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IL-13参与哮喘病理学的几乎所有方面,然而,anti-IL-13马伯的临床试验,包括prednisone-sparing对流层研究发表在这期的收获已经无效http://ow.ly/ZMnd30n27VN
Interleukin-13 (IL-13)是一种多效性的2型辅助t细胞产生的细胞因子(Th2),肥大细胞和嗜碱粒细胞,被认为是参与哮喘的许多特征。IL-13诱发许多生物反应与哮喘有关,如b细胞免疫球蛋白E生产、代的嗜酸性粒细胞化学引诱物,分泌粘液的成熟的杯状细胞,细胞外基质蛋白的生产和myofibroblast分化,增强气道平滑肌细胞的收缩性对胆碱能受体激动剂的反应。这些细胞因子激活Janus激酶/信号传感器和转录激活JAK / STAT信号级联,这可能导致过敏反应。此外,刺激磷脂酰肌醇3-kinase通路通过胰岛素受体底物家族成员的招聘可能导致生存和增殖1]。IL-13也刺激分泌periostin, matricellular蛋白质,纤维母细胞活化作用,增加胶原蛋白凝胶弹性(2]。通过激活通过其影响STAT-6上皮一氧化氮合酶(3),其生物活性水平的升高也可能反映在呼出一氧化氮(F伊诺)。IL-13水平支气管肺泡灌洗液、基因和蛋白表达在支气管粘膜组织中增加在中度到重度哮喘患者4]。因此,IL-13可能参与哮喘的病理学的方方面面。IL-13被认为调解的效果通过绑定到受体IL-13Rα1和IL-4Rα。因此,它是合理的假设,阻断这些受体的信号通过在哮喘控制不好会导致有益的影响。
许多药物开发过程为哮喘,临床疗效与单克隆抗体阻断IL-13 (mab)最初评估人类allergen-challenge模型。Anrukinzumab (ima - 638)是一个IgG1单克隆抗体的特定IL-13 IL-4Rα结合的抗原决定基,而ima - 026是IL-13特定的抗原决定基结合IL-13Rα1 IL-13Rα2。的影响是温和的和不一致的5]。虽然ima - 638减毒早期过敏原反应,既不影响延迟响应,或由过敏原诱导痰嗜酸细胞增多症,气道高反应,在之后的时间点并不影响持续检查。在类似的研究设计中,lebrikizumab (IgG4中和马伯IL-13和块与IL-4Rα交互)也非常温和的对过敏原反应后期的影响(6]。在早期有前景的结果后在轻度至中度哮喘2期临床试验7),药物没有证明持续显著恶化减少复制3期临床试验的患者中度到重度哮喘(分别为51%和26%),即使在患者提高血清periostin [8]。其他一些化合物(如。GSK679586、QAX576 AMG317)针对IL-13没能证明在第二阶段临床试验早期临床疗效。
另一个IgG4 Tralokinumab IL-13中和马伯,不是过敏原评估的挑战模式。相反,早期的第二阶段,dose-ranging研究(150、300、600毫克南卡罗来纳州。每2周)在13周内评估其疗效在中度哮喘患者和没有证明对哮喘控制的主要结果显著影响问卷得分(ACQ-6;ACQ意味着六个人条目分数),而有一个温和改善用力呼气量在1 s [9]。随后,300毫克的放大2 b期临床试验管理每2周或每4周在52周内没有展示任何减少恶化频率相比安慰剂(10]。有一个建议,这些患者的好处可能是更大更大的基线支气管扩张剂可逆性和那些不维护口服糖皮质激素,和那些高水平的血清periostin和dipeptidyl peptidase-4。Tralokinumab(300毫克南卡罗来纳州。每2周)继续在两个大型多中心3期临床试验评估moderate-severe哮喘患者(11]。在第一个(STRATOS-1),总体上没有显著减少年恶化率相比安慰剂。然而,在这些患者恶化率显著降低F伊诺。然而,在第二个大型临床试验(STRATOS-2)专门检查tralokinumab在这些患者的治疗效果F伊诺十亿分之大于37,先前观察到的恶化率减少与安慰剂相比并没有观察到。
与背景,不到鼓励,临床分子的历史,这个问题的欧洲呼吸杂志Busseet al。(12)检查tralokinumab在人口的影响更严重的哮喘患者需要维护口服糖皮质激素控制哮喘。在对流层的临床试验中,140名患者被随机tralokinumab 300毫克或安慰剂注射皮下每2周。主要终点是基线的变化百分比平均40周后口服糖皮质激素剂量,同时维持哮喘控制。在40周,尽管药物耐受性良好,从基线下降百分比在最后平均每日口服糖皮质激素剂量tralokinumab和安慰剂之间没有明显不同(37.62%与29.85%;p = 0.271)。没有明显的二级终端处理间差异对于任何检查。相比之下,临床试验,针对IL-5细胞因子(13,14)及其受体(15)展示了重大的prednisone-sparing影响。针对IL-4R dupilumab (IgG4 mAb),阻断il - 4和IL-13信号,也表现出显著减少哮喘急性加重(16)和prednisone-sparing效应(17]。
这些结果提出一个令人困惑的矛盾之间的分裂的生物学功效IL-13 IL-13封锁和缺乏疗效的临床试验。有几个可能的潜在的解释。这些可能与干预或病人选择和研究设计。与任何药理干预,一个考虑因素是马伯的设计和开发。这是不可能的,因为许多不同的分子,被各种制药公司独立开发并没有显示临床疗效。然而,由于没有这些马伯气道药物动力学的信息,它是合理的,这些药物可能实现不足够浓度的航空公司,或可能变量消除速率mAb-target复杂的气道可能反过来调节自由目标抑制的程度(18]。在这方面,这将是有趣的,看看一个吸入anti-IL-13 [19将证明其临床有效性。第二个可能性是潜在IL-13基因多态性之间的关系可能存在的患者群体和临床相关的生物。例如,一个变种与单核苷酸多态性(SNP)在使用IL13基因位置+ 2044 g > a (rs20541)预计将导致非保守替换一个带正电的精氨酸(R)中性谷氨酰胺(Q)在144的位置。IL-13Q144与增强过敏性气道炎症和支气管哮喘改造(20.]。没有相关的临床信息的影响IL-13封锁任何普遍IL-13基因单核苷酸多态性。
假设马伯适当设计,针对正确的目标抗原表位,并进行正确的剂量,必须考虑到IL-13封锁本身是不足以改善哮喘结果有很多冗余进程的复杂immunopathobiology哮喘。此外,尽管嗜酸性粒细胞不可能发挥核心效应作用在所有哮喘患者,可能需要减少气道嗜酸性粒细胞数量的哮喘干预是有效的。Tralokinumab,在12周的治疗期,不能有效地减少腔内或组织嗜酸性粒细胞数,便临床试验的证明(21]。的原因之一联合il - 4和IL-13封锁(dupilumab)显示临床疗效可能减少气道嗜酸性粒细胞通过il - 4封锁的能力。然而,这仍有待证明在临床试验中。最后,确定适当的病人人口谁IL-13可能发挥主导作用可能是非常重要的,就像选择患者重要的血液和痰液嗜酸性粒细胞IL-5导致成功的目标。自IL-13最为明显的生物效应在杯状细胞和气管平滑肌22),它可能是重要的选择病人的症状主要是由要么或哮喘的这两种特性。最后,哮喘的作用通过IL-13Rα2信号,它被认为一个II型受体的抑制子单元,由作为“诱饵”IL-13受体,尚不清楚。
总之,尽管IL-13哮喘的病理学中扮演一个重要的角色,可能会有大量的冗余进程,减少的临床效益目标IL-13孤单。目前还没有批准anti-IL-13马伯用于治疗哮喘。然而,有可能是哮喘控制不佳患者的比例从阻塞IL-13信号中获益。这些可能是更严重的患者气道高反应性,有明显的粘液分泌过多。识别这些患者使用适当的生物标记物,如醋甲胆碱或甘露醇高反应性,计算机断层扫描粘液量化(23),和长大F伊诺(不成比例的嗜酸性粒细胞等Th2标记数字)可能的关键成功演示IL-13封锁在哮喘的疗效。
脚注
利益冲突:p . Nair报告机构拨款支持两个临床试验(其中一个是研究者发起的),咨询公司两个顾问委员会会议和酬金五在座谈会由阿斯利康non-promotional讲座,从勃林格殷格翰集团机构拨款支持一个临床试验,临床试验机构拨款支持一个研究者发起的谢礼,三个non-promotional讲座座谈会由诺华公司机构拨款支持两个临床试验(其中一个是研究者发起的),和费用咨询公司赛诺菲的两个科学顾问委员会会议上,研究者发起的临床试验机构给予支持,咨询公司三个顾问委员会会议和酬金五在座谈会由Teva non-promotional讲座,机构拨款支持两个研究者发起的临床试验和咨询费用从葛兰素史克参加科学会议,和个人费用咨询治疗先锋和Knopp外提交的工作。
利益冲突:下午报道报道联合监督委员会的成员腊八安全研究;费用咨询公司阿斯利康、葛兰素史克、默克和勃林格;从阿斯利康和机构资助,基因泰克和诺华。
支持支持声明:p . Nair弗雷德里克·e·Hargreave Teva创新椅子上气道疾病。
- 收到了2018年11月26日。
- 接受2018年11月28日。
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