而,52例患者右心导管检查结果仅证实27例(52%)患者有肺动脉高压,21例(40.4%)患者有毛细血管前肺动脉高压,6例(11.5%)患者有毛细血管后肺动脉高压。
GAP评分允许对患者进行预后分层(n=348,所有必要值),21.8%为I期,56.9%为II期,21.3%为III期。
IPF特点
平均而言,首次症状在纳入登记前3.9±4.4年出现。患者初发症状的中位年龄为66.3岁(IQR 58 ~ 73岁),诊断IPF的中位年龄为68.4岁(IQR 60 ~ 74岁)。在分类方面,26.7%的患者是新诊断的(6个月内;“发病IPF”),73.3%的患者病程≥6个月(“流行病例”)。
当前IPF症状显示在图2.呼吸困难(85.9%)、咳嗽(74.7%)和双基底裂(79.0%)是最常见的体征或症状。在评价棍棒和裂纹与肺功能和运动能力的关联时,未发现明确的关联。然而,与同时存在棍棒和裂纹的患者相比,没有棍棒和裂纹的患者有显著更高的预测覆盖度值,并有更高的6分钟步行距离值的趋势,但两者基本相同DLCO值(表S2)。
诊断程序
高分辨率计算机断层扫描
452例(90.2%)患者基于HRCT进行诊断。根据当前ATS/ERS标准,447例患者的HRCT表现出以下模式[175.6%的患者有UIP模式,23.7%的患者可能有UIP模式,0.7%的患者没有UIP模式。
外科肺活检
为了获得足够的肺标本,171例(34.1%)患者在入组前进行了组织学检查,中位时间为1.6年(IQR为0.3-3.5年)。170例患者(1例无数据),根据现行ATS/ERS标准[1],观察到以下模式:141例(82.9%)患者有UIP模式,14例(8.2%)患者可能有UIP模式,12例(7.1%)患者可能有UIP模式,3例(1.8%)患者没有UIP模式。
HRCT联合活检154例(表3)。在该组中,报告了以下HRCT模式:62.8%为UIP, 37.2%为可能的UIP。没有患者的UIP模式不一致。这些病例中的绝大多数(144例,93.5%)有明确的IPF诊断,而8例患者被诊断为可能的IPF(没有患者可能诊断为IPF)。在这些患者中,分别有16.7%(144例中有24例)和12.5%(8例中有1例)的诊断基于重度抑郁症(表S3)。
在293例仅通过HRCT和临床评估诊断IPF的患者中,49例(16.7%)在HRCT上显示可能的UIP模式。其中,8例(16.3%)患者的诊断基于重度抑郁症。
支气管肺泡灌洗
502例患者中310例(61.8%)行支气管肺泡灌洗(BAL)。
心肺运动测试
138例患者进行心肺运动试验,平均最大摄氧量为16.8±5.2 mL·min−1·公斤−1.
6分钟步行试验
502例患者均进行6分钟步行试验,中位步行距离为320米(268±200米)。
以前和现在的治疗
IPF以前的治疗(在患者进入注册表之前所经历的治疗)和当前的治疗显示在图4,其中包括:无药物占17.9%;口服类固醇占26.1%(单药治疗占6.8%);NAC占33.7%(单药治疗占12.0%,硫唑嘌呤和类固醇三联治疗占1.4%);吡非尼酮占44.2%(单独用药占26.7%,NAC联合用药占10.4%,强的松联合用药占6.2%);其他药品占4.6%;20.5%不考虑适应证而抗凝;而长期含氧量在33.1%。
住院治疗
在纳入来访前的12个月内,42.9%的患者因IPF或相关事件住院,3.9%的患者因与IPF无关的事件住院,9.2%的患者入院接受急诊治疗,4.5%的患者接受肺部康复治疗。
综合判断
在医生的整体判断中,36.3%的患者病情稳定,30.9%的患者病情进展缓慢,11.2%的患者病情进展迅速,21.7%的患者认为不可能做出任何判断。
肺移植候选者
共有169例(33.7%)患者年龄<66岁,99例(58.6%)患者是基于疾病严重程度(FVC <50%预估和/或)的潜在肺移植候选者DLCO< 40% pred)。然而,只有14例患者(2.8%)被列入肺移植。
辅助的比较
事件与普遍的IPF
在331例已知诊断为IPF至少6个月的患者(流行病例)与新诊断的患者(<6个月;“事件病例”),事件组年龄明显较大(71.0与67.5岁),男性患者比例较高(86.6%)与73.4%)和接受类固醇治疗的患者(12.9%)与29.3%),且较高DLCO(37.7%与17.6% pred) (表1)。
与随机对照试验的比较
表S1显示了insats - ipf和INPULSIS-1之间根据SGRQ的患者人口统计学、临床特征、肺功能测试结果和症状的比较[20., inpulse -2 [20.],上升[21]和PANTHER-NAC [22)的研究。INSIGHTS-IPF中的患者与ASCEND和PANTHER中的患者年龄相同,但比两项INPULSIS研究中的患者年龄大。此外,INSIGHTS-IPF患者的疾病持续时间比任何rct中的患者都要长,并且比ASCEND和PANTHER研究中的患者的6分钟步行距离要低得多(没有INPULSIS提供的值)。INSIGHTS-IPF组肺功能参数较差(例如维LCO36%的与随机对照试验中为43-48%;FEV1/植被覆盖度77%与随机对照试验中为81-84%)。相对于SGRQ, INSIGHTS-IPF患者得分更高,表明病情更严重(48与随机对照试验40分)。
淋巴细胞增多症患者
入组时获得淋巴细胞值的278例患者中,31例淋巴细胞为>30%,247例淋巴细胞≤30%。除了目前的类固醇治疗(32.3%),亚组之间没有统计学差异与肺泡氧张力(64.5%)与10.1%;表S4)。310例有灌洗结果的患者中只有4例(1.1%)液体中有嗜酸性粒细胞>20%。
患者与基线时不服用IPF药物
在此辅助分析中,IPF用药定义非常全面,为以下任何一种:强的松,其他类固醇,硫唑嘌呤,环磷酰胺,霉酚酸酯,NAC,吡非尼酮,其他用于IPF治疗的药物,或预防性或治疗性抗凝。基线时未接受该药物治疗的患者人数为90人(17.9%)。接受IPF药物治疗的患者与未接受IPF药物治疗的患者症状持续时间有统计学意义(51.2与28.4个月),较低DLCO(34.2%与41.3% pred)和较低的植被覆盖度(2.1%)与2.3% pred)。因此,与未接受IPF药物治疗的患者相比,接受治疗的患者病程更长,病情更严重(表S5)。
讨论
INSIGHTS-IPF目前记录了欧洲最大的IPF队列之一,使用了一种全面的数据收集协议,符合当前的标准[6]。该登记特别有趣,因为它调查了2011年ERS/ATS/拉丁美洲胸科学会/日本呼吸学会关于IPF的修订指南引入后患者的管理、反应和特征[1],以及它们在德国的改编[23]。这些指南基于严格的循证程序(与旧指南相反[24],主要由专家意见推动[25])。他们引入了一种新的IPF定义,需要在适当的临床环境下从患者身上获得的肺部HRCT图像和/或SLB标本中识别UIP的特定模式。因此,根据2000年ATS/ERS IPF指南中定义的主要和次要标准,在2011年之前收集的IPF患者的数据集[24]的价值较低。
值得注意的是,医生对IPF的个人诊断不一定符合新指南的定义,这是该研究的资格标准。尽管如此,该标准在引入后似乎已被早期采用:在我们的研究中,10例患者中有9例基于临床评估结合HRCT诊断为IPF,除2例患者外,其余患者均注意到确定/可能的UIP模式(75.6%/23.7%)。只有8名患者可能患病。因此,目前的注册表代表了符合新定义的确诊IPF患者的强大数据集。值得注意的是,在34.1%的患者中报告了来自外科肺活检的额外组织学分析,即使在HRCT上有明确UIP模式的患者中也是如此。根据目前的ERS/ATS指南,在具有明确的UIP HRCT特征的患者中,不再需要这种干预来诊断IPF,并且应该避免在这些患者中进行干预,因为在这一脆弱的患者群体中,发病率和死亡率的风险很大。根据这一推理,我们已经观察到,与更早诊断的流行组相比,事件患者的手术肺活检频率有所下降。有趣的是,61.8%的患者接受BAL作为辅助测试,即。大多数病人。上述国际IPF指南指出,BAL细胞分析不应在大多数患者的IPF诊断评估中进行,但可能适用于少数患者。相比之下,德国对指南的改编[23](与其他欧洲国家指南一致)建议进行BAL以排除鉴别诊断[26]。
总的来说,INSIGHTS-IPF患者的特征与当前临床研究中的患者不同(见表S1中的四个RCT示例)。虽然种族和性别分布大致相似,但有趣的是,我们登记的6分钟步行距离(平均268米)低于rct。FVC与PANTHER-NAC相似,高于ASCEND,低于inpulse -1和inpulse -2。此外,% pred .DLCO在INSIGHTS-IPF队列中,其他肺功能参数表明疾病更严重。inssights - ipf的SGRQ也最高,表明与rct相比,具有临床相关差异(定义为>5分)的疾病更严重[18]。患者症状严重,如预期的那样,呼吸困难是主要症状,出现在85.9%的患者中。双基底、吸气裂纹(干性或“魔术贴”型),已被讨论为IPF诊断的一种简单、早期的“筛查”方法[27,28],仅79.0%的患者报告了指棒,仅17.9%的患者报告了指棒,这大大低于以前的研究(25-50%)[29,30.]。虽然我们相信这是一个真实的发现,因为专家中心参与了这项研究,但没有裂纹和棍棒可能也反映了缺乏文件,反映了人们认为像HRCT这样的技术发现更重要。
至于基线特征,在INSIGHTS-IPF中从未吸烟的患者比例(39%)高于任何一项随机对照试验,目前吸烟的患者比例也低得多(INSIGHTS-IPF 1%)与rct中2-7%)。在本队列中,IPF发生在戒烟后约20年,这与美国的一项患者调查一致[31]。这一显著的发现可能表明存在延迟反应模式,这也可能与其他暴露有关,如有机粉尘或金属粉尘。
记录了高发病率的合并症,说明了治疗这一脆弱患者群体的困难。这强调了对主要合并症进行更深入研究的必要性;特别是心血管疾病、糖尿病、肺动脉高压、肺气肿和反流。可能需要更个性化的治疗方法来满足患者的需求。
在发生IPF患者和流行IPF患者之间的比较中,年龄、性别分布、类固醇使用和流行IPF患者之间存在显著差异DLCO.这些差异必须谨慎考虑,因为群体组成取决于任意的时间标准,不朽时间/生存偏差和其他选择偏差可能有重大影响。
在治疗方面,IPF的总体方法在过去十年中在美国发生了很大的变化[32可能在欧洲也有。在INSIGHTS-IPF中,每六名患者中就有一名患者根本没有接受任何针对IPF的特定药物。这些患者在人口统计学方面与治疗组没有差异,但从肺功能参数来看,其病程较短,病情较轻。似乎在某些情况下,医生在开始治疗前遵循“等待和观察”的策略。虽然这符合现行的指导方针[1,23,考虑到治疗方法的可用性和个体患者疾病的不可预测的自然过程,这种策略是否仍然可以接受仍是未知的,另一个不治疗的原因可能是,根据目前的指南,没有特定的药物得到强烈的推荐。我们注册的最常用药物是吡非尼酮,它是目前欧洲唯一批准用于IPF治疗的药物,自2011年10月以来已在德国上市。目前的国际指南不建议使用这种药物[1]但在对德国指南制定时可用的数据进行了深入讨论后,它收到了一个微弱的积极建议[23]。Nintedanib是一种多酪氨酸激酶抑制剂,用于一小部分患者,这反映了允许在开放标签、非盲期临床研究中记录患者的专科中心的治疗偏好。随着ASCEND吡非尼酮研究和INPULSIS-1和INPULSIS-2 nintedanib研究结果的可用性,美国食品和药物管理局已经批准这两种药物用于IPF的全谱,并将这两种药物标记为“突破性疗法”。欧洲药品管理局也对nintedanib治疗IPF发表了积极的意见,预计很快将获得批准。因此,可以预期,在今后几个月里,药物使用模式将在实践中改变,从而在我们的登记中改变。
类固醇的使用率很高,尽管国际指导方针不鼓励这样做。原因是推测性的,但可能包括干咳的治疗,以前的加重或难以逐渐减少治疗。在随机对照试验和法国肺科医生的一项调查中,也描述了类固醇使用的类似模式[33]。
在INSIGHTS-IPF注册的患者中,近三分之一(31.2%)的患者接受联合治疗,最常见的包括吡非尼酮。在PANTHER-IPF研究中,强的松、硫唑嘌呤和NAC三联疗法的联合治疗存在死亡过多、住院率更高和严重不良事件发生率较高的问题。在2012年之前,这种三联疗法一直是标准的治疗方案,当时PANTHER-IPF研究揭示了该方案对IPF患者的潜在危害,仅在7名患者中使用,因此符合当前的建议,这使得在该方案下已经稳定或改善的患者可以使用这种疗法[34]。NAC联合吡非尼酮常被使用,尽管缺乏支持数据;鉴于PANTHER-NAC研究的阴性结果,我们预计这种组合将被放弃。
长期氧疗法在INSIGHTS-IPF中使用频率更高(31%),而在CAPACITY研究组中使用频率更高(17-28%),这再次表明,在真实的临床实践环境中,平均而言疾病更严重。
值得注意的是,尽管大约五分之一(19.7%)的患者是肺移植的潜在候选人(考虑到年龄和肺功能),但实际上只有3%的患者被列出。考虑到强烈建议适当的IPF患者进行肺移植[1,这一惊人发现的原因还有待探究。
方法论的注意事项
目前的insts - ipf登记是前瞻性的,招募连续的患者,因此限制了选择偏差。它采用各种措施来保证质量,最重要的是系统的可信性检查,以及通过对研究数据和患者档案进行系统比较的现场监测[10,35]。
本研究的主要局限性是任何登记所固有的局限性。鉴于这是一项观察性、非随机研究,不同的偏见可能会掩盖任何真正的因果关系[36]。治疗医师的临床决定可以根据疾病严重程度、病程、合并症的存在和其他因素,为患者分配不同的药物。这可能会潜在地引入分配或通道偏倚,并混淆治疗和结果之间的关联。在我们的登记中,没有对患者进行重新评估,这可能会导致一些重叠诊断的患者被纳入,例如纤维性非特异性间质性肺炎或HRCT和/或SLB上UIP模式的其他原因。然而,由于主要涉及专业的ILD中心,诊断质量应该很高,在绝大多数病例中,确实是基于HRCT和活检。不过,仅包括ILD专家中心可能不能反映德国指规数管理的真实情况。此外,将结果外推到其他国家,特别是非欧洲国家,可能受到其他因素的限制;例如,德国的指南在某些方面与国际指南不同。药物治疗也可能有所不同,特别是关于吡非尼酮,由于其在德国的早期许可。关于IPF真实发病率和流行率的全国流行病学数据的来源不是研究的一部分,但是登记将提供IPF专家中心和大型肺部医院(转诊中心)实践的代表性数据,许多已知的IPF患者都在这些医院接受治疗。
总之,首先,目前的登记表明IPF患者的病情比最近rct中的患者更严重。其次,除了HRCT之外,还经常进行活组织检查,这可能表明至少在过去是对患者的过度诊断。第三,治疗方法有很大差异。正如预期的那样,治疗装备的一个重要部分是新引进的药物吡非尼酮。用于IPF的各种药物及其组合表明,在确定稳定患者、严重受损患者或有严重合并症的患者的个性化最佳治疗方法方面存在不确定性。最后,肺移植通常不被认为是一种治疗选择。
确认
作者的隶属关系如下。Jürgen Behr: Medizinische Klinik und Poliklinik V, LMU,慕尼黑综合肺病学中心,德国慕尼黑肺研究中心成员,和Asklepios Fachkliniken München-Gauting,慕尼黑综合肺病学中心,德国高廷肺研究中心成员;Michael Kreuter:《肺学与医学》,Universitätsklinikum海德堡和海德堡转化肺研究中心(TLRC),德国中心für Lungenforschung (DZL),海德堡,德国;Marius M. Hoeper: Klinik für肺学和德国肺研究中心,德国汉诺威医科大学;Hubert Wirtz: Abteilung für肺内科,神经内科和皮肤内科,Universitätsklinikum莱比锡AöR,莱比锡,德国;Jens Klotsche:流行病学,德国风湿病研究所,柏林,德国;Dirk Koschel: Zentrum für Pneumologie,科斯威格,科斯威格,德国;Stefan Andreas: Lungenfachklinik immhausen, Pneumologische Lehrklinik Universität Göttingen和大学医院Göttigen, Göttigen,德国;Martin Claussen: groshansdorf LungenClinic, Akademisches Lehrkrankenhaus Universität石勒苏苏威格-荷尔斯泰因州,Mitglied des DZL, Grosshansdorf,德国;Christian Grohé: Klinik für Pneumologie - ELK,柏林,德国; Henrike Wilkens: Klinik für Innere Medizin V, Pneumologie, Universitätsklinikum Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg, Germany; Winfried Randerath: Klinik für Innere Medizin V, Pneumologie, Universitätsklinikum Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg, Germany; Dirk Skowasch: Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Germany; F. Joachim Meyer: Lungenzentrum München, LZM Bogenhausen-Harlaching, Städtisches Klinikum München GmbH, Munich, Germany; Joachim Kirschner: Center for Internal Medical Studies CIMS, Bamberg, Germany; Sven Gläser: Universitätsmedizin, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B, Forschungsbereich Pneumologie und Pneumologische Epidemiologie, Greifswald, Germany; Felix J.F. Herth: Pneumologie und Beatmungsmedizin, Universitätsklinikum Heidelberg und TLRC, Mitglied des DZL, Heidelberg, Germany; Tobias Welte: Klinik für Pneumologie and German Centre for Lung Research, Medizinische Hochschule, Hannover, Germany; Rudolf Maria Huber: Medizinische Klinik und Poliklinik V, LMU, Comprehensive Pneumology Center Munich, Member of the German Center for Lung Research, Munich, Germany; Claus Neurohr: Medizinische Klinik und Poliklinik V, LMU, Comprehensive Pneumology Center Munich, Member of the German Center for Lung Research, Munich, Germany; Martin Schwaiblmair: I. Medizinische Klinik, Klinikum Augsburg, Augsburg, Germany; Martin Kohlhäufl: Robert-Bosch-Krankenhaus, Klinik Schillerhöhe, Gerlingen, Germany; Gert Höffken: Zentrum für Pneumologie, Fachkrankenhaus Coswig, Coswig, Germany; Matthias Held: Missionsärztliche Klinik Würzburg, Abteilung Innere Medizin, Würzburg, Germany; Andrea Koch: Medizinische Klinik und Poliklinik I, Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil GmbH, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Germany; Thomas Bahmer: LungenClinic Grosshansdorf, Akademisches Lehrkrankenhaus Universität Schleswig-Holstein, Mitglied des DZL, Grosshansdorf, Germany; David Pittrow: Institut für Klinische Pharmakologie, Medizinische Fakultät, Technische Universität Dresden, Dresden, Germany.
基于较小样本的结果于2014年5月18日在美国加州圣地亚哥举行的ATS会议和2014年9月8日在德国慕尼黑举行的ERS会议上公布。
我们感谢所有参与研究的患者和研究人员、研究护士和其他临床工作人员。我们感谢Claudia S. Copeland(美国洛杉矶新奥尔良的自由医学编辑)对本文的校对和语言编辑。此外,我们感谢Romy Hoppenz和Linda Kottke负责研究管理,Michael Teubner负责监测,Torsten Tille负责数据库管理(均为GWT-TUID,德累斯顿,德国)。
脚注
编辑评论呼吸呼吸J2015;46: 16-18 [doi:10.1183/09031936.00036815]。
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
临床试验:本研究注册于www.clinicaltrials.gov标识符编号NCT01695408.
支持声明:德国勃林格殷格翰股份有限公司(Boehringer Ingelheim AG & Co. KG)以不受限制的教育拨款资助了该研究。勃林格殷格翰没有影响研究的设计、分析或解释。本文的开188滚球软件放获取由勃林格殷格翰公司支付。本文的资助信息已存入FundRef.
利益冲突:可以在本文的在线版本中找到信息披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年5月7日。
- 接受2015年2月3日。
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