摘要
目前的欧洲指南建议对肺动脉高压(PAH)患者进行定期风险评估。我们研究的目的是确定诊断1年内达到的低风险标准数量与长期预后之间的关系。
分析了2006年至2016年间特发性,遗传性和药物诱导的PAH的事件患者。评估诊断和初步重新评估的低风险标准的数量:世界卫生组织(WHO)/纽约心脏协会(NYHA)功能等级I或II,6分钟步行距离(6MWD)> 440米,右心房压力<8 mmHg和心脏指数≥2.5l·min−1·M.−2.
包括1017名患者(平均57岁,59%的女性,75%发作性PAH)。在34个月的中位随访后,238例(23%)患者死亡。四个低风险标准中的每一个在首次重新评估时独立地预测无移植存活。诊断(P <0.001)和第一次重新评估(P <0.001)的低风险标准数量歧视死亡或肺移植的风险。此外,在603例脑钠尿肽(BNP)或N-末端促脑利钠肽(NT-PROPNP)测量的亚组中,三个非侵入性标准的数量(WHO / NYHA功能类,6MWD和BNP / NT-Probnp)在第一次重新评价中存在鉴别的预后基团(P <0.001)。
一种简化的风险评估工具,量化了低风险标准的数量,能够准确预测肺动脉高压的无移植生存。
摘要
使用低风险标准数量的简化风险评估预测基线的预后和PAH的后续行动http://ow.ly/KMsj30cPNbm
介绍
肺动脉高血压(PAH)是一种灭错的血管病,导致高肺动脉压,没有治疗,最终导致右心室衰竭和死亡[1- - - - - -3.].在过去的几十年里,有效药物治疗的发展和联合治疗的使用极大地改善了PAH患者的预后[4- - - - - -8].目前可用的治疗在改善症状、功能能力和血流动力学方面是有效的;然而,许多患者在接受治疗后仍有持续症状或发展为右心衰[9,10].
以前的国际指南推荐了PAH患者的纵向定期评估,以评估疾病严重程度和预后[11- - - - - -14].近2015年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲呼吸协会(ERS)肺动脉高压诊断和治疗指南推荐了根据临床,超声心188bet官网地址动图,运动和血液动力学变量使用多维分层的患者的风险评估,具有已知的预后意义[2,3.].某些低风险特征与PAH的更好预后相关,例如改进的纽约心脏协会(NYHA)/世界卫生组织(WHO)功能等级I或II,6分钟的步行距离(6MWD)> 440米,右心房压力(RAP)<8 mmHg和心脏指数≥2.5升·分钟−1·M.−2[2,3.].另外,脑利钠肽(BNP)或N-末端促脑利钠肽(NT-PROPNP)水平<50 ng·l−1或< 300 ng·L−1,被认为是低风险特征。具有低、中、高危特征的患者估计1年死亡风险分别为<5%、5-10%和>10% [2,3.].这些风险分层组适用于诊断时和随访时的预后,低风险标准可作为治疗目标。然而,随访期间风险评估的准确性尚未完全确定,风险评估中使用的许多变量的临界值是基于专家意见,证据水平较低[2,3.].患者可能具有几个低风险标准,而是其他中间或高风险标准,并且尚不知道必须达到多少个低风险标准,以便识别特定患者真正低风险。
目前的研究目的是将2015年ESC / ERS指南的风险评估标准应用于来自法国肺动脉高压登记处的PAH患者的事件队列。我们的目标是根据诊断的低风险标准的数量和第一年治疗期间达到的数量来确定生存。我们假设与那些达到较少标准的患者相比,在实现所有低风险标准的患者中,存活率会更好。
方法
这是一项符合《赫尔辛基宣言》的回顾性研究。法国法律不要求伦理委员会或机构审查委员会批准或回顾性数据收集的知情同意;然而,所有数据都是匿名的,并根据法国国家信息委员会(Commission Nationale Informatique)和Liberté等组织的要求进行了编辑,该组织致力于法国的隐私、信息技术和公民权利。委员会于2003年5月24日批准了收集和分析注册数据的方法(批准号为842063)。
患者选择
我们回顾了所有的事件(即。2006年1月1日至2016年3月30日在法国注册的年龄≥18岁的特发性、遗传性或药物和毒素诱导PAH患者。纳入标准要求基线右心导管(RHC)确认肺动脉高压,定义为平均肺动脉压≥25 mmHg,肺动脉楔压≤15 mmHg和肺血管阻力>3木单位[2,3.].如果患者缺乏可计算的后续时间或与WHO / NYHA功能级评估,6分钟的步行测试和RHC在诊断的1-12个月内完全重新评估,则被排除在外。
风险评估
根据2015 ESC/ERS肺动脉高压指南进行风险评估[2,3.].我们评估了四种低风险标准的存在,该低风险标准定义为1)谁/ Nyha官能等级I或II,2)6MWD> 440米,3)RAP <8mmHg和4)心脏指数≥2.5升·分钟−1·M.−2[2,3.].根据基线时出现的低风险标准的数量对患者进行分类(即。在PAH诊断时)和再评估时。作为探索性分析,我们检测了BNP <50 ng·L的附加价值−1或NT-proBNP <300 ng·L−1低风险标准和添加混合静脉血氧饱和度(年代vo.2) >65%低风险标准,在这些数据可用的患者亚群中。
统计分析
从基于Web的法国注册表收集的数据(PAH工具; Inovultus,Santa Maria da Feira,葡萄牙),并存储在基于个人计算机的数据电子表格中。使用Microsoft Excel(Ad Science,Paris,France)中的Statel统计包进行分析。连续变量表示为平均值±sd分类变量为n(%)。在适当的情况下,使用配对t检验和卡方检验评估基线和随访变量之间的变化。无移植生存时间从诊断性RHC的日期计算到最后一次随访、死亡或肺移植的日期,用于基线和首次再评估生存分析。采用单变量和多变量正向逐步Cox比例风险回归模型,根据基线和随访风险标准变量评估死亡或肺移植风险。p值阈值<0.10用于进入多变量模型,p>0.05为变量去除阈值。根据低风险标准数量的生存采用Kaplan-Meier法表示,在5年截断,并使用log-rank检验进行比较。所有比较均为双侧比较,p值<0.05认为有统计学意义。
结果
病人
2006年1月1日至3月30日至2016年3月30日,1591名患有特发性,遗传或药物诱导的PAH的患者参加了法国登记处。我们鉴定了1017名患者,他们的基线和重新评估了WHO / NYHA功能类,6MWD和1年内的RHC的文件。在这种人群中,603名患者在诊断1年内患有BNP或NT-ProbNP测量(图1).基线特征见表格1.大多数患者诊断为特发性PAH(75%),平均年龄57岁,其中598例(59%)为女性。大多数患者在基线时属于WHO/NYHA功能III级(61%)或IV级(13%),而功能I-II级为26%。初期治疗包括大约一半的患者采用单药治疗,另一半患者采用联合治疗(在线补充表S1)。在线补充图S1显示了总体人群(n=1591)的无移植生存率。在随访评估(n=1017)的分析队列中,中位(四分位数范围(IQR))随访时间为34(16-56)个月,238(23%)死亡,31(3%)接受肺移植。
在PAH诊断时进行风险评估
在诊断时,25.5%、36.5%、21%、11%和6%的患者分别没有、1、2、3或4个低风险标准(图2).单变量Cox回归分析中,基线WHO/NYHA III-IV级功能,6MWD≤440 m, RAP≥8mmhg,心脏指数<2.5 L·min−1·M.−2与较高的死亡或移植风险相关(表2.).在基线标准的多变量分析中,只有6MWD≤440m独立预测死亡或移植(p<0.001)。根据基线低风险标准的数量的无移植生存率显示在图3一,各标准组间差异有统计学意义(log-rank检验,p<0.001)。
第一次随访的风险评估
诊断和首次重新评估之间的中位数(IQR)间隔为4.4(3.6-6.4)个月。WHO / NYHA功能类,6MWD和血液动力学参数有显着改善(表3).同样,达到2个、3个或4个低风险标准的患者比例更高,没有或只有一个低风险标准的患者比例更低(p<0.001;图2).在低风险标准首次再评估的单变量和多变量Cox回归分析中,所有这些因素均与死亡或移植显著且独立相关(表2.).图3 b根据第一次随访时达到的低风险标准数量显示无移植生存率。无移植生存率在所有标准组之间有显著差异(log-rank检验,p<0.001)。在第一次再评估时达到3个低风险标准的组(n=247)中,达到4个标准中的3个的生存率没有显著差异。
基线时低于3个低风险标准但在重新评估时改善到3或4个低风险变量的患者与那些从诊断到第一次重新评估保持3或4个低风险变量的患者有相似的结果,而在诊断和随访时低于3个低风险标准的患者预后最差(在线补充图S2)。在95例随访时无低危范围变量的患者中,有1例患者为高危范围(who /NYHA功能IV级,6MWD <165 m, RAP >14 mmHg或心脏指数<2.0 L·min)−1·M.−2)的1年和2年无移植生存率分别为87%和67%,而在高危范围中有一个以上变量的患者1年和2年生存率分别为70%和42%(在线补充图S3)。
当我们考虑在随访时(n = 603)可用的BNP或NT-probnp测量的患者的子集(n = 603)时,低风险的BNP / NT-PROPNP阈值是在单变量和多变量分析中无变的免疫生存率预测移植的存活率(表4.).在这个多变量模型中,包括BNP/NT-proBNP在内的血流动力学变量不再显著。采用三种无创低风险标准(WHO/NYHA功能分级I-II, 6MWD >440 m, BNP <50 ng·L)−1或NT-proBNP <300 ng·L−1)在跟进时评估(图4),根据达到的标准数量,无移植生存率有显著差异(log-rank检验,p<0.001)。在单变量和多变量分析606例a年代vo.2测量可在第一次重新评估,存在年代vo.2> 65%是无流体存活的独立预测因子(在线补充表S2)。心脏指数≥2.5升·分钟−1·M.−2而WHO/NYHA功能分级I-II、6MWD >440 m和RAP <8 mmHg仍然显著。生存根据低风险标准的数量包括年代vo.2>65%为在线补充图S4。
讨论
本研究的主要发现是,2015年ESC/ERS指南中提出的风险评估标准准确预测了PAH患者在诊断时和治疗第一年的死亡或肺移植风险。在随访的第一年达到的低风险标准的数量比基线存在的标准的数量更好。在我们的分析中,随访时仅达到一或两项低风险标准的患者的长期预后比达到三或四项低风险标准的患者差。此外,在再评估中,达到或维持所有四项低风险标准的患者比具有三项低风险标准的患者有更好的长期预后。
我们的结果表明,2015年ESC/ERS风险评估的简化版本,仅使用4个可变变量,可能是评估特发性、药物诱导和遗传性PAH患者预后的有效方法。与之前对特发性肺动脉高压患者的研究类似,我们观察到初始治疗的临床变量比基线值更好地预测了长期预后[15].在一项对109名患者的研究中,Nickel.等.[15[证明对治疗的反应至少与已知预后因素一样重要的基线值,例如世卫组织/奈赫官能类,心脏指数,年代vo.2和中位数水平以上病人。我们将这些发现扩展到更大的人群,并证明了低风险标准的绝对数量在基线和随访期间的重要性ickel.等.仅根据每个变量的变化单独评估预后。尽管局限于606例患者(n=606)年代vo.2在第一次重新评估时测量的年代vo.2>65%预测生存率独立于WHO/NYHA功能分级、6MWD、RAP和心脏指数,再次扩展了Nickel.等.[15].REVEAL(早期和长期PAH疾病管理注册评估)评分是另一种有效的风险评估工具,可在PAH患者随访期间连续应用,以预测接下来12个月的死亡风险;然而,该计算得分使用了13个不同的变量,其中一些是不可改变的,如年龄、性别和PAH的病因[16- - - - - -19].
我们的研究仅评估了四个可修改的临床和血流动力学变量,这些变量在诊断和治疗的第一年都是有用的,但我们的方法具有简单和使用较少变量的优势,这可能比REVEAL评分更容易应用于临床实践。然而,我们并没有直接将我们的方法与该人群的REVEAL预测评分进行比较,因此我们并不声称我们的方法与REVEAL评分具有同样或更好的鉴别能力。即使没有考虑2015年ERS/ESC指南中某些中风险或高危标准的存在,我们发现,仅在基线或随访时缺乏低风险标准就可确定预后特别差的患者。无低风险特征且有一个或多个高风险范围变量的患者1年死亡风险在13%至30%之间,这与高风险情况相一致(在线补充)图3).随访中的一个或两个低风险标准的患者具有4%的1年死亡率(图3 b),这与中间风险概况不一致[2,3.].目前还不清楚如何根据我们的结果最好地定义中度风险概况。随访时具有3或4个低风险标准的患者明显具有低风险特征,这反映了1年死亡风险为0-1% (图3 b).
我们研究的另一个重要发现是,第一年达到的低风险标准的总数与长期预后有关,反映了个体对PAH治疗反应的重要性。类似于Nickel.等.[15]我们发现,在重新评估中改善的患者有所改善,对重新评估有三个或四个低风险标准对那些从基线维持三个或四个低风险标准的患者具有类似的预后,确认随访评估可能比基线因素更好地歧视预后(在线补充图2).我们观察到,在治疗的第一年达到一个或两个低风险标准的患者的结果比实现了三个或四个低风险标准的患者,并且没有达到任何低风险标准的人具有令人沮丧的预后。然而,49%的患者仍然只在第一年内实现了一个或两个低风险标准,这反映了当前治疗方案和策略的局限性。虽然在第一年内实现了三个标准的患者在3年内达到了93%的移植存活率,但5年的移植存活率为78%,其患者中的91%的5年生存率低于91%谁实现了四个标准。有趣的是,预后没有根据哪三个低风险标准存在于随访中。只有20%的低风险标准的患者在随访中是急性响应者对血管反应性试验相比,该组中的9%相比具有三个低风险标准。因此,达到四个标准的组没有特别富集,患者已知具有更好的预后[19].一个理想的治疗目标可能是获得尽可能多的低风险标准,即使在没有急性血管反应性的患者。因此,对于新诊断的肺动脉高压患者,使用简化的多维风险评估和最大化低风险标准数量的雄心勃勃的治疗策略可以转化为更好的长期预后。
如果这种方法提供了与包含侵入性血液动力学变量的风险评估工具相比,使用非侵入性变量的PAH患者的序列后续评估是优选的。有趣的是,在603名患者的患者中,患有WHO / NYHA官能类,6MWD,血液力学和在随访时测量的BNP或NT-PROPNP,只有三种非侵入性变量与无移植的存活相关。虽然具有右心导管患者的侵入性血液动力学测量是确认PAH的诊断,但在不同长期结果的后续患者中存在的非侵入性低风险标准的数量(图4).这可能部分是因为BNP和NT-proBNP与右心室功能有关,反映了RAP和心脏指数。在我们的队列中,BNP/NTpro-BNP正常水平的敏感性为98%,排除RAP > 8mmhg、心脏指数<2.5 L·min的存在−1·M.−2或两者兼而有之。最重要的是,具有所有三种非侵入性低风险标准的患者2年、3年和5年生存率分别为100%、99%和97%,而随访中没有任何非侵入性低风险标准的患者预后糟糕。这表明,并非所有患者都需要进行常规血流动力学随访,特别是达到并维持所有三项无创低风险标准(who /NYHA功能分级I或II, 6MWD >440 m, BNP <50 ng·L)的患者−1或NT-proBNP <300 ng·L−1).当然,依赖于无创风险评估变量的管理战略需要在预期研究中进行复制和确认。然而,还必须注意,血液动力学风险评估标准仍然是整体分析群体的无移植存活的独立预测因子,并为PAH患者提供了重要的诊断和预后信息,患有临床恶化的迹象。它仍然未知是否添加其他非侵入性模式,例如超声心动图或心肺运动测试,以进一步改善非侵入性风险评估工具的预后效用。
我们研究的主要优势在于,在诊断和治疗的第一年,有创血流动力学和无创变量的完整数据和大的队列规模。由于近一半的队列接受了初始联合治疗,我们能够在一个真实的队列中验证2015年ERS/ESC风险评估标准,该队列是根据这些指南中认可的当代策略管理的。我们有意将我们的分析局限于特发性、遗传性或药物诱导的PAH患者,以避免疾病病原学对预后的潜在混杂影响。此外,指南中建议的大多数风险评估标准切入点来自主要是特发性、厌食症和遗传性PAH的研究[14].然而,我们认识到,我们的研究并没有尝试将风险评估标准应用于由其他病因(如结缔组织疾病、门脉肺动脉高压或先天性心脏病)引起的PAH患者,这限制了我们的结果对其他PAH病因的推广。我们认识到,本研究的回顾性性质还存在其他一些固有的局限性,我们只考虑了目前低风险标准的绝对数量,而没有考虑风险评估变量的中间或高危值的预后意义。由于缺乏超声心动图参数的数据,我们只能评估某些风险评估变量,年代vo.2和许多患者的心肺运动测试。最后,在我们的分析中没有评估了对第一年的后续后续后续的后续和治疗变化的临床反应的临床反应,这限制了PAH诊断1年的患病患者的连续性,患者在第一年进行后续和临床反应。由于1个月和1年之间的第一次随访有点任意,因此某些个人仍可能在第一年或晚年后的第二次治疗后重新评估的三个或四个低风险标准,特别是如果在该间隔内加剧治疗。这可能是实现两种低风险标准的患者合理良好的结果的潜在解释(图3 b).因此,我们的结果仅反映了初始治疗反应,而不是随后对PAH治疗的变化的反应。
总之,该研究有助于验证2015年ERS/ESC指南中建议的多维度风险评估方法,该方法适用于大规模PAH事件患者队列。通过简单量化WHO/NYHA功能分级、6MWD、RAP和心脏指数在诊断时和治疗开始后出现的低风险标准数量,可以准确确定长期预后。维持或达到3或4个低风险标准的患者具有良好的长期无移植生存期,而低风险标准较低的患者预后较差。我们的结果表明,对于PAH患者,应该进一步研究目标导向的治疗策略,采用雄心勃勃的治疗目标。无创风险评估对于识别死亡或肺移植风险极低的患者是有用的,并可能避免对选定患者进行常规有创血流动力学随访评估。
补充材料
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补充表。erj - 00889 - 2017 - _supplement
补充图S1:总队列的生存(n = 1591)。ERJ-00889-2017_FIGURE_S1
补充图S2:根据基线和首次随访之间低风险标准数量的变化得出的无移植生存率。缩写:f:随访。ERJ-00889-2017_FIGURE_S2
补充图S3:根据高危标准数量(WHO/NYHA功能分级IV, 6分钟步行距离#60;165米,右心房压<14 mmHg,心脏指数#60;2.0 L/min/m)随访时无低风险标准患者的无移植生存期2).ERJ-00889-2017_FIGURE_S3
补充图S4:根据低风险标准数量的无移植生存率(WHO/NYHA FC I-II;6随钻测量< 440;右心房压力#60;8 mmHg;心脏指数#8805;2.5 L/min/m2, SvO2 <65%)第一次再评价(n=606)。简写:WHO/NYHA FC:世界卫生组织/纽约心脏协会功能班;6MWD:步行6分钟;动宾2:混合静脉血氧饱和度。ERJ-00889-2017_FIGURE_S4
披露
补充材料
E. Bergot.erj - 00889 - 2017 - _bergot
答:Chaouaterj - 00889 - 2017 - _chaouat
诉Cottinerj - 00889 - 2017 - _cottin
p . de大的erj - 00889 - 2017 - _de_groote
m·亨伯特erj - 00889 - 2017 - _humbert
d . Montanierj - 00889 - 2017 - _montani
F.父母erj - 00889 - 2017 - _parent
F. Picard.ERJ-00889-2017_PICARD.
g . Prevoterj - 00889 - 2017 - _prevot
l . Savaleerj - 00889 - 2017 - _savale
g . Simonneauerj - 00889 - 2017 - _simonneau
o . Sitbonerj - 00889 - 2017 - _sitbon
j . WeatheraldERJ-00889-2017_WEARERALD.
致谢
我们感谢劳伦斯·罗塔特(Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France)在管理法语登记处方面的辛勤工作。我们还感谢法国PH网络和注册的所有贡献者:法布里斯·鲍尔(鲁昂),劳伦特·贝托莱蒂(圣艾蒂安),马蒂厄·卡努埃(斯特拉斯堡),克莱尔·Dauphin(克莱蒙-费朗),尼古拉斯·法弗洛特(第乔恩),Irène弗拉雄(布列斯特),吉尔伯特·哈比布(马赛,La Timone),德尔菲娜·朗格尔(南特),乔斯琳·伊纳莫(法国堡垒),西尔维·勒罗伊(尼斯),帕斯卡·马格罗(图尔),皮埃尔·毛兰(兰斯),克里斯托弗·皮松(格勒诺布尔),帕特里斯·普博(圣皮埃尔·德拉Réunion),玛蒂娜·雷诺·高伯特(马赛,北),帕斯卡·罗洛特(普瓦捷),奥利维尔·桑切斯(巴黎)和François文森特(利摩日)。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
支持声明:这项工作部分是由援助Publique-HôpitauxDeAris(PHRC EFORT:ClinicalTrials.gov标识符nct01185730.),INSERM,大学巴黎苏斯州和国家情报局(DépartementCentainalo-Universitaire胸部创新; Labex Lermit,ANR-10-Labx-0033;和Rhu Bio Art Lung 2020,ANR-15-RHUS-0002)。J. Weatherald是欧洲联合呼吸协会/加拿大胸部社会的收件人长期研究奖学金(188bet官网地址LTRF 2015 - 4780)。本文的资金信息已存入CrossRef Resder注册表.
利益冲突:可以在本文旁边找到披露www.qdcxjkg.com.
- 收到了2017年5月1日。
- 接受2017年5月29日。
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