文摘
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)导致夜间慢性间歇性低氧(IH)导致多余的心血管发病率。探索IH的后果,我们使用我们的最近开发模型的夜间IH健康的人类特征的形象这血压增加,以确定如果持续探索潜在的生理机制。
我们进行24小时动态血压监测在12个健康受试者之前和之后两周的曝光。我们也评估全身血液动力学、肌肉交感神经活动(MSNA)、缺血性小牛血流量和压力的反应。我们获得血液样本炎症标记物之前,期间和之后的曝光。IH显著增加日间血压经过一个晚上的接触(意思是3毫米汞柱,舒张压),进一步增加白天的压力2周后的暴露(8毫米汞柱的收缩压和5毫米汞柱舒张压)。均值±sdMSNA增加曝光(17.2±5.1与21.7±7.3爆发·分钟−1;p < 0.01)和压力控制交感传出拒绝从-965.3±375.1,-598.4±162.6 AIU·分钟−1·毫米汞柱−1(p < 0.01)。没有明显的血管反应性或系统性炎症标记物的变化。
这些数据是第一个表明动脉压升高是持续在醒着的时间超出了急性期后立即曝光。此外,他们可能表明sympathoactivation IH可能导致血压升高和可能来自减少压力抑制。这些机制可能反映了那些潜在的与群相关的血压升高。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)在西方国家非常流行,有与年龄相关的发病率等5 - 15%到60岁的年龄1。群的主要健康问题是心血管发病率增加。群是独立与高血压有关2,带来致命的和非致命的心血管并发症的风险增加3- - - - - -5。因此,在西方国家群是一个重大的健康问题6,7。
考虑到这些流行病学协会、病理生理群和心血管疾病之间的联系必须定义考虑潜在的治疗途径。提出了几种机制,可以联系群心血管疾病:高血管同情音调群病人所表现出可能导致系统性抗性和升高,因此,压力升高8- - - - - -11;受损的动脉血管扩张性的能力12- - - - - -14可能导致的血压和导致血管疾病;和持续的炎症可能导致内皮损伤15并导致动脉粥样硬化。尽管这不是一个详尽的清单,我们建议关注这些在目前的研究。这些改变在群的主要刺激是夜间暴露于慢性间歇性缺氧(CIH)。动物模型的CIH孤单16或与其他刺激,那群的标志(即。呼吸,窒息和唤醒睡眠)17显示高血压在non-CIH部分的一天。数据来源于前模型表明,交感神经激活的血压升高的结果18。这可能需要一个完整的化学反射循环19,20.,但数据还表明,CIH后,动脉压力反射获得却降低了21,22。
尽管动物模型有改进我们的理解,有人体生理学的特定方面可能没有充分代表。临床研究已经定义的关键睡眠呼吸暂停与心血管疾病之间的关系23,24。然而,混杂因素如肥胖、年龄、和代谢障碍防止清楚地了解夜间慢性间歇性低氧暴露的病理生理的影响。因此,探讨血压升高是否持续超出了急性期后立即间歇性缺氧(IH)接触,我们使用我们的最近开发模型在健康人体内间歇性缺氧诱发不稳定通风和睡眠破碎类似于观察群病人25。CIH 7和14天后,有趣的是,我们的模型诱导增加急性isocapnic低氧通气反应和急性氧hypercapnic通气反应25。这也是报告isocapnic低氧通气反应4天后清醒IH26。此外,使用相同的模型,培养et al。27证明了心脏和脑血管的变化对急性缺氧暴露于间歇性缺氧后的反应。
此外,我们研究了三种可能的贡献者在血压和动脉粥样化形成IH-induced海拔:大交感激活,小post-occlusive-mediated血管舒张和系统性炎症。我们提出,经过2周的接触,动脉血压仍将上升,这可能与交感神经活动增加肌肉血管,减少血流介导扩张和增加循环炎症生物标记。
方法
主题
12个健康,不吸烟,血压正常的受试者(两个都是女性),意味着±sd23岁±6岁(身体质量指数(BMI) 21.7±1.9公斤·m−2作用于血管的药物),他是自由的,完成了研究。进行筛查的历史和物理考试,以确保每一个主题是自由的心脏,肺或神经系统疾病。人前往或住在海拔> 2500年的前6个月的研究被排除在外。所有女性在月经后的第一周进行了研究和测试为阴性怀孕前曝光,经过一个晚上的CIH和最终协议。这份报告包含了以前未公布的数据,但从主题完成了收购协议前面描述的2周25。
12个受试者的样本大小是基于预期的交感神经活动和舒张压的变化来衡量24小时动态血压测量。这项研究是动力观察交感神经活动增加20% 80%从基线水平的15.6±5.6爆发·分钟−128和一个10 mmHg(11%)增加白天的基线舒张压82.8±9.1毫米汞柱29日α为0.05。
所有科目提供伦理委员会批准的书面知情同意在格勒诺布尔大学医院中心(法国格勒诺布尔)。
IH暴露
慢性间歇性低氧暴露之前已经报道过了25。
出发后适应环境(室内空气)和适应一个中间IH水平的一夜情,受试者暴露于8 h之间严重的IH 23:00, 07:00 h连续14天。IH刺激间歇poikilocapnic缺氧,即。吸入氧气分数(F阿,我2)是控制和二氧化碳被允许正常波动。所有的夜晚,受试者睡与鼻插管商用缺氧帐篷(Hypoxico Inc .,纽约,纽约,美国)。帐篷暴露的一个主题F阿,我2中间IH水平的0.15和0.13严重IH的14天。帐篷是不断刷新和氧气分数在帐篷里不断监控(Maxtec OM-25梅;Maxtec Inc .)、美国犹他盐湖城)限制换气。鼻插管恢复氧饱和度通过一个15秒丸每120年代的氧气。血氧饱和度监测不断(BlueNight;SleepInnov技术、Moirans法国)和氧气丸1.5和2 L·分钟之间进行调整−1实现一个85 - 95%的氧气desaturation-resaturation范围。帐篷和鼻插管允许每小时30氧气desaturation-resaturation序列。稀释的程度和频率临床类似于严重的群(图1一个和b)。
一般程序
昼夜血压模式以及尿液和血液样本得到曝光之前,后一个和13个晚上(即。2周)严重CIH病毒,经过5天的复苏。心血管测量之前进行曝光和14日晚上(2周)后严重IH (图1 c)。
动态血压测量在主导部门24小时在下半场间隔(ABP监控90207;美国太空医疗卫生保健、Issaquah、佤邦)。血压采集开始9 h和24 h后结束。测量前曝光和复苏代表整个室内空气条件后24 h,而测量后,13日晚上IH代表白天室内空气和夜间IH条件。
心血管喂饲之间测量记录和12 h后受试者禁食过夜和主题在仰卧位室内空气呼吸。按照以下顺序进行测试,> 15分钟之间:仰卧位休息测量,修改牛津压力测试,反应性充血评估和缺氧的挑战。所有数据数字化不断在500赫兹到电脑,随后分析与信号处理软件(Windaq;Dataq仪器,阿克伦,哦,美国)。
超声心动图评估了当天下午在同一时间对所有科目。
测量
心时期(即。心率和rr间隔)是来自三个主要的心电图。动脉压力测量的右臂(间隔通过一个自动化装备血压计(Dinamap;美国佛罗里达州坦帕,Critikon)和beat-by-beat基础上通过数字photoplethysmography (Finapres®;Ohmeda,路易斯维尔,美国公司)。我们获得腓神经的录音通过与钨微电极标准交感microneurographic程序,如前所述28。信号过滤,放大和全波整流(神经流量分析器,型号662 c - 3;生物工程部门、爱荷华大学爱荷华市,IA、美国),和肌肉交感神经活动(MSNA)破裂被确定使用一种算法由港港和泰勒30.,使用Matlab软件(Mathworks公司,纳蒂克,妈,美国)。MSNA平均在5分钟时间内,表示为破裂频率(破裂·分钟−1),破裂频率正常心跳(每100次脉冲)和振幅(AIU·敏−1)。
小牛血流量(CBF)是衡量静脉闭塞体积描记法(EC6体积描记器;美国Hokanson,贝尔维尤,佤邦),如前所述28。平均8到10流测量被用来计算值之前和之后曝光。CBF表示在毫升每分钟每100克的组织。小腿血管阻力(表格)是来自CBF的比率平均动脉压。这些措施也被用来估计反应性充血超过2.5分钟在5分钟本地局部贫血。
压力控制交感神经活动的评估从并发beat-by-beat动脉压力,MSNA和rr间隔期间获得连续丸注射硝普酸100μg 1分钟后到150年μg苯肾上腺素(牛津技术修改)。两个试验进行隔开≥15分钟。
从并发beat-by-beat sympathoexcitatory对缺氧的反应是评估动脉压力,MSNA和rr间隔在一个缺氧的挑战。缺氧的挑战是isocapnic消除潜在的差异end-tidal二氧化碳跨科目。这个测试的目标氧饱和度是80 - 85%。均值±sd实现80±3和80±2%曝光,之前和之后分别,所有受试者78和85%之间。对缺氧的反应测定在5分钟内只达到稳态后血氧饱和度。
经胸廓的超声心动图(惠普Sonos 2500;美国惠普,圣克拉拉,CA)是由相同的人员(J.P.长方宝石,心脏病和高血压的部门,大学医院,格勒诺布尔,法国)之前和之后曝光。受试者在研究左侧卧位的位置获得三个标准的左心室顶端视图(顶端four-chamber,两院和烈度)使用时间运动,二维和多普勒模式2.5 mhz调查。三个连续稳定和良好定义的心脏周期获得的离线分析左心室维度,射血分数、中风体积和升主动脉直径。这个分析是由相同的调查员intra-observer再现性5%。
数据分析
在可能的情况下,从12个学科获得的数据。动态血压测量并没有获得一个复苏的主题后5天。获取的难度和维护足够的同情印迹导致不完整的数据在四个主题之前或之后接触(没有接触前,三个没有接触后录音)和损失的数据在三个程序中。因为后者减少sympathoexcitatory同情录音的缺氧反应只有五个科目,因此,呈现配对抽样太小,数据仅供这些反应提出了讨论。此外,由于技术原因,反应性充血并没有获得在一个主题。
24小时动态血压监测在下半场间隔导致过量的价值观,这样比较血压测量的是满满当当的基础上研究四天会统计棘手。因此,我们平均一天,夜间血压。经典的定义——(07:00-22:00 h)和夜间(22:00-07:00 h)测量应用于描述昼夜血压模式。
交感神经激活血浆标志物(肾上腺素、去甲肾上腺素,多巴胺,变肾上腺素和normetanephrine)的高效液相色谱量化。夜间8小时尿液样本收集、酸化乙酸和储存在-20°C到分析。儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)以1毫升尿液通过高效液相色谱电化学检测(Coularray探测器;ESA Dionex切姆斯福德,妈,美国)。系统性炎症反应等离子体标记(白介素1受体拮抗剂(IL) (IL-1Ra),引发,肿瘤坏死因子(TNF) -α,单核细胞化学引诱物蛋白(MCP) 1、脂联素、瘦素和咆哮(监管在激活正常t细胞表达和分泌))是量化使用商用multiplex-bead免疫测定(研发系统,明尼阿波利斯,美国)使用一系列Bioplex 200读者(Bio-Rad、大力神、钙、美国)Luminex xMAP技术(美国Luminex、奥斯汀、TX)。血清高敏c反应蛋白(hsCRP)水平测定使用自动immunonephelometry(贝林浊度计II分析器;戴德贝林,柏林,德国)。可溶性细胞间粘附分子1(描述)量化了ELISA(英国生物技术,阿宾顿,英国)。
压力从收缩压的关系函数估计的rr间隔如前所述31日。我们评估数据的压力上升,因为它代表压力传入激活心脏迷走神经的流出。分析始于硝普酸喷丸后的最低压力值,以phenylephrine-induced峰值结束。这种选择的数据点通常包括阈值和乙状结肠饱和区域的关系。使分析客观,因此独立调查员的偏见,我们分析了数据通过一个分段线性回归,要求至少5个数据点定义的阈值和/或饱和(如果有的话)。动脉压力反射控制MSNA源自方法由斯杜丁格说et al。32。简单地说,这种技术不包括所有数据2毫米汞柱以上最大压力与同情的破裂和权重心脏交感神经活动周期与零相关。0以上的最高压力与破裂相关活动分配重量的1和0之间的最低和最高压力分配重量逐渐增加从0到1,成比例的压力范围。的线性增益baroreflex-mediated sympathoinhibition决定通过消除阈值和/或饱和区域通过分段线性回归。这种方法对于压力提供了一个斜坡,以客观的方式获得。
统计数据
多个差异对动态血压和血浆标记由方差分析评价,为多个措施纠正或弗里德曼在适当的时候进行测试。随访血压数据时失踪,我们认为没有变化发生阻止结论保守的统计数据。当方差分析差异(p < 0.05),发现个人与Bonferroni测试意味着测试。这些重复的Bonferroni调整比较需要假定值< 0.008被认为具有统计学意义。
心血管的比较测量之前接触后14晚上严重CIH病毒通过一个配对,双尾t检验。为此,p值< 0.05被认为是具有统计学意义。数据意味着±sd在文本、表格和数字。
结果
虽然IH应用在睡眠中,动态血压发生在白天,不增加夜间(图2)。24小时概要文件表明血压增加醒来,然后恢复正常之前,直到下午晚些时候再次上升,到晚上。这白天模式之后只有一个晚上的接触和更持续2周后曝光。因此,平均日间血压增加意味着和舒张期压力后,13日晚上的接触(3毫米汞柱和5毫米汞柱的;p < 0.05;图3)。在2周的接触,进一步显著增加收缩压(8毫米汞柱;p < 0.05;图3)。因此,在白天血压持续上升,超出严重IH的急性期,但是回到基线5天的复苏。
静息心率不变后2周的IH暴露(58.6±6.8比·分钟−1接触前与59.4±7.6比·分钟−1接触后)。曝光后,休息MSNA∼25%升高后14天IH暴露(p < 0.01;图4)。此外,休息CBF不变,但有一个显著增加表格(44.5±16.4 mmHg·敏·毫升−1·100毫升组织暴露与50.9±17.4 mmHg·敏·毫升−1·100毫升组织接触后;p < 0.05)。此外,初始峰值CBF释放5分钟缺血后2周后较低的(31.46±1.95毫升·分钟−1100克·组织−1接触前与24.35±2.07毫升·分钟−1100克·组织−1接触后;p < 0.05)。然而,从30年代峰值反应性充血后,CBF值相似的IH之前和之后的两个星期。图5压力测试,显示了一个代表序列和迷走神经和交感神经压力上涨之前和之后。2周的IH增加压力感受反射获得cardiovagal·女士21.7±8.0,28.7±7.9毫米汞柱−1(p < 0.05),但降低了血管同情获得-965.3±375.1,-598.4±162.6 AIU·分钟−1·毫米汞柱−1(p < 0.01)。
超声心动图显示左心室舒张和收缩直径均降低(p < 0.05;表1)。因此,射血分数和中风体积保持不变,因此,心输出量曝光前后保持不变。鉴于日间血压增加,这表明系统性血管阻力升高后2周的严重。
尽管MSNA海拔醒着时,室内空气条件,尿液和血浆儿茶酚胺证明没有改变在任何时候在严重IH曝光。同样,循环血浆水平hsCRP IL-1Ra,引发,TNF-α,脂联素,瘦素,咆哮和sICAM-1并未改变曝光,而MCP-1倾向于风险降低(p = 0.06)图6。
探索MSNA增加可能的解释的关系,我们检查MSNA变化之间的相关性,左心室收缩末期和舒张压直径,压力同情。MSNA的增加与减少风险呈正相关,左心室收缩末期(r = 0.73;p < 0.05)和舒张压(r = 0.72;p = 0.043)的直径。但是,令人惊讶的是,没有MSNA的增加和减少之间的关系压力同情获得(r = 0.46;p = 0.294)。
讨论
我们的数据清楚地表明,反复接触IH刺激类似于观察严重群病人产生持续白天海拔在健康人体内的血压。此外,这种暴露增加休息同情流出,降低压力感受反射获得同情。然而,在我们年轻的健康受试者,通过函数本质上是不变的和系统性炎症标记物被严重IH几乎不变。然而,它是可能的,这些参数的变化的时间进程需要长时间的曝光。尽管如此,这些数据表明,在人类暴露于严重IH负责维护海拔血压是次要的,至少在某种程度上,增加交感神经活动和减少压力反射功能。
我们人类的严重IH模式25早上生产特别明显增加的压力(喂饲h)再一次晚上(18:00和20:00 h)。相比之下,没有夜间血压增加当受试者暴露于IH在睡眠中。这导致夸张正常的夜间血压下降,或“倾斜。“这是与经典的“nondipper”档案,据报道30%的患者群29日。我们没有明确的解释这个意想不到的结果。然而,值得注意的一点是,夜间儿茶酚胺分泌并没有改变,所以它没有出现有任何明显的改变交感神经血管收缩的影响,从而不影响血压。另一种解释是,夜间血压下降主要与睡眠时间和建筑。我们最近证明,在1型糖尿病阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,睡眠时间短,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度,而不是参数,是主要的决定因素为非浸渍的血液pressue模式33。我们的健康受试者,即使在夜间hypoxaemic,继续表现出正常的睡眠组织大量的慢波睡眠(iii iv阶段睡眠时间在17.7±10.9%的总睡眠时间(TST)之前12.7±5.8%曝光后测试)25。这可能导致持续的自主神经系统活动的生理变化,导致血压下降。有趣的是,其次是持久同情多动症白天,MSNA录音就证明了这一点。相反,在清晨和傍晚增高血压患者群中描述29日只有2周后,类似于我们观察到的暴露于严重。此外,重要的是要注意,这个协议是解决引起的压力增加了复苏的5天。尽管这些数据不说话长时间曝光的影响,血压的变化我们的观察表明,增加白天的血压可以发展相对迅速,消除的刺激持续血压升高导致快速解决。
与白天的压力严重IH的2周后,我们观察到一个明显的交感神经激活。尽管交感神经激活与低氧暴露被认为是主要由外围化学反射敏感性增加8外,我们还观察到显著减少动脉压力反射控制交感传出。然而,这并不是一个简单的线性关系的增加交感神经活动和减少压力。这并不排除压力机制sympathoexcitation IH之后,但仅仅表明压力控制的变化不一定导致交感神经活动的变化成比例。最后,我们找到了一个更大的cardiovagal 2周后获得的。更健壮的心搏徐缓的反应压力上升可能抵消sympathoinhibition较小;然而,这些抵消效果,如果存在,显然是不足以防止严重IH后动态压力升高。
如上所述,外围化学反射敏感性也可能发挥作用在维护sympathoexcitation后缺氧8。在少数,我们能够获得数据暗示的衰减sympathoexcitatory对缺氧的反应。在我们的研究中,14日晚上IH的增加会提高血压反应急性缺氧(11.0±6.9,25.7±11.9毫米汞柱的收缩压和2.3±3.0,10.1±6.5毫米汞柱,舒张压接触之前和之后,分别)。然而,共鸣的大小在这五个主题急性缺氧似乎减弱(接触前15.9±5.5,27.0±11.9·分钟爆发−1接触后21.0±7.5,25.0±10.1爆发·分钟−1)。这并不符合事实,长时间暴露于低氧导致通气的适应缺氧:更大的增加通风34由于外围化学敏感性增强吗35。此外,100%的吸入F阿,我2减少群患者的同情的语气8,手术去神经大鼠外周化学感受器的防止慢性间歇性低氧引起的血压的增加19。尽管这些发现可能表明外围增加化学敏感性sympathoactivation机制,没有标准的方法来评估化学反射敏感性的同情的反应。因此,目前尚不清楚是否增加化学反射敏感性发挥作用在同情外流加剧慢性间歇性低氧暴露在人类。
一些研究提出了受损的血管舒张的可能因素高血压病人群13,36。这项工作进行解释时应特别谨慎,因为许多混杂因素(如。肥胖和糖尿病)可能改变这些患者的内皮功能独立于群。在这些年轻健康的主题,我们发现改变只在峰值后血管舒张hyperaemic刺激。然而,与先前的研究在阻塞性睡眠呼吸暂停患者13,37,我们没有确认的内皮损伤介导的血管舒张。我们不能排除,延长慢性间歇性低氧暴露在可能诱发一些通过能力的变化,但我们的数据表明,这些变化不是必要的观察与CIH血压上升。此外,报告的系统性和内皮炎症群病人15而在CIH的啮齿动物模型38没有复制我们的主题。
尽管鉴于稀释的数量每小时(30),刺激我们应用可以被视为临床类似于严重的群(图1一个和b);我们的模型也有一定的局限性和不完全类似于严重的群。几点需要讨论,以目前我们的模型不同于群(图1一个和b)。尽管稀释的数量接近一个典型的睡眠呼吸暂停的患者,每周期超过2分钟的时间,通常由一个病人表现出(< 1分钟)。我们接触接近IH范式应用于啮齿动物;然而,它更接近于暴露在病人呼吸频率被认为是(约16次·分钟−1在人类与80次·分钟−1在大鼠)。此外,呼吸暂停产生窒息(即。缺氧和高碳酸血症),而我们的模型和低碳酸血产生缺氧。这可能低估了影响,因为增加的二氧化碳提高心血管健康个体对缺氧的反应39,40和睡眠呼吸暂停患者41。此外,缺乏高潮在呼吸的努力不会导致改变心脏前负荷和后负荷中观察到睡眠呼吸暂停症患者42,43。然而,这个模型的目标是探索一种疾病组件使一个特定的机制。因此,目前的模型允许研究间歇性缺氧的特定效应在特定生理状态:睡觉。这种刺激,在这种非常年轻的年龄(23岁)和精益(BMI 22公斤·m−2)队列,没有产生夜间儿茶酚胺增加排泄,减少白天的迷走神经的驱动器或夜间血压飙升。这些反应之前已经被很好地说明了肥胖,中年,临界高血压患者的睡眠呼吸暂停症≥10年时间42。因此,它应该记住这个模型建立,IH本身会导致海拔血压和血管的交感神经活动在只有很短的时间。此外,如前所述,暴露的持续时间可能不允许全面解决,潜在的重要的病理生理的变化。2周的IH可能比这更短的接触经历了由个人提出与临床意义上的群。最后,肾素-血管紧张素系统和钠平衡进行了研究。事实上,这将是有趣的探索其他机制可能参与血压增加,如肾素-血管紧张素系统或内皮素途径。不幸的是,我们在设计不包括抽样,将使我们能够运行后验肾素和血管紧张素活性测定。这应该被认为是在设计未来的研究。
未来的视角
这是第一批工作探讨血压升高是否持续超出了急性期后立即IH曝光,在醒着的时间和复苏的后5天。我们发现,只有2周的严重IH接触产生持续日间血压升高sympathoactivation的设置和钝化血管sympathic压力获得健康的个体。这可能会提供一个基础的介入研究可以探索预防由于CIH心血管障碍。
确认
我们要感谢p Roux-Lombard (CHU日内瓦,日内瓦,Swizterland)进行多路复用和ELISA检测。
脚注
支持声明
研究研究是支持由方向de la矫揉造作的倩碧(CHU法国格勒诺布尔),Agiradom ANTADIR, HL 74972 (J.W.维斯和J.A.泰勒)。
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2009年12月29日。
- 接受2010年5月15日。
- ©2011人队