抽象的
IL-13几乎涉及哮喘病病病病病毒学的各个方面,甚至是抗IL-13 MAB临床试验,包括在这个问题上发表的泼尼松备受备受的自转研究收获,无效http://ow.ly/ZMnd30n27VN
白细胞介素-13(IL-13)是由2型辅助T细胞(TH2),肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生的脂辐射细胞因子,并被认为参与哮喘的许多特征。IL-13诱导与哮喘相关的许多生物反应,例如B细胞免疫球蛋白E生产,嗜酸性粒细胞趋化蛋白的产生,粘液分泌脚耳细胞的成熟,细胞外基质蛋白和肌纤维细胞分化的产生,以及增强的气道平滑肌细胞的收缩力响应胆碱能激动剂。这些细胞因子激活Janus激酶/信号传感器和转录激活剂(Jak / STAT)信号传导级联,这可能有助于过敏反应。此外,通过募集胰岛素受体底物系列成员的磷脂酰肌醇3-激酶途径可能有助于存活和增殖[1].IL-13还刺激肝蛋白的分泌,一种在成纤维细胞活化和增加胶原凝胶弹性中的作用[2].通过对STAT-6的影响激活上皮一氧化物合成酶[3.[其生物活性还可以通过升高的一氧化氮水平反映(Feno.)。在中度至严重哮喘的患者中增加了支气管肺泡灌洗液中的IL-13水平,以及支气管粘膜组织中的基因和蛋白质表达[4.].因此,IL-13可能涉及哮喘病病病原体学的每个方面。IL-13被认为通过与受体IL-13Rα1和IL-4Rα结合促进其大部分效果。因此,假设通过这些受体中的任何一个阻断信号将导致哮喘较低的良好效应是逻辑。
与许多治疗哮喘的药物开发过程一样,用单克隆抗体(mAbs)阻断IL-13的临床效果在人类过敏原激发模型中进行了初步评估。Anrukinzumab (IMA-638)是一种针对结合IL-4Rα的IL-13表位的IgG1单克隆抗体,而IMA-026则针对结合IL-13Rα1和IL-13Rα2的IL-13表位。效果是适度的,而且不一致[5.].虽然IMA-638减弱了早期的过敏原反应,但对晚期反应、气道高反应或由过敏原诱导的痰嗜酸性粒细胞没有影响,并且在检测的后期时间点没有持续影响。在一项类似的研究设计中,lebrikizumab(一种针对IL-13的IgG4中和单抗,并阻断其与IL-4Rα的相互作用)对晚期过敏原反应也有非常温和的影响[6.].在轻到中度哮喘的早期2期临床试验中取得了令人鼓舞的结果[7.],这种药物没有表现出始终如一的显着的加剧降低在中度至严重哮喘(分别为51%和26%)的患者的复制相3临床试验,即使在那些养殖血清骨膜蛋白的患者中也是如此8.].一些其他化合物(例如针对IL-13的GSK679586,QAX576,AMG317)未能在早期2期临床试验中证明临床疗效。
Tralokinumab,另一个IgG4 IL-13中和MAb,在过敏原攻击模型中未评估。相反,早期2期,剂量范围研究(150,300,600毫克S.C.每2周)评估其在中度哮喘患者13周的时间内的功效,并且没有对哮喘控制问卷评分的主要结果表现出显着影响(ACQ-6; ACQ平均值六个单独的物品分数)在1 S中强制呼气量是一个适度的改善[9.].随后,在52周的时间内每2周或每4周施用300mg的较大相2B临床试验并未证明与安慰剂相比的任何减少加剧频率[10.].有一个建议,这些患者在那些具有更大基线支气管扩张剂可逆性的患者中可能更大,并且那些不在维持口服皮质类固醇的患者中,以及那些具有更高水平血清骨膜蛋白和二肽基肽酶-4的那些患者。特拉巴内巴布(300毫克S.C.在两项大型多中心3期临床试验中,对中度-重度哮喘患者进行了评估[11.].在第一组(STRATOS-1)中,总体而言,与安慰剂相比,年加重率没有显著下降。然而,在那些病情加重的患者中,病情加重率显著降低Feno.。然而,在第二次大型临床试验(Stratos-2)中,该试验特异性地检查了特拉巴内阿布在那些患者中的治疗效果Feno.大于37ppb,未观察到与安慰剂相比的先前观察到的加剧率降低。
在这个问题的情况下,少于鼓励,临床历史的背景欧洲呼吸杂志Busse等等。[12.在一组需要口服糖皮质激素维持以控制哮喘的严重哮喘患者中,研究了曲洛单抗的效果。在TROPOS临床试验中,140名患者随机接受每2周皮下注射300mg或安慰剂。主要终点是40周时平均口服糖皮质激素剂量与基线相比的百分比变化,同时维持哮喘控制。在第40周,尽管该药耐受性良好,但最终每日口服糖皮质激素的平均剂量与基线相比的下降百分率在曲洛单抗和安慰剂之间没有显著差异(37.62%)相对29.85%;p = 0.271)。对检查的任何次要端点没有显着的治疗差异。相比之下,靶向IL-5细胞因子的临床试验[13.那14.]或其受体[15.]表现出显着的泼尼松备受效果。靶向含有Dupilumab(IgG4 mAb)的IL-4R,其阻断IL-4和IL-13信号传导,也表现出哮喘加剧的显着降低[16.和泼尼松保留效应[17.].
这些结果在IL-13生物学效果与IL-13障碍缺乏临床试验中的效果之间存在令人费解的解剖伪造悖论。有几种可能的潜在解释。这些可能与干预措施或患者选择和研究设计有关。与任何药理学干预一样,一次考虑是MAB的设计和开发。这不太可能,作为由各种制药公司独立开发的许多不同分子没有显示出临床疗效。然而,由于没有关于任何这些mAb的气道药代动力学的信息,因此这些药物可能在气道中不够浓度才能达到足够的浓度,或者可以反过来可能具有MAB-靶标复的可变消除率调节自由目标抑制的程度[18.].在这方面,研究吸入型抗il -13 [19.]会表现出临床疗效。第二种可能性是IL-13基因多态性之间可能存在于患者群体和临床相关生物学中的潜在关系。例如,预期IL13基因中的单个核苷酸多态性(SNP)的变体预期导致中性谷氨酰胺的非保守替代带正电荷的精氨酸(R)(Q.)在144444。IL-13Q144与增强过敏气道炎症和支气管哮喘重塑相关[20.].没有临床信息与IL-13阻断到任何IL-13基因SNP的患病率相关的临床信息。
假设MAB被适当地设计,靶向右侧靶表位,并且在正确的剂量中施用,必须考虑单独的IL-13阻断不足以改善哮喘结果,因为在复杂的免疫病变中存在许多冗余过程哮喘。此外,虽然嗜酸性粒细胞可能在所有哮喘患者中不起中央效应作用,但可能需要减少气道嗜酸性梭菌,以便有效地进行哮喘介入。在12周的治疗期间,特拉内洛替尼亚努不会有效地减少腔或组织嗜酸性粒细胞数,如Mesos临床试验中所证明的[21.].IL-4和IL-13联合阻断(联合dupilumab)显示临床疗效的原因之一可能是IL-4阻断能够减少气道嗜酸性粒细胞增多。然而,这还有待于临床试验的证实。最后,确定IL-13可能发挥主导作用的合适患者群体可能非常重要,就像选择血液和痰中嗜酸性粒细胞显著的患者可以成功靶向IL-5一样。因为IL-13最显著的生物学效应是对杯状细胞和气道平滑肌[22.],选择症状在很大程度上由这些哮喘的这些特征的患者选择症状的患者可能是重要的。最后,通过用作IL-13的“诱饵”受体,通过IL-13Rα2通过IL-13Rα2的哮喘信号中的发挥作用,其通过作为IL-13的“诱饵”受体,是II-13的II-13的抑制性亚基。
总之,虽然IL-13在哮喘的病理学中发挥着重要作用,但可能存在许多冗余过程,以减少单独靶向IL-13的临床益处。目前,没有批准的抗IL-13 MAb可用于治疗哮喘。然而,可能有一定比例的哮喘患者,哮喘受益于阻断IL-13信号传导。这些可能是患有更严重的气道高响应性,并且具有显着的粘液性高度乳化。使用适当的生物标志物鉴定这些患者,例如甲胆碱或甘露醇超反应性,计算机断层摄影粘液量化[23.],并提出Feno.(与其他Th2标记的诸如嗜酸性粒细胞数的其他标记物不成比例)可以使关键能够成功地证明IL-13阻断在哮喘中的疗效。
脚注
利益冲突:P. Nair报告机构授予支持两项临床试验(其中一个是调查员启动),两个咨询委员会会议和酬金的咨询,其中五个非促销讲座由Astazeneca资助的Astazeneca资助的,机构授予支持Boehringer Ingelheim的临床试验,对一项调查员启动的一个调查员的临床试验和荣誉支持三个非宣传讲座,在诺特里斯资助的三个非宣传讲座中,对两项临床试验(其中一个是调查员启动)的机构授予支持,以及费用来自Sanofi的两个科学咨询委员会会议的咨询,制度拨款对调查员启动的临床试验,三个咨询委员会会议和酬金的咨询,为TEVA的Symposia资助者的五个非促销讲座,机构授予两次调查患者启动的临床参加科学召开的试验和咨询费用GSK的G来自GSK,以及顾问和Knopp的个人费用,在提交的工作之外。
利益冲突:下午o'byrne向Laba安全学习的联合监督委员会报告会员资格;Astazeneca,GSK,Merck和Boehringer咨询费用;从Astrazeneca,Genentech和Novartis的制度拨款。
支持声明:P. Nair由Frederick E. Hargreave Teva Innovication Chair在Airway疾病中得到支持。
- 收到了2018年11月26日。
- 公认2018年11月28日。
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