文摘
普通感冒通常引发哮喘急性加重。相比,本研究对于布地奈德/ formoterol维护和释放治疗期间严重发作,和不同方案的维护吸入激素(ICS),有或没有长效β2受体激动剂(腊八粥),需短效β2受体激动剂(沙巴)或腊八。
感冒和报道严重恶化(定义为口服皮质类固醇使用和/或住院/急诊室访问)评估了12507名患者在6 - 12个月的双盲治疗。感冒加重发生≤14天后开始报道被泊松模型分析。
在治疗感冒的发病率相似。感冒期间哮喘症状和减压装置使用增加。布地奈德/ formoterol维护和释放治疗严重感冒有关的发作减少了36%与池比较器+萨巴(率比(RR) 0.64;p = 0.002),个别治疗比较,52%与相同的维持剂量ICS /腊八(RR 0.48;p < 0.001);有无足轻重的减少与高维护的ICS剂量或ICS /腊八(RR 0.83和0.72,分别)。需腊八没有减少感冒有关的急性加重与需萨巴(RR 0.96)。
严重低温发作减少布地奈德/ formoterol维护和释放治疗相比,ICS有或没有腊八,需萨巴。Subanalyses建议ICS组件的重要性减少感冒有关的急性加重。未来的研究应该文档加重的原因,为了让识别不同的治疗效果。
哮喘是不寻常的在慢性疾病严重恶化甚至出现轻微或控制疾病。这种矛盾在很大程度上是由于临床感冒、病毒性呼吸道感染引起,尽管没有在哮喘(1),导致更多的长期和严重的下呼吸道症状1,2),负责50 - 75%的成年人哮喘急性加重(3]。证实病毒感染期间,有大量的炎性细胞因子和趋化因子和炎症细胞,尤其是中性粒细胞(2,4]。哮喘是常见的和病毒性呼吸道感染是无处不在,甚至在个别病人发作率低大大有助于哮喘的经济负担。这反映在最近的指南越来越关注发作和治疗成本/风险以及病人的结果,如症状和生活质量。
而降低全因急性加重吸入激素(ICS),单独或结合长效β2受体激动剂(腊八粥),是良好的5),对影响对于急性加重。在过去,加重了ICS减少(6)或过敏原挑战模型(7),但有越来越多的认识到病毒发作有不同的临床和炎症特征(4,8,9]。因此,药物的影响,包括ICS,不能认为是相同的低温,non-cold-related加剧。
哮喘发作的临床试验文档很少原因和一些包括病毒取样,所以信息在临床疗效感冒主要是有限的在体外鼻病毒研究[10- - - - - -12]。然而,不良事件(AEs),包括临床感冒,前瞻性地记录在研究访问一个标准化的问题如“你有任何健康问题,因为你的最后一次访问吗?”汇集AE记录最近被用于演示的风险减少对于急性加重ICS /腊八而独自ICS (13]。
临床实践指南关注减少急性加重,不仅维持治疗,而且通过提供患者写行动计划(14]。关键部件的有效行动计划包括增加ICS剂量后哮喘恶化[15]。然而,由于安慰剂对照的出现的证据表明,增加ICS剂量不能减少进展恶化(16目前建议增加短效β),指导方针2受体激动剂(沙巴)剂量症状缓解,没有额外的抗炎治疗,除非这一事件发展到严重的恶化和口服皮质类固醇(OCS)是必需的17,18];平均而言,这是哮喘的症状开始增加[5 - 10天后19,20.]。另一种方案,检查最近大型随机对照试验(21- - - - - -25),使用布地奈德/ formoterol作为维持治疗,额外地吸入布地奈德/ formoterol(80/4.5或160/4.5μg)作为缓解哮喘症状的需要,不管他们的原因。这个治疗方案的“行动计划”因此包括增加ICS和迅速发生的腊八,而不是萨巴,一旦症状和支气管狭窄恶化。这个方案已经被证明可以降低全因急性加重哮喘控制水平相似或更好的比双盲比较器(26),但其效果在感冒还没有被研究过。
目前的回顾性分析,因此,调查之间的关系报道感冒和严重哮喘发作在12507名患者参加了五个大型临床试验,治疗预防感冒有关的急性加重的程度不同。
方法
研究和人口
回顾性分析包括五双盲,随机,与这些相应平行的组织临床研究6 - 12个月的时间,在夏季和冬季运行时间在北半球和南半球,调查布地奈德/ formoterol维护和释放治疗的疗效(Symbicort智能®Turbuhaler®;阿斯利康AB,瑞典Lund)。符合条件的患者规定全球倡议治疗哮喘(吉娜)步骤2 - 4进入研究之前,和有一个或多个哮喘发作前一年,支气管扩张剂可逆性,在试车期间,有效控制哮喘。时间第一个严重的恶化是所有研究的主要终点。所有的研究进行符合赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南,和独立的伦理委员会批准。所有患者给予书面知情同意。看到网上补充详情(表E1)。
为主要的分析,从布地奈德/ formoterol汇集数据维护和释放治疗,与释放剂80/4.5或160/4.5μg,比较与汇集数据从三个比较器固定剂量维持治疗的方案,即更高的维持剂量ICS (21,22),同样剂量ICS维护/腊八[22,23和高剂量ICS维护/腊八粥24,25),需萨巴(细节和剂量在线表E1)。类似的分析也与每个单独的维护方案执行。
一项研究[23从第三治疗手臂),数据同样剂量ICS /腊八+需formoterol(4.5μg;Oxis®Turbuhaler、阿斯利康AB)被排除的主要分析,但subanalysis比较布地奈德/ formoterol维护和释放与同等剂量ICS治疗/腊八+需萨巴或腊八粥。
季节性分析,每个国家划分为北部或南半球,包括巴西、印度、印度尼西亚、马来西亚、菲律宾、新加坡、泰国和越南,这被定义为热带国家;北半球“夏季”被定义为6段时间和“冬季”从9月到来年2月,南半球的逆转。
评估
报道普通感冒
报道普通感冒后,出现症状并捕捉到的随机搜索AEs,记录在研究三个月访问,以下首选术语MedDRA版本10(美国诺斯罗普·格鲁曼公司、洛杉矶、CA):上呼吸道感染(URTI);病毒URTI;咽炎;病毒性咽炎;鼻咽炎;和laryngopharyngitis。对于每个报道冷,开始日期被定义为“冷指数日”,以下14天为“寒冷期”。
急性加重
严重恶化被定义为哮喘恶化导致口服避孕药使用和/或住院≥3天/急诊室治疗。口服避孕药的处方是根据医生的临床判断,谁不知道病人的分配(双盲)治疗。温和的加重和确定在两个研究21,22)只有早上高峰下降流被排除在外。
减压装置使用和哮喘的症状
需释放使用和哮喘症状评分记录患者日记。每日哮喘症状评分(0 - 6)晚上和白天的成绩之和(0:没有症状;3:不能执行正常活动或睡觉)。
统计方法
所有患者记录post-randomisation数据包括在分析中。每月的所有报告感冒和恶化所描述的情节。稳定性检查,类似的情节生产MedDRA诊断代码“结膜炎过敏”,“鼻炎过敏”或“季节性鼻炎”,所有非传染性的AEs、不含过敏与哮喘有关的AEs。
发作的数量在每个季节使用泊松模型分析了相关within-patient观测的因素,治疗,季节,treatment-season交互,半球,hemisphere-season交互和学习,与(对数转换)观察时间作为补偿。
急性加重的数量分析了冷期和non-cold时间使用泊松模型的因素,治疗,冷状态(冷期/ non-cold时期),treatment-cold状态交互、地理区域和研究。结果进行了比较与选择模型,包括Cox模型时间和季节或冷状态恶化为时间因素(见在线补充)。
据报道患者冷,恶化发生率在天患者的首次报道后0 - 14寒冷被kaplan meier情节和使用Cox比例风险模型分析了发病的时间冷先恶化,审查后14天。报道感冒患者,有或没有一个恶化在寒冷的时期,意思是哮喘症状评分和减压装置使用绘制几天7-21相对于第一个寒冷指数。
结果
病人的特点
分析组由12507名患者从北半球成人(86%)和66% (表1和在线表E2)。在随机控制不佳的哮喘患者的特征。患者基线特征从不同的地理区域显示一些差异,包括从诊断、预报单腊八使用和减压装置使用在试车期间(表1)。然而,基线数据之间的比较治疗组(在线表E2)。过敏性疾病(鼻炎和/或结膜炎)记录伴随条件基线为22 - 34%患者(平均28%)研究和治疗组之间配合的非常好。
报道感冒发病率
报道感冒的发病率是几乎完全由URTI的报道,咽炎、鼻咽炎。感冒从北半球网站报道少于南部和热带网站(每人每年0.29、0.39和0.49,分别)。主要分析、利率和数字在治疗感冒相似,被20 - 22%患者在1年的研究报告(表2)。报道感冒持续时间中位数为7天(第5 - 11四分位范围天)。
感冒、过敏发作和全因急性加重的季节
报道感冒和全因急性加重显示类似的季节性模式与冬季高峰在两个半球,北部是低比南半球国家(图1模拟)。非传染性的AEs全年稳定在两个半球(图1 e和f),报告较低利率从北部——与南半球国家相比27]。过敏性鼻炎和过敏性结膜炎AEs的发生率很低而感冒,用不同的峰值(北部:4月/ 5月;南部:10月;图1 g和h)。有太少的儿童/青少年分别检查的季节性模式。
严重恶化的速度明显降低与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗(9 - 13%),相比之下,汇集和个人固定剂量的维护治疗+需萨巴(12 - 22%)(表2)。在夏季和冬季时间,显著减少急性加重发生与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗相比,联合治疗比较器+萨巴(图1和在线表E3;p < 0.001),并与大多数个体相比治疗比较器(在线无花果。E1;所有p < 0.001)。比较高的例外是维持剂量ICS /腊八加萨巴岛,那里有一个显著减少全因急性加重与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗冬季(41%;率比(RR) 0.59, 95%可信区间0.46 - -0.76;p < 0.001),但在夏季没有显著减少(14%;相对危险度0.86,95%可信区间0.63 - -1.18;p = 0.35)(在线无花果。E1)。
严重发作后出现的冷
恶化了患者的比例在前一周各团体报告冷很低(< 0.2%),但该指数一天之后迅速增加了大约9倍(表3),10%的严重恶化发生在寒冷的时期。冷时期,布地奈德/ formoterol维护和释放治疗显著降低严重恶化的风险,相比降低36%集中固定剂量的维护治疗+萨巴(相对危险度0.64,95%可信区间0.48 - -0.84)。对个人治疗的比较(表3),最大的减少对于感冒发作与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗相比,相同的维持剂量ICS /腊八加萨巴(减少52%;相对危险度0.48,95%可信区间0.31 - -0.72),无意义的减少对于感冒发作与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗与更高的维持剂量ICS加萨巴(相比减少17%;相对危险度0.83,95%可信区间0.49 - -1.40),和更高的维持剂量ICS /腊八加萨巴(28%;相对危险度0.72,95%可信区间0.45 - -1.15)。
时间先严重哮喘恶化从第一个寒冷指数一天,布地奈德/ formoterol维护和释放治疗也优越与池相比固定剂量的维护治疗加萨巴,并与相同的维持剂量ICS /腊八加萨巴(无花果2和3)。
在比较冷的与non-cold时期,没有显著差异与布地奈德/ formoterol恶化率减少维护和释放治疗相对于集中比较器(36%相对减少寒冷的时期与43%在non-cold时期;相对危险度1.12,95%可信区间0.83 - -1.50;p = 0.47)。冷时期只由每人每年2.7周,有权力有限个体治疗比较,但与大剂量ICS相比,减少急性加重的大小与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗在寒冷的时期是小于non-cold时期(17与47%;相对危险度1.56,95%可信区间0.91 - -2.69;p = 0.11)。
对病人采取相同的维持剂量ICS /腊八但不同释放药物(图3和在线表E5),恶化率和时间先恶化的比较显示,需布地奈德/ formoterol明显比需的萨巴或需腊八冷和non-cold时期。对比需萨巴和需腊八,没有差别在寒冷时间恶化率或先恶化(图3和在线表E5),而non-cold时期,有显著差异有利于需腊八(表E5)。
减压装置的使用和哮喘的症状与感冒
报道感冒期间,意味着需减压装置使用的增加,特别是在严重急性加重(图4)。感冒病人报告,那些对于恶化有更高的减压装置使用,平均在整个研究中,比那些没有后冷战时代的恶化。哮喘的症状表现出相似的模式(数据未显示)。减压装置用于个人比较器所示图E2在线。
讨论
回顾性分析的大型临床试验数据证实,即使有非常有效的治疗方案,临床感冒仍然是一项重要的触发严重的哮喘发作,尤其是在冬天。感冒发生在一个类似的速度与不同控制器的治疗方案,但是布地奈德/ formoterol维护和释放治疗严重感冒有关的急性加重的风险降低了36%,集中比较器释放药物的治疗方案是萨巴。最大的差异对于发作(52%)的维护与同等剂量ICS /腊八,唯一的治疗的区别是,随着症状增加,患者接受额外的ICS /腊八,而不是额外的萨巴。这些发现,连同其他子群分析,符合当前知识期间气道的炎性环境病毒感染和增加的证据ICS剂量在哮喘恶化的管理。
回顾性分析结果进行解释时应特别谨慎。在这项研究中,病毒发作的因果关系不是证明,尽管强烈建议临床诊断符合普通感冒。没有相关信息关于过敏敏化作用或过敏原接触,甚至在前瞻性研究,在临床实践中,它可能很难建立病毒和过敏原的相对贡献个人加重。AE数据可能会影响到病人的回忆,或者地理差异所显示在目前的研究中,严谨的临床试验站点之间变化的记录(27]。然而,随着AE前瞻性随机试验,收集的数据偏差,如果有的话,可能是类似的团体之间。报道感冒的速度低于前瞻性研究(0.33 - -0.34与1.2 - -6.7(每人每年28]),只有10%的严重恶化寒冷时期,这表明许多感冒没有相关报道或选定的诊断代码缺乏敏感性。然而,他们支持特异性冬季高峰在两个半球与过敏性鼻炎、结膜炎的春季高峰,同时增加日记记录哮喘症状和减压装置的使用,和显著增加严重感冒发病后加重。
本数据集的力量是机会分析对于发作与四个不同的治疗比较,这些分析是有益的。而对于减半发作与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗相比,相同的维持剂量ICS /腊八+需萨巴可能已经被释放的腊八解释组件,这是不支持的一个类似的差异(54%)之间需ICS /腊八,需腊八,和感冒期间缺乏证据之间的差异需腊八和萨巴。然而,更一致的模式被认为与ICS剂量:最大的差异对于发作与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗(52%)被发现与相同的维持剂量ICS /腊八(平均总倍氯米松dipropionate-chlorofluorocarbon-equivalent ICS剂量582维鲁斯389μg),较小的、无意义的差异相对ICS剂量的比较器臂增加(减少28%与高剂量ICS /腊八;1002年与1341年μg减少(17%)或翻了一番与高剂量ICS孤独;554年与1000μg)。对于大多数比较,减少急性加重的大小与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗与在寒冷的时期和non-cold时期比较器相似,置信区间较宽反映观察期限越短冷期(每人每年2.7周);然而,得益于布地奈德的大小/ formoterol维护和释放治疗与高剂量ICS是感冒(17%)比non-cold时期要低得多(47%)。在一起,这些发现表明,剂量和/或减少寒冷致急性加重的ICS的时机是很重要的。
之前的保护作用的证据控制器治疗在临床感冒已基本推断全因急性加重。维护ICS降低全因急性加重的风险∼50%与安慰剂相比,更高更大的减少与低剂量ICS (5]。添加腊八降低全因急性加重与单独ICS相比,虽然添加腊八粥的优点是比较器时小双倍剂量ICS (5]。相比之下,目前的研究结果,增加ICS剂量后几天的恶化哮喘是无效的,除非是四倍的剂量(16]。
然而,对于感冒和non-cold-related发作可能对治疗的反应不同。鼻病毒感染会导致快速诱导多种炎性细胞因子和趋化因子,和大量的炎症细胞(中性粒细胞为主)气道(2,3]。相比之下,ICS减少引起的发作主要特点是嗜酸性粒细胞的炎症反应(6]。同样,在急诊科演示,病毒发作的特点是更高的痰中性粒细胞,降低肺功能,更需要住院治疗(4,29日),而病毒的发作有痰嗜酸性粒细胞和更好的临床结果4]。此外,对于感冒发作与减少昼夜变化和缺乏应对萨巴与哮喘控制不佳(8]。
很少有研究在成人的影响长期治疗感冒有关的急性加重,尽管婴儿和儿童的一些研究显示没有减少常规集成电路(如。(30.])。在成人的一个实验性的鼻病毒研究中,2周的ICS预处理未能阻止病毒诱导气道炎症(31日]。在汇集临床试验,低温加重发生氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone少于卡松独自[13]。进一步见解的差异出现在目前的分析获得在体外研究显示剂量依赖性降低rhinovirus-induced白介素6 (IL),引发,碳碳配体(CCL) 5(淋巴细胞趋化因子)和科学家配体(CXCL) 8(中性粒细胞吸引子/活化剂)当气道上皮细胞与糖皮质激素(预处理的10,11,32]。预处理与糖皮质激素也废除了rhinovirus-inducedβ的损失2受体功能(33]。氟替卡松加沙美特罗增强rhinovirus-induced il - 6生产(11),这可能导致腊八单一疗法的副作用34),但氟替卡松加沙美特罗/ fluticasone下调CCL5 CXCL8 mRNA和蛋白表达浓度显著低于fluticasone,仅表明协同效应(10]。此外,rhinovirus-induced引发释放是由氧化应激(35),这意味着一个潜在的机制相对皮质类固醇阻力当rhinovirus-induced炎症。在一起,这些先前的研究表明,ICS剂量在病毒感染中,包含腊八,可能在预防或重要管理对于急性加重。
另外一个因素是,病人服用传统固定剂量维持治疗时使用萨巴与感冒症状恶化,经常没有增加抗炎治疗,除非使用口服避孕药。萨巴可能促炎效应(36- - - - - -38在鼻病毒感染[],增强11),也许通过非典型耦合,也可以减少支气管扩张剂效应(39]。感染后治疗上皮细胞与布地奈德和formoterol节目添加剂或协同抑制rhinovirus-induced il - 6和CCL512]。布地奈德/ formoterol维护和释放治疗不仅可以提供保护的早期并发增加ICS开车,而且通过确保病毒诱导炎症不是由无对手的使用进一步增强萨巴(34,40]。给病毒感染的快速和强烈的炎症反应,还需要进一步的研究来调查潜在的行动计划策略对病人采取传统的固定剂量ICS维护/腊八需萨巴,例如,评估的有效性立即增加ICS剂量或短的大一就哮喘与感冒开始恶化,而不是推迟额外增加抗炎治疗,直到症状已经呈现∼5天(如高剂量ICS的先前的研究41,42])或商务目前会进展的建议(17,18]。虽然口服避孕药是廉价和有效治疗严重的哮喘发作,医学界的关注43,44和病人45)对他们的副作用表明不同行动计划的安全性和经济性策略应该被评估的前瞻性研究中所有感冒,感冒有关的急性加重和药物副作用是记录。
在未来的研究中,将重要文件哮喘急性加重的原因,而不是假设统一的响应。需要详细的前瞻性研究与鼻咽和/或痰抽样对病毒识别和炎症性描述。常规使用的标准化冷问卷,甚至一个简单的问题“你今天感冒了吗?“(28)会增加我们的能力来识别和理解异质性在哮喘急性加重和治疗反应。
这项回顾性研究提供了额外的洞察策略可以减少对于哮喘急性加重的风险,并支持ICS剂量和/或时间的角色在这个上下文。患者之前发作的历史(预示着未来的发作)寒冷致急性加重的风险可以通过使用布地奈德/ formoterol减半,维护和释放治疗,相比之下,同样的维持剂量ICS /腊八,与萨巴。可能没有显著差异对于发作与布地奈德/ formoterol维护和释放治疗与更高的维持剂量ICS或ICS /腊八,但方案的选择需要考虑的成本和副作用长期、大剂量治疗的潜在风险无对手的萨巴治疗病毒感染期间,以及病人的偏好。需要前瞻性研究来证实这些发现的影响在病毒感染哮喘恶化的管理。
确认
我们感谢j·布伦南(我公司媒体有限公司,曼彻斯特,英国),提供医疗援助谁写信代表阿斯利康AB。我们感谢他的安德森(墨尔本大学,墨尔本,澳大利亚)批判性评估手稿。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
分析提出了分别由香港Reddel a和Brusselle索伦,由阿斯利康AB(瑞典Lund)。
感兴趣的语句
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- 收到了2010年12月3日。
- 接受2011年2月19日。
- ©2011人队