文摘
非传染性疾病,包括心血管、代谢和呼吸道疾病,等等,是21世纪的主要医疗挑战。大多数非传染性疾病与衰老的过程,经常同时发生在同一个人。然而,目前尚不清楚该指数疾病是影响发展的其他的(疾病)或者是否他们所有人(包括指数疾病)仅仅代表病理性衰老的临床表现(multimorbidity)。老化的病理学,慢性阻塞性肺疾病(COPD)和伴随疾病是复杂的。一个新的研究领域,被称为系统生物学如果应用于模型系统或网络医学应用于人类,在过去十年左右的时间里,出现了全面解决生物复杂性,集成的方式。因此,它提供了巨大的潜力破译老化之间的关系,慢性阻塞性肺病和并发症/ multimorbidities。在这个先进的回顾我们目前的系统生物学的基本概念,使用一些例子来说明网络医学的潜在解决复杂的医学问题,并回顾最近的一些出版物显示系统研究战略如何有助于改善我们的理解multimorbidity和与年龄相关的呼吸道疾病。
文摘
系统医学可以解决非传染性疾病的复杂性:老龄化和主要的慢性呼吸道疾病http://ow.ly/ysZkN
介绍
2011年9月19日,联合国大会宣布非传染性疾病的重大医疗挑战21世纪(1]。非传染性疾病包括一系列的高度流行的疾病,如心血管疾病、慢性呼吸道疾病、癌症、糖尿病、神经精神疾病和关节炎(2]。非传染性疾病现在全球疾病负担的主要原因和死亡率(比传染病),在患病率增加(甚至在低收入和中等收入国家)主要与老龄化的人口(3),是非常昂贵的,一个被忽视的原因贫困和限制经济发展(2]。重要的是,大多数非传染性疾病与衰老的过程,经常同时发生在同一个人。根据Hidalgoet al。(4),”时存在两种疾病发病率关系影响同一个人大大超过机会独自一人”。然而,目前尚不清楚该指数疾病是影响发展的其他的(疾病)或者是否他们所有人(包括指数疾病)仅仅代表病理性衰老的临床表现(multimorbidity) [5]。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个杰出的非传染性疾病,因为它的高患病率、发病率和相关的经济成本上升(6]。尽管有害粒子和气体的吸入,主要通过吸烟,慢性阻塞性肺病的主要危险因素,也是异常的特点是肺衰老(7),通常与并发症有关/ multimorbidities [8],明显影响患者的预后和临床课程(6]。本文地址以下几点关于慢性阻塞性肺病,multimorbidity和老化。首先,老化是一个极其复杂的过程(9,10),特点是进步的器官功能和脆弱性增加不良结果的损失和死亡(即。弱点)[11]。其次,肺功能,像其他大多数人体器官的功能,减少与年龄(12,13),和一些呼吸系统疾病,如慢性阻塞性肺病,病理性衰老相关(7]。第三,慢性阻塞性肺病往往伴随着其他非呼吸道慢性和与年龄相关的疾病,包括心血管、代谢,osteoskeletal和神经系统疾病。是否这些是慢性阻塞性肺病的结果本身(即。共病)和/或他们源于共同的危险因素和分子途径(即。multimorbidity)目前不清楚14- - - - - -21],术语“疾病”和“multimorbidity”无差别地经常使用,潜在的错误。最后,许多与年龄有关的疾病,包括慢性阻塞性肺病,和低度的慢性系统性炎症有关,所谓“inflamm-ageing”[22,23),这可以是一个重要的致病机制multimorbidity [24]。然而,炎症反应也极其复杂和动态,multimorbidity和炎症之间的关系并不是很好理解(24]。
生物复杂性(相关老化、疾病病理学或炎症)一直是传统调查使用简化的方法,即。试图研究孤立的结构和功能的基因,蛋白质,代谢产物和/或细胞细胞器(25,26]。这可能研究战略已经非常成功,达到了峰会于2001年出版的人类基因组的全序列27]。然而,现在有了共识,建设后基因医学需要一个综合方法以最好的所有这些分子信息转移到临床实践(25,26,28- - - - - -30.]。另外一个方向移动,一个新的研究领域,被称为系统生物学如果应用于模型系统(31日)或网络医学如果应用于人类32,33),出现了过去十年左右的时间,解决生物整体复杂性,集成的方式。因此,系统生物学和网络医学提供巨大的潜力来破译老化之间的关系,multimorbidity和肺部疾病2,29日]。在这种状态下的艺术评论我们的目标是系统生物学的基本概念,使用一些例子来说明网络医学的潜在解决复杂的医学问题,并回顾最近的一些出版物显示系统研究战略如何有助于提高我们理解multimorbidity和与年龄相关的呼吸道疾病。
系统生物学:基本概念
系统生物学是一个新颖的科学学科,旨在解决生物复杂性通过集成数据和不同水平的生物复杂性(基因、分子、细胞、组织、器官甚至社会和环境),造型,然后了解其涌现性,即。那些无法解释的属性的任何系统的各个组件(29日,32,34,35]。系统不仅仅是一个目录的基因和蛋白质,和其属性不能充分理解通过绘制图的连接(34]。系统生物学试图理解他们如何推动和应对外部扰动的动态变化系统[34]。根据北野,系统生物学的创始人之一,这就要求系统的四个关键属性的理解(34):1)系统结构,包括基因相互作用和生化途径的网络,以及它们如何调节细胞内的物理性质和多细胞结构;2)系统动力学,随着时间的推移系统如何表现以及它如何回应不同的扰动;3)控制方法,用于减少故障的系统,而有趣的是,可以成为潜在的治疗靶点治疗疾病;4)设计方法,可以用来修改和/或生物系统构建与具体所需的属性,而不是盲目的试验和错误。
为了实现这些目标,系统生物学通常遵循一个迭代顺序的策略。这涉及到使用高通量平台收集基因组,转录组、蛋白质组和代谢组的信息(统称为“组学”技术),有时伴随着信息公开中存在的数据库通过知识管理平台(36]。Bio-computing算法用于生成多尺度(从分子到机关级别)预测数学模型(37),那么这些模型是用来制定新颖的工作假设的机制和途径参与了疾病的兴趣。这些小说通过扰动实验假说进行测试,可以做到的在网上(计算机模型模拟),在体外(细胞培养),或在活的有机体内(动物模型),然后实验观察到的响应与最初预测的数学模型,然后相应的精炼。这个过程是迭代直到派生模型预测,合理的准确性,观察到的实验发现,此时的模型允许更好地了解疾病的兴趣和新颖的生物标记物的鉴定38]。很明显,因此,系统生物学需要多学科协作,网络医学一样,将在下一节中描述。
网络医学:一些例子
人类健康和疾病极其复杂系统的涌现性(人体),依赖于许多组件之间的相互作用,在细胞和器官(内部和29日,30.]。这个网络的潜在复杂性,所谓的“人类interactome”,令人生畏:∼25 000个蛋白编码基因,∼1000种代谢物,一个未定义的不同蛋白质的数量和功能的RNA分子,和超过100 000细胞组件,所有的节点作为人类interactome [33]。这个内部和细胞间连接意味着一个特定的异常的影响并不局限于interactome的单个组件的活动,但是可以传播网络的链接(或边缘)的连接和改变其他组件的活动,因此调制的最终表型表达原始分子异常(33]。从本质上讲,网络医学的基本假设是人类疾病出现的由于一个或多个相关器官的生物网络变得disease-perturbed通过基因和/或环境致病变化(25]。
这是说明图1表明,与原来的“基因”的概念“表现型”行列式(垂直箭头),当前的“基因”的概念是,它只是一个DNA序列的影响表型调制通过生物网络环境影响(圆),包括信号通路、护发素、缓冲区和孵化器,启用和限制反应(39]。这个网络视角的理解有直接影响老年性multimorbidity和呼吸道疾病之间的关系,因为疾病表型复杂疾病很少是异常的结果在一个单一的效应基因产物,但反映了这个复杂的网络交互的各种pathobiological过程(33),而且可能有功能、分子和因果之间的关系明显不同的表型(33]。
这些实现。之后,巴斯的创始人之一网络医学(33),提出了“diseasome”一词来说明,虽然经常单独治疗,大多数人类疾病都不是相互独立的32]。所示图2,想象人类疾病之间的相互关系的一种方法是构建一个疾病网络(中间层),两种疾病的联系,如果他们有一个共同的遗传、代谢起源和/或监管或常见的蛋白质相互作用(底层)32]。社会环境网络(顶层)也是关键重要的人类疾病(图3)。在呼吸道疾病的情况下,上面的层包括吸烟和接触其他有毒环境气体和颗粒,感染和过敏原,交互(低温与病毒感染,春天与过敏原,等。),形成一个真正的网络太40,41]。在其他慢性疾病,如肥胖、人与人之间的相互作用已被证明有一个关键的致病作用[42]。
巴巴斯和同事还发表了第一个描述人类diseasome(他们称为“人类疾病网络”(43]),已知的人类疾病相关的网络共享易感基因(图4)。这种分析提供一些观测的极大兴趣。
首先,就像许多其他生物网络,人类疾病网络的无尺度结构。所示图5,无标度网络是一种特殊的网络的特点是拥有大多数的节点(即。网络的核心元素,无论是基因,蛋白质,代谢产物或其他)连接到其他节点的网络链接的数量相对较少,而少数节点(中心)提供了一个非常高的链接数(44,45]。这是非常不同的从泊松网络,大多数的节点有一个类似的(和相对较小)的链接数。无标度网络不同敏感损害(46]。这意味着如果一个周边节点停止运作,网络很可能继续工作没有问题。相反,如果一个中心受损,整个网络的功能可能会损害(46]。
其次,而绝大多数的疾病基因是不必要的,没有显示出倾向于编码中心蛋白质及其表达模式也显示出他们的局部功能的外围网络(43),基本基因编码中心蛋白质被广泛表达在大多数组织(29日]。
最后,与类似疾病相关的基因表现出更高的物理相互作用的可能性的产品和更高的表达分析相似的记录,支持共享模块“疾病”的存在43]。疾病模块”的网络组件分组有助于细胞功能和破坏的结果在一个特定的疾病表型”(33]。疾病模块可以被结合高通量“使”在精心设计的实验结果和生物信息学分析使用interactome所有已知的蛋白质相互作用,dna蛋白质相互作用和人类代谢途径(33]。
重要的是要注意,interactome目前不完整(33]。在任何情况下,人类疾病网络说明了网络的潜在医学系统地探索特定的分子复杂性疾病,导致疾病的识别模块和通路可能成为药物开发的目标,和分子之间的关系明显不同(patho)表型(multimorbidity)。此外,网络医学可以促进更好、更准确的鉴定生物标记,监测网络的功能完整性所摄动的疾病,并可能导致小说和更好的疾病分类法分类(30.,33]。Rzhetskyet al。(47)161年发表类似的结果使用150万障碍病人记录。
网络方法老化,multimorbidity和呼吸道疾病
这里的三个过程考虑(老化,multimorbidity和慢性呼吸道疾病),它们中的每一个,极其复杂的。有一些试图解决他们利用系统生物学和医学网络复杂性的方法。这些综述如下。
网络方法老化
老化是一个复杂的过程9,10]。lopez -O锡et al。(10)最近提议9老化的标志(图6):基因组不稳定性,端粒磨损,表观遗传改变,失去proteostasis,管制营养传感、线粒体功能障碍,细胞衰老,干细胞疲惫和改变细胞间的沟通。一项重大的科学挑战是了解它们之间的关系和相对贡献正常和病态老化(图6)[10]。
几项研究已经使用了系统生物学/网络医学的方法来研究老化的复杂性(48]。例如,年代ozouet al。(49)研究了不同因素的交互影响细胞sencescene,包括氧化损伤,端粒缩短和mitocondrial核DNA突变,而其他组织之间的关系研究饮食限制,代谢调节和长寿在生物模型50- - - - - -52]。在人类中,百岁老人的研究导致了识别的位点与长寿相关(53]。同样,X问题et al。(54)年龄相关性基因表达数据和蛋白质-蛋白质之间的关系(即。转录相关基因的interactome)创建一个活跃老化子,在中心丰富的寿命调节器基因(54]。有趣的是,在网上这些基因影响网络结构的稳定性,表明老化优先目标监管者控制的组织和协调时间开关(54,55]。虽然还有许多工作有待完成为了理解复杂的正常老化和推断这个新知识病理衰老和疾病,很明显,研究使用基于网络的方法就像那些在刚开始瓦解。
网络方法multimorbidity
如前所述,diseasome是人类疾病的网络表示(网络的节点)与共享变异细胞组件(4]。到目前为止,三种类型的disease-linking网络,基于三种不同的形式,描述了:1)基因形式主义,疾病都与基于共享基因(43];2)代谢形式主义,连接反映共同代谢途径(56];和3)疾病发病率形式主义,疾病之间的联系是基于他们的同现超过所预期的机会(4]。以下三个研究使用这些形式了解疾病的复杂网络结构。
leeet al。(56)使用的基因和代谢形式探索不同疾病之间的关系,如果突变酶与他们有关的是负责催化邻代谢反应。他们发现与疾病对显示相关反应的通量率较高,相应的基因co-expression enzyme-encoding,发病率高于那些没有代谢联系他们(56]。此外,连接一种疾病是别人越多,越高是其患病率和死亡率相关56]。
P约柜et al。(57]使用疾病发病率的形式调查之间存在显著相关性疾病医疗保险登记,包括超过1300万人。为此,他们还使用了共享基因形式主义和组学信息相结合,共同的基因,蛋白质-蛋白质之间的关系与co-expression模式,并发现统计上显著的细胞间的相互作用和疾病模式之间的相关性,相关性较高的疾病,对倾向于与蜂窝网络层面更强烈(57]。这些结果不仅提供有关生物信息还显示,医疗保险和其他保险数据库可以在将来的研究中扮演越来越重要的角色的系统生物学的人类细胞和疾病(57]。
最后,Hidalgoet al。(4]发表了所谓的“疾病表型网络”,它总结疾病相关性疾病历史的医疗保险获得注册中心,随着时间的推移,重要的是,研究动力学的疾病表型网络。的主要结果表明,患者出现疾病密切网络中那些他们已经有了,尽管有明显的性别和种族差异,病人患有的疾病更高度连接在疾病表型网络往往会比受死得早联系较少疾病(4]。总的来说,这些观察结果表明,疾病进展可以使用网络分析和研究[4]。
网络方法慢性呼吸系统疾病
一些最近的研究使用网络方法研究一些慢性呼吸道疾病的病理学,包括哮喘(58),慢性阻塞性肺病(24,59和特发性肺纤维化60]。由于其与multimorbidity频繁的关系,我们将集中在那些解决慢性阻塞性肺病。
评价慢性阻塞性肺病的纵向识别预测代理端点(ECLIPSE)的研究大3年观察控制国际多中心研究(NCT00292552),旨在定义慢性阻塞性肺病的临床相关的子类型和确定新型生物标志物和遗传因素(61年]。ECLIPSE研究的结果有显著影响我们对慢性阻塞性肺病(的理解62年,63年]。使用数据从ECLIPSEgustIet al。(24)所谓的“系统性inflammome”描述吸烟和慢性阻塞性肺病,系统性炎症的网络表示这些人。重要的是,这种网络分析表明:1)inflammome吸烟和慢性阻塞性肺病是不同的;2)30%的慢性阻塞性肺病患者不发炎而约20%的持续发炎;3)尽管类似肺结构和功能异常,后者有一个高出六倍全因死亡率和双发作的发病率比前者随访3年(24),因此确定一个新颖的表型,需要研究和潜在的、特定的治疗(64年,65年]。
最近,探索慢性阻塞性肺病的基因表达基础,Mencheet al。(59]的临床使用(年龄、身体质量指数(BMI)、吸烟暴露,发作史),肺功能(用力呼气量在1 s,表示为%预测),成像(存在/肺气肿和/或呼吸道疾病的严重程度),全身炎症(高敏c反应蛋白,白介素6 (IL),引发,趋化因子配体(CCL) 18碳碳图案,纤维蛋白原,肿瘤坏死factor-α,表面活性剂蛋白(SP) - d)和痰转录组(Affymetrix微阵列)获得的数据在140年的一个子集的病人也加入了ECLIPSE的研究。作者使用了双重研究战略。首先,他们比较的数量差异表达基因在两种极端几个临床相关的表型鉴定的四分位数先天的慢性阻塞性肺病专家,包括慢性支气管炎(即。经常咳嗽和痰生产),以前的历史COPD急性加重,低/高BMI,气流限制的严重性,/肺气肿和呼吸道疾病的严重程度存在电脑断层扫描。其次,他们使用一个替代但互补的方法,在那里他们发现了一组患者最大程度不同的基因表达模式,然后将他们的表型临床表现。这些群体认同非常不同的转录组签名,作者开发了一种新的无偏见的生物信息学算法(分裂的洗牌方法(VIStA)),最后通过迭代方法,最大化组织的基因表达差异(59]。总之,如图所示图7VIStA方法如下。1)该算法首先随机分区可用的病人在这种情况下(n = 140)分成三组比较大小,比较基因表达组1和2,组3储层。2)它随机互换(打乱)一个病人从组1(或2),另一个从水库(组3),并再次比较基因差异表达。如果新的差异表达基因数量的增加,交换被接受,如果不是它被拒绝。3)第二步迭代,直至达到高原的差异表达基因的数量,通常在大约1000尝试互换。在这一点上,结果组1和2(包括患者最大的基因表达差异59]。
第一种方法的结果,即。差异表达基因的比较极端的四分位数的临床表型定义先天的慢性阻塞性肺病专家,未能识别出任何差异,除了气流限制的严重程度,确定了6049个差异表达基因(59),这表明轻/中度和严重/非常严重的慢性阻塞性肺病与转录组签名在痰液明显不同。反向方法使用VIStA的结果表明,大约500 VIStA运行后,气流的严重程度限制,这次结合肺气肿的数量和严重性,又最重要的枢纽网络(图7 b)[59]。然而,有趣的是,研究人员还发现,年龄、体重指数、运动能力,慢性支气管炎,一些炎症生物标记(il - 6,引发和SP-D)和一些痰发现(大量的中性粒细胞和淋巴细胞数量低的)提供进一步判别能力(59]。总之,这项研究的结果由Mencheet al。(59]说明网络系统生物学和医学的潜在解决慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病的复杂性。具体来说,他们证明轻/中度与严重/非常严重的慢性阻塞性肺病与不同痰转录组签名。什么是因果关系不能从这个横断面解剖分析,但是这些观察肯定是兼容的假设轻/中度和严重/非常严重的慢性阻塞性肺病可能是两种不同的疾病。
将老化,multimorbidity和慢性阻塞性肺病一起使用系统/网络的方法
几篇文章试图multimorbidity,年龄和慢性阻塞性肺病。D伊et al。(19)评价慢性阻塞性肺病患者并发症的患病率参加肺诊所和评估与死亡率之间的关系(图8)。他们观察到12具体并发症显著增加死亡的风险。他们代表图形这些并发症的发生率和死亡的风险的关系随着comorbidome [19]。
Vanfleterenet al。(66年)确定5组患者根据13客观确定的并发症和测量全身炎症在213名慢性阻塞性肺病患者参加一个康复计划。五个集群:“疾病”,“心血管”、“恶病的”,“代谢”和“心理”。这些集群不同的健康状况,但可比的气流限制严重程度和系统性炎症标记物(66年]。不幸的是,没有纵向数据或提供与临床相关的结果的关系。
V一个Remoortelet al。(21]最近调查吸烟和老化的影响在发病前的风险因素和共病的流行疾病,以及他们与日常身体活动(通过多传感器活动监视器),在慢性阻塞性肺病的临床前阶段。他们研究了以人群为基础的样本对象(n = 60)与新诊断为轻度到中度COPD肺量测定法筛选。结果相比60吸烟与肺功能正常控制和60 never-smoker主题,他们年龄匹配(21]。的主要结果表明,发病前的危险因素和临床COPD的共病疾病明显高于不吸烟者,但类似于吸烟控制;心血管疾病和肌肉骨骼障碍在吸烟者慢性阻塞性肺病有或没有特别流行,和其他疾病,更频繁地发现吸烟组包括糖尿病前期,系统性动脉高血压、dyslipidaemia和肥胖。多变量逻辑回归分析表明,缺乏身体活动和吸烟是痛苦两个或两个以上的独立危险因素并存病(21]。总的来说,这些观察挑战的概念,COPD是一种并发症的独立危险因素,缺乏身体活动和吸烟,但不是慢性阻塞性肺病,与他们的发展21]。总的来说,这些结果与其他慢性阻塞性肺病患者的观察,表明并存病的患病率是独立的严重性气流限制(全球倡议慢性阻塞性肺疾病(黄金)成绩)(66年- - - - - -68年),年龄而不是慢性阻塞性肺病并发症的严重程度占大多数患者(69年]。
其他有趣的观察在慢性阻塞性肺病包括:应用系统生物学的方法研究X即et al。(70年),确定了血清microrna的miR-21和mir - 181作为潜在的生物标记物的慢性阻塞性肺病重度吸烟者之间的敏感性;E的zzieet al。(71年),确定70小分子核糖核酸和2667 mrna吸烟者的肺组织差异表达有无慢性阻塞性肺病(71年];和T巨蜥et al。(72年),研究骨骼肌功能障碍之间的关系,经常和临床相关疾病在慢性阻塞性肺病73年,74年),肺气体交换、系统性炎症和反应训练。结果T巨蜥et al。(72年)表明,在慢性阻塞性肺病,骨骼肌未能激活,配合一些改造和生物能学的表达途径,这可能与异常的组蛋白修饰符的表达,这反过来,似乎与组织氧利用率。总的来说,这些观察结果表明,细胞缺氧可能是一个主要驱动因素慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌功能障碍(72年]。这与当前的假设基于系统性炎症的作用,建议另一种oxygen-driven,表观遗传控制机制(72年]。
最后,一个gustIet al。(75年)最近提出了一个网络方法器官的慢性阻塞性肺病的病理学和分子水平。这种方法的基本租户是慢性阻塞性肺病不是single-organ条件,并且干扰的复杂网络的inter-organ连接反应发生和调节疾病的自然历史75年]。接受inter-organ连接会导致人民币升值,吸入有毒的代理直接影响肺也可能施加的影响(直接或间接)更遥远的器官。反过来,这些可能调节肺的反应(可能是急性或慢性)初始损伤(75年]。具体来说,作者提出一个血管连接网络,肺部的主要外部传感器系统和一种所谓的“危险信号”,内皮细胞作为一个内部传感器系统的(也是一个潜在的目标组织)和骨髓和脂肪组织是两个关键响应元素,产生炎症和修复的信号。根据这一新的网络模型,慢性阻塞性肺病的发展和相关multimorbidities将取决于血管连接网络响应,适应或未能适应(由个人的遗传和表观遗传背景)的吸入粒子和气体,主要在香烟烟雾75年]。
结论
许多非传染性疾病,包括慢性呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病,与衰老有关,往往伴随着其他非传染性疾病(multimorbidity)。他们每个人的发病机制(包括老化过程),以及它们之间的相互联系在分子、临床和环境水平,是极其复杂和动态的。这个状态的艺术评论强调,系统生物学和医学网络提供了一个新的研究策略来解读这种多层次、动态复杂性,通过回顾最近的一些调查。我们坚信,这仅仅是开始的一种新的理解方式,最终,诊断和治疗,正如之前提到的,已被确定为联合国大会为最主要的卫生挑战21世纪初:与年龄相关的非传染性疾病的日益流行。请继续关注!
脚注
支持声明:这项工作是支持的,在某种程度上,FIS的12/01117,SEPAR 192/2012, 2013年贝科FUCAP贝科SEPAR 065/2013, RESERCAIXA 2012、2014 fib00417和bfi - 2012 - 66。
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年4月28日。
- 接受2014年6月16日。
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