摘要
伴有慢性呼吸衰竭(CVF)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者更有可能发生病情加重,这是与健康相关的生活质量(HRQL)的重要决定因素。除了长期氧疗(LTOT)外,长期无创正压通气(NPPV)已被提出用于治疗CVF,但关于其对HRQL和资源消耗的影响的信息很少。因此,目前作者进行了一项为期2年的多中心、前瞻性、随机对照试验,以评估NPPV+LTOT对以下方面的影响:1)高碳酸血症的严重程度;2)医疗资源的使用,3)HRQL,与单独的LTOT相比。
122例稳定的高碳酸血症COPD患者连续入组接受LTOT≥6个月。纳入1个月后,90例患者被随机分为NPPV+LTOT组(n=43)或单独LTOT组(n=47)。动脉血气、医院和重症监护病房(ICU)入院、医院和ICU总住院时间和HRQL是主要结局指标;生存率和退出率、症状(呼吸困难和睡眠质量)和运动耐受性是次要结局指标。随访间隔3个月至2年。
两组肺功能、吸气肌功能、运动耐受力和睡眠质量评分均无随时间变化。相比之下,根据Maugeri基金会呼吸衰竭问卷评估,在两组NPPV+LTOT组中,通常氧气下动脉中二氧化碳张力、静息性呼吸困难和HRQL随时间的变化有所不同。在随访期间,两组之间的入院率没有差异。然而,在随访与随访期间比较时,NPPV+LTOT组总体入院率呈现不同的变化趋势(下降45%),而LTOT组(增加27%)。NPPV+LTOT组和LTOT组的ICU住院时间分别下降了75%和20%。存活率也差不多。
与单纯长期氧疗相比,稳定型慢性阻塞性肺疾病并发慢性呼吸衰竭患者在长期氧疗的基础上加用无创正压通气:1)轻微降低在家吸氧患者二氧化碳潴留的趋势,2)改善呼吸困难和健康相关生活质量。本研究结果显示,对于晚期慢性阻塞性肺疾病导致的慢性呼吸衰竭患者,使用夜间、家庭无创正压通气有一些显著的好处。无创正压通气对降低慢性阻塞性肺疾病加重的频率和严重程度的影响还需要进一步的研究。
这项研究得到了AIPO(意大利医院肺科医师协会)和Markos-Mefar通过液化空气集团意大利的支持。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前是世界上第四大死亡原因,可以预测在未来几十年,该疾病的患病率和死亡率将进一步增加1.在接受急性入院的医院中,高达20%的入院患者可能与COPD加重有关2.一旦这些患者出现慢性呼吸衰竭(CVF),即。动脉血液中的二氧化碳张力(P,有限公司2)持续>6 kPa (45 mmHg)伴代偿性呼吸道酸中毒,其预后恶化,更有可能发展为加重,住院和/或重症监护病房(ICU)3.经历残疾的恶化。由于病情恶化是健康相关生活质量(HRQL)的重要决定因素4,有必要减少他们的频率。然而,迄今为止,很少有干预措施被证明可以降低晚期COPD和CVF患者的病情加重频率。
家庭长期氧疗(LTOT)已被证明可以提高严重COPD和慢性低氧血症患者的生存率5.除了LTOT外,长期无创正压通气(NPPV)被提出用于治疗慢性高碳酸血症,其理论基础是改善气体交换,卸载呼吸肌,重置中枢呼吸驱动6.然而,NPPV的长期好处的证据仍然相当少7这是一个有争议的问题8.关于对HRQL和医疗保健资源消耗的影响的信息就更少了。
因此,目前作者对晚期COPD CVF患者进行了为期2年的多中心、前瞻性、随机对照研究,以评估与单独LTOT相比,在LTOT中加入NPPV对以下方面的影响:1)高碳酸血症的严重程度;2)卫生保健资源的使用;3) HRQL。
方法
调查方案由所有参与研究的机构的当地伦理委员会批准,该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。患者知情同意参与这项研究。
病人
122例根据美国胸科学会标准定义的严重COPD患者9在1996年6月至2000年1月期间连续在20个意大利呼吸科和一个法国呼吸科注册。CVF的诊断是基于临床记录显示的值P,有限公司2>6.6 kPa (50 mmHg),在研究前几个月(如果不是几年)的室内空气自主呼吸中。根据动脉pH值>7.35评估,所有患者临床状况稳定,在招募前4周无加重。符合以下标准的患者被纳入:年龄≤75岁,LTOT至少6个月,医学研究委员会(MRC)评定的呼吸困难评分≥2分10, 1秒用力呼气量(FEV)1) <1.5 l, fev1对用力肺活量比<60%,总肺活量≥90%预测,P,有限公司2>6.6 kPa (50 mmHg)和动脉氧张力(P啊,一个2) <7.8 kPa(60毫米汞柱),在休息时呼吸室内空气。如果患者的FEV增加了15%,则排除在外1吸入沙丁胺醇(200µg, pH≤7.34,积极吸烟,有记录的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(由呼吸暂停/低呼吸指数>定义)病史10次·h−1在多导睡眠描记术中,全身性类固醇治疗,重要的慢性全身性疾病(即。慢性心力衰竭、糖尿病、感染、肿瘤等)、其他慢性呼吸系统疾病(如。显著的纤维胸、支气管扩张、囊性纤维化)、既往或伴随的NPPV或参与除LTOT以外的任何家庭护理计划。
所有患者均接受常规治疗(支气管扩张剂),以达到最佳症状控制,并被强烈鼓励保持活动;所有患者均接受抗胆碱能药物治疗;其他药物包括局部类固醇,如果有的话,记录在日记卡上。根据患者的全科医生(GP)的要求,处方抗生素和全身类固醇,医生也在必要时决定住院治疗。
测量
所有生理测量均由不了解治疗且未参与研究的人员进行。
肺和呼吸肌功能
常规静态和动态肺容量测量采用定容体容积描记仪,患者按标准程序坐位11.全热的预测值et al。12被使用。当患者处于半平卧位,呼吸室内空气和正常的氧气流量时,在桡动脉处取样动脉血液。P啊,一个2,P,有限公司2和pH值由自动分析仪测量。根据Black和Hyatt的方法,在功能剩余容量的水平上测量最大吸气压力来评估吸气肌力量13.记录了三次可重复尝试中最高的一次。
呼吸困难和运动耐受性
采用MRC评分评估静息性呼吸困难10.通过6分钟步行距离测试(6MWD)评估运动能力。14病人呼吸室内空气。在测试过程中,每隔一定的时间就给予口头鼓励。连续2天进行3次模拟试验,记录最高值。所有测量均在一名未参与研究的护士的监督下进行和记录。动脉氧饱和度(年代啊,一个2)在整个步行过程中使用脉搏血氧计进行监测,并记录最低值。
住院治疗上
记录前3年(随访)住院次数、地点、总住院天数(天)。这些数据是通过入院时的患者访谈、医院登记册以及患者亲属或全科医生的访谈获得的。后续住院治疗由患者的全科医生决定,他知道但没有参与这项研究。患者被要求记录纳入研究后2年内的入院情况。既没有在社区治疗的急性加重,也没有在急性加重时采取额外的治疗。最后,在随访中记录死亡率。
治疗依从性
在随访期间,记录每次来访时NPPV和LTOT的实际时间。呼吸机的使用情况从时间计数器中获得,报告的使用情况从每日卡中获得。通过询问患者及其亲属评估LTOT的日常使用情况;然后对负责LTOT的家庭护理公司的报告进行交叉检查。
通气支持
NPPV的方式是压力支持通气(PSV),由BiPAP-ST30“自动跟踪”提供。TM呼吸机(呼吸器公司,Murrysville, PA, USA,由Markos-Mefar, Air Liquide集团在意大利销售)通过鼻口罩(呼吸器公司)。商用口罩的大小适合每个病人的鼻子。单向回路设有平台呼气阀,以避免再呼吸19.如前所述,将呼吸机设置为自发/定时模式20.在最大耐受吸气气道正压(IPAP)和呼气气道正压(EPAP)耐受范围为2-5 cmH2O,辅助呼吸频率为8次·分钟−1.氧气以能够达到目标的流量添加到面罩侧端口年代啊,一个2≥90%。NPPV的有效性必须通过5%的降低来证明P,有限公司2连续支撑1小时后,采用夜间氧氧测定法;NPPV被认为是有效的,当患者花>90%的记录时间年代啊,一个2NPPV≥90%。所有患者均达到这两项标准。
研究设计
这是一项平行分组、对照、随机研究。纳入(M-1)后,所有患者作为门诊患者随访1个月(磨合)。在适应期(M0)结束时,患者仍符合上述所有纳入标准,且动脉血气变化较基线值(独立于纳入临界值(6.6 kPa)) <10%,入院并随机分组,在LTOT中加入NPPV或继续其常规LTOT(每个中心最多8个)。由于每个中心符合条件的患者数量较少,因此采用了集中随机分组。在总体入学人数中,使用街区来提供均衡的群体(而不是在每个中心内)。
两组患者在随机分组前接受相同的住院管理,包括NPPV试验。因此,所有患者在随机分组前都进行了10晚的NPPV试验。指导患者夜间使用呼吸机≥5 h·夜−1在整个研究期间。随机分组后,与两组所有随机患者及其家中亲属保持密切接触,以确保对NPPV+LTOT和单独LTOT的良好依从性。如果病人有任何问题,医院会向他们提供一个电话号码。技术熟练的人员在患者家中安装了NPPV仪器,并在整个研究期间提供定期对照。
出院后1个月随访(M1),每3个月随访2年(M3-M24)。表1⇓显示每个后续步骤的评估面板。
定义
因此,NPPV组为NPPV+LTOT治疗组(n=43), LTOT组为对照组(n=47),仅接受LTOT。NPPV依从性定义为使用呼吸机≥5 h·夜−1;对LTOT的依从性定义为≥15 h·d−1使用。不遵守NPPV或在随机分组后10天内(出院前)拒绝同意的患者被定义为“早期退组”并被替换。“退出”被定义为拒绝继续该方案,显示出任何排除标准,或在随机分组(出院后)10天后不符合治疗的患者。
统计分析
样本大小
虽然本研究涉及多种结果测量方法,但仅考虑了一种方法来确定样本量。白天的变化P,有限公司2在通常的氧气呼吸下,选择结果来确定能够确保对治疗效果进行强有力测试的最小样本量。为了保证80%的检测功率降低0.66 kPa (5 mmHg)P,有限公司2(7.23 ~ 6.57 kPa (55 ~ 50 mmHg)平均值,sd 0.66)在0.05水平上显著,研究需要每组≥17例患者。考虑到随机患者的退出率为30%,最低目标样本量固定为每组25例。
疗效分析及治疗意向
主要参数分别从患者完成率和治疗意向(ITT)两方面进行评估。采用最后的观测结果作为ITT的方法,并给出相应的数据。分析记录的时间对照为基线、12个月和24个月。为了记录“每个方案”的分析,患者依从性数据仅根据患者完成率进行评估。
动脉血气(ABG)、HRQL问卷、肺功能检查、Borg量表和MRC呼吸困难量表均采用单因素方差分析(one- one ANOVA)比较各组与基线的差异。应用方差分析模型进行ITT分析,以检测组间差异。
6MWD测试也采用非参数方法进行评估,在12个月和24个月时对基线进行编码变化。费雪精确检验被用来比较两组之间变化的百分比。
统计分析中未对多次检验进行校正。虽然这项研究涉及了几种结果,但目前的作者无法预测哪些结果会有明确的治疗效果。
住院治疗上
住院次数和住院天数根据研究时间计算,并每年标准化。ICU入院和住院时间也被考虑在内。为考虑研究开始前的住院次数,既往住院次数·年−1住院天数·年−1提供并被视为“基线”。使用两个线性模型来比较各组之间的这些比率。采用方差分析(ANOVA)比较各组与“基线”(研究前值)的比率差异;协方差分析用于根据“基线”率调整研究率,因此有条件地测试组率的差异以等于总体“基线”值。
生存分析
采用Kaplan-Meier法评估各组间生存率的差异。采用了Wilcoxon检验和对数秩检验。
退出率
为了比较治疗组患者在研究中停留的时间长短,使用了Kaplan-Meier方法。使用Log-rank检验和Wilcoxon检验来比较各组之间的辍学率。
一般考虑
所有试验均为双侧检验,α=0.05,未对多次试验进行校正。
结果
随机
试验概要如图1所示⇓.在纳入研究的122名患者中,6名患者因不符合支气管扩张剂后可逆性标准而被排除在随机分组之外,另外26名患者因表现出急性支气管扩张剂后可逆性而被排除在外P,有限公司2在磨合期结束时,将>更改基线值的10%。表2显示了在磨合后随机抽取的90例患者的特征(不包括4例早期退出)⇓.在M0时,各组间无显著差异。早期辍学生与其他学生没有什么不同。
治疗依从性
NPPV组和LTOT组的平均每日LTOT使用时间分别为19±1和20±2小时。NPPV组依从性患者平均每天使用呼吸机9±2小时。平均NPPV设置为:IPAP 14±3,EPAP 2±1 cmH2分别啊。
辍学率和存活率
两组随访期间的退出率相似。NPPV组和LTOT组分别有8例和15例患者退出:原因与不遵医嘱吸氧(LTOT组1例)或使用呼吸机(NPPV组3例)、自愿退出研究(LTOT组和NPPV组各4例和2例)、新诊断肿瘤(LTOT组和NPPV组各2例和1例)、失去随访(LTOT组和NPPV组各7例和1例)、气管造瘘(LTOT组和NPPV组各1例)有关。两组患者中途退出的基线特征与完成研究的患者没有差异。
两组的死亡率相似(NPPV和LTOT分别为18%和17%)。死亡原因为急性呼吸衰竭(LTOT组和NPPV组分别有3例和5例)、心力衰竭(LTOT组和NPPV组各有1例)和其他急性疾病(LTOT组和NPPV组分别有4例和2例)。
临床和生理评估
表3⇓显示研究期间主要生理变量的时间进程。两组患者的肺功能、吸气肌力量、运动耐受力和睡眠质量评分均未随时间发生显著变化,但NPPV患者的睡眠评分有轻微改善趋势。
图2⇓ABG随时间的变化。P,有限公司2,根据患者通常的氧气方案测量(图2d⇓),在单独接受LTOT的患者中升高,而在接受NPPV的患者中降低。尽管与基线相比,两组的变化很小(尽管方向相反),即。平均0.26 kPa (2 mmHg),两组之间的差异从研究开始时的0.13 kPa扩大到0.66 kPa (1-5 mmHg),这样在治疗2年后P,有限公司2NPPV组和LTOT组的平均吸氧水平分别为7.23和7.89 kPa(55和60 mmHg)。图2⇓随着时间的推移,也清楚地显示出不同的行为。P,有限公司2LTOT患者呈增加趋势,而NPPV患者呈持续下降趋势。各组在室内空气呼吸时的ABG无显著差异(图2a和c)⇓).
根据MRC量表评估,NPPV组的静息性呼吸困难随时间推移显著改善,在M24时明显优于LTOT组(图3)⇓).
HRQL的结果如图4所示⇓.SGRQ总分(图4a和b)⇓2年后,两组(NPPV组和LTOT组分别为- 5%和- 4%)均有改善趋势,主要是由于症状的改善,两组间无显著差异。相比之下,与LTOT组相比,NPPV组的MRF-28总分显著改善(图4c和d)⇓).
住院治疗上
随访期间,住院人次(0.9±1.2和1.4±2.3 n·例−1·年−1NPPV和LTOT分别为0.2±0.4和0.4±0.8 n·例−1·年−1NPPV和LTOT)组间差异无统计学意义。与研究前3年相比,24个月后的住院天数在组内无显著性减少(从19.9±20.2减为13.6±18.3 n·例−1·年−1;NPPV治疗效果为6.996,95%可信区间为−4.30 ~ 18.29,p=0.2281),而LTOT组无显著性差异(18.5±18.3 ~ 19.3±32.9 n·例−1·年−1).与研究开始前相比,LTOT组住院总人数增加了27%,NPPV组减少了45%。与LTOT组相比,NPPV组ICU入院率下降更多(LTOT组和NPPV组分别下降20%和75%),但两组间差异不显著。
讨论
在稳定的COPD患者中,NPPV的对照临床试验报告了关于短期临床和功能结局的相互矛盾的结果21- - - - - -24.关于长期影响的报道就更少了25,26.这项为期2年的前瞻性、随机、对照研究为NPPV在CVF COPD患者中的作用提供了重要信息。
这里的数据表明,与单独的LTOT相比,NPPV加入LTOT: 1)改善了白天P,有限公司2氧气呼吸时的水平;2)改善呼吸困难和HRQL,通过针对CVF患者的问卷调查进行评估。
退出率
与大多数神经肌肉和限制性患者相比,COPD患者被认为耐受性较差和/或从NPPV中获益较少6.。克里内et al。27发现只有50%的COPD患者在长达6个月的随访中继续使用NPPV,尽管他们参加了全面的住院和门诊计划。目前的研究结果与Criner的研究有所不同et al。27.在当前的研究中,如果不包括训练期,NPPV组因不遵守规定或自愿退出研究的比例分别为39 / 5(13%)和47 / 5 (11%),LTOT组。由于实验设置的局限性及其特殊特征(患者和研究人员的动机、培训期、排除早期退出),2年期间的低退出率对于允许治疗的患者接受长期NPPV并完成适当的培训期是一个好消息。
呼吸机的设置
患者的选择,通气方式28、呼吸机的种类29以及他们的背景20.被认为可以解释相互矛盾的NPPV研究结果21- - - - - -24.NPPV对COPD患者影响的三个可能的生理机制被提出:1)夜间动脉血气的改善21,30.;2)对呼吸力学有直接影响;3)呼吸肌卸载,这可能导致临床改善假定但仍未证实的慢性呼吸疲劳31.
在目前的研究中,使用了PSV和EPAP,两者都设置在患者舒适的状态下。研究表明,在伴有慢性高碳酸血症的COPD患者中,如本研究中所示,在患者舒适的情况下设置PSV和EPAP面罩可以改善ABG,并且能够显著减轻患者的吸气肌,与根据患者呼吸肌的努力和力学量身定制的设置相同20..无论是慢性的32和急性33在压力辅助通气过程中,应用一定水平的呼气正压可以更好地卸载隔膜,在某些ABG情况下,比单独吸气辅助更好。
临床和生理评估
两组患者的肺和吸气肌功能、运动耐受力和睡眠质量评分均未随时间发生显著变化,但仅NPPV患者的睡眠评分有改善趋势。由于该研究没有评估睡眠质量的差异,睡眠质量差异缺乏显著性可能是由于beta误差。有了这一限制,目前的数据在较长时间内证实并扩展了盖伊的结果et al。23和林24.在盖伊进行的为期3个月的假对照随机研究中et al。23,在气体交换、睡眠质量或步行耐力方面没有观察到明显改善。在林的研究中24在氧合、心室功能或睡眠质量方面,NPPV没有比单独吸氧带来额外的好处。
由于以往研究缺乏关于NPPV对其他结局指标(住院率、HRQL、等。),P,有限公司2是唯一被选来支持这项研究的变量。虽然在呼吸环境空气期间评估的ABG在组内或组间没有差异,但当前研究的一个原始结果是随着时间的改善P,有限公司2与单独LTOT相比,NPPV+LTOT观察到的通常吸气氧分数。鉴于吸氧是这些患者的常见情况(两组患者每天19-20小时),这一结果特别有趣。Meecham-Jones进行了为期3个月的交叉试验et al。21发现在使用NPPV期间,夜间和白天的气体交换、总睡眠时间和症状都有所改善。白天的改善程度P,有限公司2与平均夜间值的变化相关,提示控制夜间低通气是通气支持成功的关键因素。
与健康有关的生活质量
2年后,两组的SGRQ总分在临床意义限度内均有轻微的平均改善(4%,5%),主要是由于症状的改善17(图4a和b⇓).Meecham-Joneset al。21在他们为期3个月的研究中发现了与nppv相关的SGRQ分数的改善。在当前的研究中,与SGRQ不同的是,MRF-28总分仅在NPPV组中显示出改善(图4c和d)⇓).MRF-28是一份专门用于评估慢性呼吸衰竭患者HRQL的问卷18.在这方面,这是第一个表明在HRQL中添加NPPV+LTOT比单独LTOT具有明显的长期益处的研究。与此同时,SGRQ和MRF-28之间的结果缺乏对应关系,这表明需要使用针对患者病情量身定制的特定仪器来评估HRQL。
住院治疗上
在随访期间,NPPV组的入院率仅显示出不显著的下降趋势。LTOT组的住院总人数增加了27%,而NPPV+LTOT组的住院总人数减少了45%(在随访和随访期间进行比较)。与此同时,LTOT组和NPPV组的ICU入院人数分别随时间变化了- 20%和- 75%。这些数据证实了欧洲多中心研究NPPV(容积循环呼吸机)治疗严重高碳性COPD的初步结果,表明NPPV被广泛接受,并与急性-慢性呼吸衰竭住院率降低有关34.卡萨诺瓦et al。25在一项为期1年的NPPV+标准护理随机研究中与仅标准护理(93%的LTOT)发现,考虑到相同的生存率和急性加重率,NPPV组的入院人数在第三个月显著下降(5与15%),但在第三个月后保持不变。NPPV组观察到的唯一好处是在第6个月时呼吸困难的减少和一项神经心理学测试的改善25.
目前的研究没有记录在社区治疗的急性加重和在急性加重时采取的额外治疗。因此,医疗资源的评估呈现出一个重要的局限性。
生存
虽然本研究的样本量不足以评估生存率,但两组患者的生存率相似。到目前为止,还没有研究提供令人信服的证据表明NPPV延长了COPD的生存期。COPD患者的延续曲线,在一项英语随访研究中35,与在夜间氧疗试验中使用LTOT的COPD患者的生存率几乎相同36这表明NPPV相对于单独LTOT的生存益处是最小的。目前的研究和欧洲研究的初步结果34证实这一观点,尽管后一项研究表明,65岁的>患者的生存率可能略有改善。
总之,这项为期2年的前瞻性、随机、对照研究表明,在伴有慢性呼吸衰竭的稳定型慢性阻塞性肺疾病患者长期氧疗的基础上,加入无创正压通气能够:1)改善白天氧气呼吸时动脉血液中的二氧化碳;2)改善呼吸困难和健康相关的生活质量。这项前瞻性试验的数据将有助于设计一项更大、可能是欧洲的、更长期的前瞻性研究,研究无创正压通气对晚期慢性阻塞性肺疾病所致慢性呼吸衰竭患者的影响。由于慢性阻塞性肺疾病中慢性呼吸衰竭的社会经济、个体和临床相关性,确认住院和重症监护病房住院时间的显著减少将对家庭环境中晚期慢性阻塞性肺疾病的管理具有重要意义。进一步的工作还需要评估无创正压通气对降低慢性阻塞性肺疾病加重的频率和严重程度的影响。
致谢
作者要感谢Link Italia®(生物统计服务)提供的数据库和数据输入协助;R. Allpress和M. Bresciani对手稿的语言修订;意大利液化空气集团提供的Markos-Mefar技术援助和无限制教育补助金;勃林格殷格翰公司的无限制教育补助金。参与中心及调查人员.卡利亚里(A. Murgia, R. DeMurtas),卡瓦dei Tirreni (M. Polverino, M.A. Grisolia), Cittadella, (A. Marcolongo), Crema (M. Confalonieri),费伦泽(M. Gorini, G. Villella),盖亚托(G. Garuti),古萨戈(E. Clini, M. Vitacca),曼托瓦(C.Scarduelli),米兰01 (S. Amaducci, A. Iuliano),米兰02 (M. Sergi, M. Rizzi),蒙特斯卡诺(S. Nava),那不勒斯(F. Squillante, R. Cassandro),帕多瓦(M. Bevilacqua),巴勒莫(S. Marchese, A. LoCoco),帕维亚(I. Cerveri, A. Pasi),佩鲁贾(M. Dottorini, S. Baglioni),P. Ferranti, R.Tazza),比萨(A. Palla, M. Desideri), Rouen-F (J.F. Muir), Seregno (S. Damato, P. Marino), Udine (A. Peratoner), Veruno (S. Zaccaria)。
脚注
↵编辑评论见第511页。
- 收到了2001年11月13日。
- 接受2002年4月17日
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