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慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重与显著的发病率和死亡率相关[1].目前的指南提倡除抗生素外使用全身皮质类固醇治疗病情加重[2,3.,但这些治疗并非普遍有效,也并非无害[4].因此,个性化治疗可能是一种进步。最近,我们发现,在门诊管理的病情加重开始时,外周血嗜酸性粒细胞计数≥2%的患者对泼尼松龙反应迅速且完全,而计数<2%的患者与安慰剂相比,治疗失败率更高[5].这些发现是否可以在更大的人群中复制,包括因COPD加重住院的患者,目前尚不清楚。我们着手解决这些问题,通过对使用强的松龙或非强的松龙(安慰剂或等效药物)治疗COPD加重患者结果的随机对照研究进行进一步分析。我们通过测量急性加重时外周血嗜酸性粒细胞计数对患者进行分层,研究治疗失败率。
使用MeSH术语检索Medline、EMBASE和PubMed数据库的文献:1)慢性阻塞性肺疾病;2)急性加重;3)口服皮质类固醇/强的松;4)随机临床试验。六个试验符合这些标准,并就数据共享问题联系了作者。在这些研究中,仅在三个比较强的松龙或安慰剂(或等效药物)的随机对照试验中可获得急性加重开始时的外周血嗜酸性粒细胞计数[5- - - - - -7].所有入选的受试者均符合全球慢性阻塞性肺病倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) COPD诊断标准[1]和安东尼森的病情恶化标准[8].主要结果是治疗后的治疗失败率,急性加重定义为再治疗、住院或随机分组90天内死亡。受试者根据治疗分配(强的松龙或非强的松龙)和急性加重时血液嗜酸性粒细胞计数(<2%或≥2%)分组并随机分组。2%的阈值是一个敏感的标志,表明在COPD加重发病时患者存在嗜酸性、皮质类固醇反应性气道炎症[9].COPD严重加重被定义为导致住院治疗。
243名受试者(160名男性)随机分为300例急性发作,外周血嗜酸性粒细胞计数可用。其中,148名受试者(94名男性)随机接受每天30-40毫克强的松龙治疗,持续10-14天。均值±sd随机分组的年龄和吸烟史分别为67±10岁和51±32包年。在所有加重中,45%与血液嗜酸性粒细胞计数≥2%有关。一项研究[5,在血液嗜酸性粒细胞计数≥2%的患者中不包括安慰剂治疗,因此在总体人群中,使用强的松龙治疗的生物标志物阳性加重比使用非强的松龙治疗的患者更多(χ 2 p<0.001)。在随机接受强的松龙或非强的松龙治疗的受试者中,肺功能损害加重的严重程度没有差异(1秒用力呼气量(FEV)1)均值差0.03 L (95% CI -0.09-0.150 L), p=0.622;FEV1%预测平均差异1.5% pred (95% CI -2.8-5.8% pred), p=0.496);或有严重住院恶化的比例(20%)与25%,卡方p = 0.296)。
总共有68例治疗失败(占所有恶化的23%);与中度加重患者相比,严重加重患者更常发生这些症状(45%)与20%, p < 0.001)。未接受强的松龙治疗的血液嗜酸性粒细胞计数≥2%的患者治疗失败率为66%,接受强的松龙治疗的患者治疗失败率为11%(平均差异为55% (95% CI 38-73%), p<0.001) (图1).在血液嗜酸性粒细胞计数<2%的患者中,使用和不使用强的松龙治疗的失败率没有差异(26%)与20%;平均差6% (95% CI -9-27%), p=0.35) (图1).这些发现不受加重严重程度、基线加重肺功能、年龄或吸烟史的影响。
本研究显示,与安慰剂治疗相比,COPD急性加重且血液嗜酸性粒细胞计数≥2%的患者治疗失败率显著降低。结果的显著差异强调,在正确的患者中,皮质激素有很大的益处。我们发现,在血液嗜酸性粒细胞计数<2%的患者中,泼尼松龙改善预后或提供益处的证据很少。我们的发现并没有明显的改变年龄,恶化的严重程度,吸烟史或肺功能。因此,我们得出结论,使用在恶化开始时测量外周血嗜酸性粒细胞计数的生物标志物导向的皮质类固醇治疗策略是一种极有希望的获益最大化和伤害最小化的方法。
我们的分析中有几个不足之处需要讨论。Bafadhelet al。[5)和一个阿伦et al。[7所有受试者随机给予抗生素,而D艾薇et al。[6]根据痰液特点,有选择地给予抗生素治疗。这导致在加重时血液嗜酸性粒细胞计数<2%的患者中,接受强的松龙组抗生素治疗的患者多于非强的松龙组(74%)与分别33%,p = 0.033)。这可能导致了一个更好的结果在强的松治疗组。在这些研究中,使用强的松龙治疗较长疗程,最近的研究显示其效果并不逊于较短疗程[4].A阿伦et al。[7)随机与强的松治疗或服用依那西普(50 mg皮下道,在0和天7)。整体道,没有修改治疗失败率或影响其他措施和结果没有证据表明服用依那西普在有选择性的有害影响患者血液嗜酸性粒细胞计数≥2%,因此,这不太可能是一个重要的混淆因素。然而,使用非标准的抗生素和免疫调节剂意味着我们的发现应该被认为是假设产生,而不是明确的和临床指导。
目前的指南提倡用强的松龙治疗COPD加重,因为安慰剂对照随机试验显示了显著但很小的益处[2,3.].不良事件的风险也很大[4].这项研究的发现具有潜在的重要意义,因为它们表明,使用一种简单的、现成的血液生物标志物可以将治疗反应的相当大的异质性最小化。因此,迫切需要对我们目前“一刀切”的皮质类固醇治疗方法与血液嗜酸性粒细胞治疗方法进行明确的比较研究。
脚注
支持声明:本报告是由M. Bafadhel主持的博士后奖学金产生的独立研究,由国家卫生研究所支持(授权号NIHR-PDF-2013-06-052)。在本出版物中表达的观点是作者的观点,不一定是NHS、国家卫生研究所或卫生部的观点。
利益冲突:可以在本文的在线版本旁找到披露www.qdcxjkg.com
- 收到了2014年4月2日。
- 接受2014年4月21日。
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