文摘
本研究的目的是评估肺动脉高压(PH)的发生率和确定因素在系统性硬化症(SSc)患者和肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)< 60%的预测。
这双心的前瞻性群组研究,SSc患者临床评估基线和3年后,包括正确的心脏catheterisation (RHC)。发展的决定因素的分析PH值都使用单变量和多变量分析。
96患者平均肺动脉压(肺动脉平均)< 25 mmHg基线随访2.95±0.7岁(平均3年)。其中,71年第二次RHC;18这些发达PH值,71名患者(25.3%)和五个发达SSc-associated肺动脉高血压(7%)。患者的肺动脉平均21毫米汞柱在基线,呈现的可能性与PH值与后续的正常压力明显高(p = 0.026)。肺血管阻力,三尖瓣返流速度、扩散能力和下腔静脉的大小在基线PH值在后续发展的独立预测指标。
在选定的群SSc患者DLCO< 60%,肺压力出现在后续逐步上升。在这个人口,可以识别清单PH值几乎25%的患者使用潜在RHC随访中。因此,定期临床评估包括RHC SSc患者可能是有用的。
文摘
边缘海拔肺动脉平均发病率较高的相关高危系统性硬化患者的肺动脉高压http://ow.ly/stXU30iyzrU
介绍
肺动脉高压(PH)系统性硬化症(SSc)是一种常见的并发症,它可以发生在任何阶段的疾病。已经观察到在15 - 27%的患者症状和8 - 12%的无症状患者使用正确的心脏catheterisation (RHC)筛查1,2]。如果没有其他基础疾病,即。心脏或肺部疾病,引起PH值,这种疾病被列为SSc-associated肺动脉高血压(SSc-APAH)。三年的治疗患者的生存SSc-APAH估计为56%,相比之下,91%的病人没有肺动脉高血压(PAH) [3,4]。在多环芳烃的诊断,> 85%的患者SSc已经在疾病的晚期(世界卫生组织(世卫组织)功能类III和IV) (3]。今天,10 PAH-targeted药物可用于这些患者(5];这些已经被证明能够改善症状,运动能力和结果。因此,早期诊断的PH值和APAH SSc患者至关重要。
PAH的诊断是由平均肺动脉压力定义(肺动脉平均)≥25 mmHg静止,肺动脉楔压≤15毫米汞柱和肺血管阻力(PVR) > 3木单位,衡量RHC [6]。在其他正常肺动脉平均14±3毫米汞柱的上限约20毫米汞柱6,7]。根据目前的指导方针,肺动脉平均的月21毫米汞柱的临床意义尚不清楚(5]。
高危患者发展中PH值,如。结缔组织疾病,患者表现为肺动脉平均的值在这个范围应该仔细监控(6]。SSc病人最近的数据显示,21毫米汞柱导致肺动脉压力下降运动能力和更高的住院和死亡(8- - - - - -10]。在回顾性研究中,SSc患者的肺动脉平均21毫米汞柱比患者更有可能产生多环芳烃正常肺动脉压力(11,12]。
2014年检测算法提供了第一个以证据为基础的方法的早期检测SSc-APAH [13]。Visovatti等。(14]特征边缘肺动脉压力作为一个个体群SSc的代表事后检测研究对象的分析,提出这是一个正常的肺动脉压力和多环芳烃之间的中间阶段。
SSc的PAH已经被调查的决定因素在几项研究[15- - - - - -19]。在前瞻性队列研究,llanore等。(17)发现,n端pro-brain利钠肽(中位数水平以上病人)和肺一氧化碳(的扩散能力DLCO)除以肺泡体积(V一个),也称为肺一氧化碳(的传递系数K有限公司),预后相关性的多环芳烃在SSc的发展。一个较低的SSc-APAH协会DLCO已经被几个群组研究证实(15,16,18,19]。然而,这些研究主要是回顾和不包括系统评估所有患者血流动力学参数由RHC。
在检测研究中,仅使用超声心动图在休息的时候错过了PH值约50%的诊断。因此,研究的系统性评估RHC血流动力学参数的所有患者在随访中需要评估真正的发病率和多环芳烃在SSc的决定因素。
本研究的目的是评估PH患者的发病率SSc,描述患者的临床过程和后续期间调查PH值的决定因素。是特别关注患者的临床病程边缘型肺动脉压力在基线。
材料和方法
研究人口和设计
患者中检测研究海德堡在伦敦和那些没有PH时最初使用RHC筛选系统,3年后重新评估。此外,每个中心招募了10个额外DETECT-eligible病人没有PH值,谁同意之后。
入选标准是年龄≥18年,SSc根据美国风湿病学院的诊断标准,和> 3年non-Raynaud症状或混合结缔组织病(20.]。SSc患者接受内皮素受体拮抗剂或其他有针对性的多环芳烃疗法并不包括在内。
临床检查基准和3年后由病史;评估生命体征、肺功能、扩散能力和6分钟步行距离(6随钻测量);超声心动图;实验室检测,包括测量中位数水平以上病人;RHC,根据当前执行指南(5]。
最后的评估,包括第二RHC)后随访期间医院或联系通过电话进行生存分析。
重要的肺部疾病是由肺功能评估测试和高分辨率计算机断层扫描(HRCT)。肺SSc的参与被认为是显著的,当用力肺活量(FVC) < 60%或HRCT显示严重纤维化,或者当FVC 60 - 70%及HRCT是“不可用”或纤维化moderate-severe,或者在其他肺部疾病除了纤维化的情况下,通过治疗医生的临床决策。对于疑似患者的冠状动脉疾病和楔压力升高,患者左心catheterisation提到。
这项研究是进行符合赫尔辛基宣言。所有的病人给研究书面知情同意。伦理委员会批准的这项研究是海德堡大学的皇家自由医院,伦敦是基于道德委员会批准注册的检测研究clinicaltrials.gov(没有。NCT00706082)。
统计分析
数据分析由两个统计学家(CF和NB)。值意味着±sd或n (%)。基线和随访患者的特征边缘(毫米汞柱)21 - 24日与正常(< 21毫米汞柱)肺动脉平均基线比较使用2 * 3卡方测试有两个自由度。个人改变随着时间的推移被魏克森讯号等级测试分析。
PH值的决定因素进行分析使用两步方法:第一步是皮尔森回归分析,包括单变量分析、变量的选择;第二步是一个多元逐步前进过程的中心固定因素。单变量分析参数选择根据临床意义。只有参数有效值被认为uni - > 80%和多变量分析。
生存分析是使用kaplan meier执行方法。初步筛选的日期作为基线日期。患者在他们最后的日期视为审查与研究团队的联系。生存的终点是死于任何原因或肺移植。假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
基线分析包括96名患者(81名女性,75%皮肤SSc有限,66%的人功能类≥2)48名患者从每个中心。在83名患者(86.5%),临床随访评估后进行2.95±0.7年(平均3年)。RHC被用来评估血液动力学的参数在随访71例(74%)。共有12名患者拒绝一个侵入性评估,其中一个怀孕的时候3年随访,其中一个新诊断肺癌。这些患者临床表现出博士因此,我们最后的研究小组由71名患者被第二个RHC在后续评估。在研究过程中,14个病人肺参与开发SSc: 11例有FVC < 60%, 3例显示FVC的60 - 70%和“moderate-severe肺病在HRCT上。9名患者进一步认为重要的根据治疗肺部疾病的医生。患者在基线特征给出了表1。一个扩展的描述所有患者在基线和几个子组中补充表。
肺动脉高压的发生率
与肺动脉平均PH值≥25毫米汞柱检测18例(25.3%,95%置信区间15.7 - -37.1)在随访中。患者的肺动脉平均21毫米汞柱在基线明显更可能与PH值(p = 0.026),随访的患者相比正常压力(图1)。发病率的PH值的71患者RHC每100 (6.11 (95% CI 3.67 - -9.5)。18例PH值的第二个RHC 5 PH值由于了心脏病和8由于肺部疾病。五个病人(7%,95%置信区间2.3 - -15.7)被诊断出患有SSc-APAH随访中。
在随访中血液动力学的进展和临床参数
这项队列研究显示6随钻测量的显著恶化,中位数水平以上病人的水平,肺功能参数(FVC,用力呼气量在1 s (FEV1)),扩散能力(DLCO,K有限公司,DLCO%,K有限公司%),超声心动图(三尖瓣返流速度(和)/收缩期肺动脉压力(sPAP))和入侵血液动力学的参数(肺动脉平均,PVR) (表2)。在研究过程中,意思是右心房压力(RAP)显著增加了1.3±3.5毫米汞柱(p = 0.001)。说唱的变化(基线跟踪)患者正常和临界压力之间没有显著差异(p = 0.076)。进展的速度多环芳烃是3的21例(14%)在基线的肺动脉平均月21毫米汞柱与2 50(4%)与正常肺动脉平均基线。当看着PH值,进展的速度是7的21例(33%)患者在基线和11月21毫米汞柱的肺动脉平均50例(22%)患者正常肺动脉平均。在这个人口SSc患者DLCO< 60%,肺动脉平均从基线到3年的变化没有显著不同患者之间正常肺动脉平均(+ 4.26±6.01毫米汞柱)和临界压力(+ 2.81±3.98毫米汞柱)在基线。
一个离群值的中位数水平以上病人中检测出的价值观,可能由于测量误差。在基线,这个病人有一个中位数水平以上病人7000 ng·毫升的价值−1右心室功能正常,肌酐1.15 mg·dL−1和4.0 mg·dL尿酸−1,但开发肺癌研究期间内。因为右心室功能和肾功能解释了中位数水平以上病人值,中位数水平以上病人价值被排除在分析之外。在整个群体,中位数水平以上病人有显著提高(Wilcoxon等级测试p = 0.005)在整个研究。中位数水平以上病人的增加没有明显不同患者之间正常肺动脉平均基线和21毫米汞柱(< 21毫米汞柱的肺动脉平均195.9±1199.5 ng·毫升−1,平均13;月21毫米汞柱168.8±404.0 ng·毫升−1、中值42.5)。
比较肺动脉平均< 21毫米汞柱和21毫米汞柱的基线
患者的肺动脉平均21毫米汞柱在基线显示显著降低6大规模杀伤性武器,DLCO%,心输出量,显著提高和富,sPAP, transpulmonary梯度、PVR、基线和随访中(所有p < 0.05;表3)。肺功能参数基线明显恶化的患者的肺动脉平均21毫米汞柱,包括FVC, FEV1,FEV1% (% pred)预测,肺活量和残余体积的百分比(p < 0.05)。对于一些参数基线值没有差别;然而,在后续的右心房区域明显增大(p = 0.037)和三尖瓣环平面收缩偏差值明显降低(p = 0.004)患者的肺动脉平均21毫米汞柱相比肺动脉平均基线的< 21毫米汞柱。
肺动脉平均随访期间的决定因素
单变量和多变量分析的结果给出了表4。高PVR基线是一个独立的预测发展的PH值在随访中(r = 0.460, p = 0.002)。当只有无创性评估参数被包含在分析中,升高和超声心动图测量,低扩散能力和进一步扩大规模的下腔静脉PH值在后续的独立预测指标(最终模型p < 0.001)。
生存的预后因素
八个病人死于后续由于肺纤维化(n = 2), PH值(n = 2;一个村庄,一个post-capillary PH值),癌症(n = 2),原发性胆汁胆管炎(n = 1)和左心衰(n = 1)。最早的死亡发生后1.0年和5.6年的随访后的最新(意味着= 3.2年,值= 3.1年)。失去了一个进一步的肺癌患者基线后随访3年。
生存没有明显不同患者的肺动脉平均21毫米汞柱在基线和肺动脉平均的< 21毫米汞柱(p = 0.217,图2一个)。虽然生存曲线显示一致,没有明显的肺疾病患者一开始,与重要的肺部疾病患者基线显示受损生存相比无明显肺部疾病患者> 40个月(p = 0.029,图2 b)。
讨论
这是第一个前瞻性研究来评估患者的发病率和PH值的决定因素SSc使用系统的筛选评估,包括RHC基线后3年。PH值的高发病率(25.3%)和多环芳烃(7%)在这个时间内表明执行常规临床评估低阈值RHC高危SSc患者是有用的。同样,心脏和肺部疾病的发展应特别注意监控,因为显著左心脏病发展五个病人,同时显著肺病八患者发展为三年研究期间内的PH值。在我们的研究中,平均肺动脉压力倾向于上升。高PVR基线,和升高,较低的扩散能力和扩大规模的下腔静脉是PH值在后续发展的独立预测指标。这提供了进一步的证据表明,边缘肺动脉压力可能是中间阶段发展的PH值。
发病率的PH值/多环芳烃
PH值在我们群的发病率是6.11每100人只有进入71 RHC-controlled患者白细胞数量计算。其中,多环芳烃的发病率为7%,类似于V的发现alerio等。(12),后发展为所有病人的多环芳烃为8.3% 3年。值得注意的是,肺纤维化患者被排除在后续的Valerio等。(12)研究,而轻度至中度肺纤维化患者中检测队列。
我们的结果显示一个更高的PH值的发展速度比两个之前的研究成果,分析了PH值的发生率[16,21]。PH值在一段时间内的发病率估计3年观察法国全国研究是1.37每100白细胞数量;发病率多环芳烃和post-capillary PH值(没有差异21]。在一个意大利研究中,发病率PH值为1.85 / 100(白细胞数量16]。在两项研究中,只有患者临床表现疑似PH值的或为RHC和被选中。在最近的一项研究中,Kovacs等。(22每100(0.75)报道的发病率。在所有这些研究中,RHC只是表现在非侵入性调查那些可疑的临床或拥有发达的多环芳烃。
与Hachulla等。(21),我udici等。(16)和Kovacs等。(22),我们使用一个系统的评估通过RHC在所有患者中,捕捉所有事件情况。此外,我们的队列是预选的可能的多环芳烃,因为受损的患者DLCO被选中。的意思是DLCO%在基线为73.2±18 Hachulla等。(21),在我71±21udici等。(16在K)和82.2%(范围64.5 - -93.9)ovacs等。(22),而我们的群有一个DLCO% 48.9±10.8。低DLCO似乎是一个主要原因明显的PH值在我们组的发病率就越高。一个低DLCO可能表明需要执行入侵随访患者临床和SSc。
比较肺动脉平均组:“边缘”肺动脉压力是一个临时舞台吗?
回顾性的分析检测队列bpd患者肺动脉压力显示明显高于中位数水平以上病人,左心房直径较大,患者和大于正常肺血液动力学的参数(14]。在这群[6随钻测量没有明显不同14]。
在我们的研究中,bpd患者在基线显示肺动脉压力显著降低6随钻测量,DLCO%、心输出量和更高,sPAP, transpulmonary梯度和PVR在基线和随访检查。三尖瓣环平面收缩偏转将显著降低和右心房面积明显增大在随访患者的临界高度的肺动脉压力。这些发现符合两项研究报道降低运动能力在bpd患者肺动脉压力和建议边缘型PH值作为指示性的早期心肺损伤(9,11]。
在我们的群体中,患者的肺动脉平均21毫米汞柱显示肺功能更比一个患者肺动脉平均基线< 21毫米汞柱。这表明肺疾病流行那些轻度升高压力,如灯塔注册表所示,报告更高的肺纤维化的发病率和患者肺生理异常的肺动脉平均21毫米汞柱(23]。Kovacs等。(9]还描述了一种心脏疾病和肺功能下降的患病率更高bpd患者肺动脉压力。因此,PH值的性质确定种群之间在随访中也可能取决于严格的心脏和肺疾病被排除在外。
发展中PH值的决定因素
减少DLCO是经常发现在SSc和PH值(24]。与其他多环芳烃子组相比,结缔组织疾病患者和APAH显示低DLCO(25,26]。在我们的研究中,K有限公司%是发展中PH值的一个重要预测,随着扩大下腔静脉和和的大小,当只考虑的参数(最终模型p < 0.001)。然而,效果是很小的。我们的研究结果是一致的和几个以前的研究,证实了一个强大的协会DLCO与SSc-APAH [15,16,18,19]。然而,这些研究大多是回顾和部分根据超声心动图诊断或没有使用系统RHC在所有患者。
米ukerjee等。(27)发现肺动脉平均和之间的关系DLCO弱和建议DLCO是一个先进的指标,而不是早期的PH值,作为被年代建议青少年等。(19]。
在超声心动图参数的分析,和和下腔静脉的大小是重要的预测因素。和已被认定为一个独立相关因素在一项研究(14];下腔静脉没有先前报道的预测肺动脉平均或PH值。
进展的血流动力学参数,无论基线阶段(肺动脉平均组)
我们的研究队列显示显著恶化(FVC, FEV肺功能参数1)、扩散能力(DLCO,K有限公司,DLCO%,K有限公司%),6随钻测量,超声心动图(sPAP /和富)和入侵血液动力学的参数(肺动脉平均,PVR)在研究过程中。肺动脉平均的变化从基线到3年之间没有显著差异患者与正常肺动脉平均(+ 4.26±6.01毫米汞柱)和临界压力在基线(+ 2.81±3.98毫米汞柱)。
我们的病人显示肺动脉平均增加3.8±5.5毫米汞柱3年期间;最近的一项研究也显示,每年增加1.1毫米汞柱(12]。这支持以前的观测(24],减少患者DLCO倾向于显示肺血流动力学参数随时间恶化;然而,没有catheter-based研究气体传输正常的患者,我们不能确定,这不是普遍现象患者SSc。
在这项研究中,Kovacs等。(22),没有观察到病人增加压力的趋势选择重复catheterisation,表明进步高程的肺动脉压力不太可能发生在一个正常的患者DLCO(平均82%)。
限制
由于检测入选标准,这群由预选SSc患者DLCO< 60%,这可以限制研究generalisability没有SSc人口。在决定因素的分析,研究中心作为一个固定的因素考虑到中心的影响。然而,我们不能排除区别研究中心作为一个贡献者。RHC只有71 96名患者(74%)后3年。我们不知道是否开发的其他病人在3年内PH值。然而,83名患者(87%)被无创性评估评估随访中。患者不RHC评估,未发现临床体征的PH值。队列的大小不允许一个独立评估进展率的PH值(21的肺动脉平均的7月21毫米汞柱,与11 50与正常肺动脉平均基线)。
结论
这项前瞻性研究的结果执行RHC在基线和随访患者SSc和减少气体转移表明有一个进步的海拔在这些患者肺动脉压力。这将转化为一个PH值和多环芳烃在这个人口的风险增加。18例PH值的第二个RHC五剩下PH值由于心脏病(27.8%)和8由于肺部疾病(44.4%);伴随疾病临床随访期间必须被考虑。我们还提供了进一步的证据表明,边缘肺动脉压力可能是中间阶段发展的博士期间使用RHC后续评估,可以确定清单PH值在几乎25%的病人,和PVR疾病发展中体现的是一个独立危险因素。因此,它可能是有用的执行常规的临床评估,包括RHC SSc患者减少气体转移到更可靠,无创工具开发。
补充材料
确认
Actelion股价制药有限公司负责设计检测研究协议的领导下公司投资但独立研究科学委员会。作者要感谢Actelion股价制药有限公司检测指导委员会和所有病人的所有成员参与了这项研究。此外,我们感谢病人的组织Skleroderma联赛电动车研究的支持。
脚注
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利益冲突:g . Coghlan收到一种无限制的补助金来支持investigator-led研究Actelion股价,在进行研究;已经收到演讲费和旅行拜耳的支持,讲座和咨询费用从Actelion股价,从葛兰素史克和演讲费,在提交工作。
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支持声明:研究由格兰特Actelion股价。
- 收到了2017年6月17日。
- 接受2018年2月15日。
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