文摘
2015年欧洲肺动脉高压(PH)的指导方针建议肺动脉高血压患者的危险分层策略(PAH)。低、中间和高风险地层是由大约1年死亡率风险的< 5%,5 - 10%和> 10%,分别。这种风险评估策略有待验证。
我们分析的数据来自新诊断患者COMPERA PAH进入(对比,未来的注册表新发起的治疗肺动脉高压),欧洲的PH值注册中心。缩写版的欧洲提出的风险评估策略PH值准则应用,使用以下变量:世界卫生组织功能类,6分钟步行距离,脑利钠肽或其氨基端片段,右心房压力,心脏指数和混合静脉氧饱和度。
数据从1588例进行分析。死亡率明显不同的三个风险地层为所有比较(p < 0.001)。病人在整个人口,诊断后观察到的1年死亡率2.8%,低风险组(n = 196),中度风险的9.9%组(n = 1116)和21.2%的高危人群(n = 276)。此外,风险评估策略被证明是有效的在随访和多环芳烃主要子组。
提出的风险评估策略的一个简短版本当前欧洲PH值准则提供了准确的PAH患者死亡率估计。
文摘
当前欧洲提出的风险分层策略PH值准则允许准确预测生存http://ow.ly/KsWk30c46nK
介绍
肺动脉高压(PAH)已经从疾病治疗方法有限,许多药物针对几个途径变得可用。因此,医生现在可以选择不同的治疗方法,管理和药物组合模式(最近了1- - - - - -3])。促进治疗的决定,2015年欧洲指南肺动脉高压(PH)提出了一个动态风险分层策略(4,5]。这种方法是基于综合评价包括临床特征,世界卫生组织(世卫组织)功能类(FC)、6分钟步行距离(6随钻测量),心肺运动试验(CPET),生物标志物(脑利钠肽(BNP)的氨基端片段proBNP(中位数水平以上病人))和某些变量来自超声心动图和右心catheterisation。基于截止值从文献收集,三个不同的风险类别定义:患者在低风险估计有1年死亡率< 5%;患者在中间风险估计有1年死亡率为5 - 10%;和病人高危,估计1年死亡率> 10%。这种风险模型是适用于新诊断的患者多环芳烃和疾病过程中任何时候。然而,这种风险评估策略的准确性尚未建立。唯一可用的验证尝试到目前为止来自瑞典肺动脉高血压注册表。这些数据表明,欧洲的PH值准则提出的风险分层策略准确在基线和随访工作,但是是基于一个相对较小的患者数量(n = 530事件患者的基线和随访n = 383) (6]。
为了进一步验证风险分层策略提出的欧洲PH指南,我们分析数据从COMPERA(对比,未来的注册表新发起的治疗肺动脉高压),欧洲注册,预期每年招收和遵循所有形式的PH患者,包括那些与多环芳烃。
方法
数据库
COMPERA (www.COMPERA.org;注册在Clinicaltrials.gov标识符NCT01347216)是一个正在进行的网络PH注册成立于2007年,收集基线,后续从病人和结果数据接收博士专业的靶向治疗中心在欧洲多个国家参与(奥地利、比利时、德国、希腊、匈牙利、意大利、荷兰、瑞士和英国),PH值∼80%的患者来自德国中心。
COMPERA只招新诊断患者的PH值,即。病人必须进入数据库的日期不迟于6个月后诊断。COMPERA应用一系列先进的质量检查,其中包括自动查询超出范围的数据,单个查询的数据提出问题和独立的现场数据验证来源。进一步的细节COMPERA其他已发表(7- - - - - -9]。
捕获在COMPERA指定的变量。一些,但并非所有变量提出了风险评估在欧洲PH值准则定期记录在数据库中。具体谁FC 6随钻测量、法国或中位数水平以上病人,右心房压力、心脏指数和混合静脉氧饱和度(年代签证官2)记录时可用。这六个变量中使用了本研究验证的截断版本的风险评估策略提出的欧洲PH值的指导方针。指南中列出的变量没有捕捉到COMPERA疾病进展,晕厥,超声心动图变量和CPET数据。
病人
患者选择从COMPERA数据库按照下列标准:1)首次治疗患者新诊断的多环芳烃在1月1日2009年12月1日,2016年,数据从基线和至少一个后续访问可用;2)平均肺动脉压力≥25 mmHg,肺动脉楔压≤15毫米汞柱和肺血管阻力(PVR) > 240达因·s·厘米−5在诊断时;和3)至少两个列出的六个变量可以在基线。
风险分层策略
缩写版的2015年欧洲心脏病学会(ESC) /欧洲呼吸学会(ERS)风险分层策略被用来归类患者低,中间或高度风险(188bet官网地址表1)。后验证K提出的策略ylhammar等。(6),截止值提出了指导方针是评分1 - 3(1:低风险,2:中间风险和3:高风险)。对于每一个病人,成绩的总和除以可用变量的数量,四舍五入到下一个整数定义风险组。计算了从基线评估和随访3个月至2年评估药物治疗开始后的多环芳烃。
统计分析
主要分析设置包括整个患者人群,满足前面列出的入选标准。敏感性分析与患者来说,所有六个风险评分变量可用子组的特发性患者,药物相关或遗传多环芳烃(I / D / H-PAH)和结缔组织疾病有关的多环芳烃(CTD-PAH)。其他子组没有评估,因为病人的数量被认为太低了。
病人肺移植手术的时候都要接受检查。
后续危险分层,病人第一次全面的后续风险评估治疗后3个月至2年开始被认为是。可用,我们选择了第一次访问,包括后续血液动力学。如果没有可用血液动力学的后续在确诊后的头两年,我们选择的后续访问,包含最感兴趣的数据。所有分析,只有至少有一个进一步的随访患者纳入分析。
提出了连续数据均值±sd或作为中位数和四分位范围。在患者死后,调查人员要求提供最可能的死因。没有独立的死因裁定。生存是评估使用kaplan meier分析和生存率较,截断在5年。危险比率为单一风险评分项使用Cox回归分析估计,使用各自的低风险组作为参考。IBM SPSS统计(19.0版本;美国纽约阿蒙克)是用于分析。
结果
在基线和死亡率危险分层
对于这个分析,基线数据的1588名新诊断的患者多环芳烃满足入选标准。患者I / D / H-PAH形成最大的子组(n = 1060;67%),其次是患者CTD-PAH (n = 347;22%),患者多环芳烃与先天性心脏病患者(n = 70, 4%)和其他形式的多环芳烃(n = 111;7%)。这些病人所示的特点表2。六个变量的兴趣在这项研究中,至少有两个是可用在所有1588名患者(主要分析组),1580年至少有三个(99.4%)病人,1515年至少有四个(95.3%)病人,1312年至少5个(82.6%)病人和所有可用六个变量是879年(55.4%)的病人。
28例(1.8%)患者失访:6个(2.8%)低风险组,16(1.4%),中度风险组和6个(2.3%)在高危人群。14名(0.9%)患者接受肺移植:一个低风险组(0.5%),中度风险组10例(0.9%)和三个高危人群(1.1%)。
的诊断多环芳烃在5年之后,459名(29%)患者死亡:26(13.3%)低风险组中,312(28.0%),中度风险组和121例(43.8%)在高危人群。右心衰死亡的报道,最可能的原因是38%的患者死于低风险组54%的患者死于中度风险组和63%的患者死于高危人群。
低风险组的生存率,1,2,3,4,5年分别为97.2%,91.5%,84.2%,分别为80.2%和75.9%。相应的中度风险组的生存率分别为90.1%,80.3%,68.1%,60.1%,51.9%,和78.8%,分别为66.0%,53.2%,44.7%和32.4%,分别在高危人群(p < 0.001所有组比较;图1)。
几乎相同的结果从一个敏感性分析,其中包括只有879名患者为谁所有六个基本变量。生存在这里,三个风险类别之间的差异非常显著,与所有比较p值< 0.001(在线补充表S1和图S1)。
每个变量的预测价值基准所示图2。
分析的结果从I / D / H-PAH CTD-PAH子组在线补充表所示S2和S3图S2和S3在线补充表和图,分别。I / D / H-PAH,患者生存所有三组之间差异非常显著(p < 0.001;在线辅助图S2)。CTD-PAH,患者没有明显的生存区别低风险组和中度风险组在基线(p = 0.101),而生存的高危人群和其他两组之间的差异具有统计学意义(p < 0.001;在线辅助图S3)。
危险分层随访和死亡风险
后续治疗后3个月和2年之间数据开始被用于1355例(在线补充图S4)。六个变量的兴趣在这项研究中,有至少两个在同一访问1230名(90.8%)患者,720年至少有三个(53.1%)病人,379年至少有四个(28.0%)病人,270年至少5个(19.9%)病人和所有可用六个变量是117年(8.6%)的病人。患者至少两个风险评分变量(评估基线后平均7.2个月),至少有一个额外的后续访问数据可以从1094个病人。这些病人所示的特点表3。血液动力学的随访数据只有386(35%)的患者。
在5年的随访评估,331名(30.3%)患者死亡:39(14.9%)低风险组中,201(30.9%),中度风险组和91例(49.7%)在高危人群。低风险组的生存率,1,2,3,4,5年分别为96.5%,91.4%,86.8%,分别为79.8%和68.1%。相应的存活率分别为91.8%,78.0%,66.8%,59.3%和51.1%,分别中度风险组和72.4%,56.6%,44.2%,28.0%和22.8%,分别在高危人群(p < 0.001所有组比较;图3)。
后续分析的结果从I / D / H-PAH CTD-PAH子组在线补充表所示S2和S3 S2和S3和补充数据,分别。I / D / H-PAH,患者生存所有三组之间的差异具有统计学意义(低-与中度风险组p = 0.002;低收入和中等-与高危人群均p < 0.001;在线辅助图S5)。CTD-PAH,患者的生存区别低风险组和中度风险组的边际统计学意义(p = 0.042),而生存的高危人群和其他两组之间的差异具有统计学意义(p < 0.001;在线辅助图S6)。
在后续的每个变量的预测价值不像法国巴黎/中位数水平以上病人和后续血液动力学计算没有提供大部分的病人。
从基线到随访,247例(23.0%)的1073个改善他们的风险类别;667人(62.2%)的1073保持稳定和159(14.8%)的1073个恶化。风险类别从基线到后续的变化与死亡风险的转变有关,如所示图4。
讨论
本研究的主要发现可以概括如下。1)一个缩写版本的风险分层策略提出的欧洲指南使用FC, PH值6随钻测量,法国巴黎或中位数水平以上病人,右心房压力,心脏指数和年代签证官2歧视病人之间有效地低,中间值和高死亡风险;2)这种风险分层策略是有效基线和随访评估;3)风险的预测被证实了子组患者的I / D / H-PAH和CTD-PAH(除了缺乏重要的生存区别低收入和中度风险CTD-PAH患者基线);和4)PH值在欧洲提出的风险评估指南每年死亡率的风险< 5%,5 - 10%和> 10%的患者在低,中间或高度风险,分别被证实在当下系列,在基线和随访。
此外,在病人死亡,死亡的可能性将由调查人员多环芳烃低风险组中从38%上升到63%,高危组。尽管分配死因是常与不确定性,这些发现表明,很大比例的患者,特别是在低风险组,死于与多环芳烃无关的原因,可能会在一个相对旧的患者人群。
我们的数据证实和扩展先前发现的Kylhammar等。(6),使用基本相同的变量子集(+右心房区域和心包积液的存在/没有)。在这个研究中,其中包括530瑞典新诊断的患者多环芳烃,风险的三组明显不同的长期存活率,类似于我们的研究。目前的研究几乎是瑞典的数据集的大小的三倍。在一起,这两个研究组成∼2000 PAH患者和提供独立验证ESC /人的危险分层的策略。
一些额外的研究目前的发现值得讨论:在我们的系列中,12%的患者在低风险类别的诊断。这一比例增加到24%在随访。在瑞典注册表,PH值低风险患者的比例是23%,在随访基线和29%。这些差异的原因尚不清楚,可能部分反映了稍微不同的变量用于风险评估的两个研究。值得注意的是,患者的比例低风险的概要文件是两个群体小,在基线和随访。根据当前的PH值准则,多环芳烃治疗的主要目的是实现和维护一个低风险的概要文件4,5]。这种治疗的目标不是在我们大部分的病人。与此同时,我们的数据表明,多环芳烃的组合药物被用于只有19%的患者在基线(即。在确诊后的头3个月)和41%在随访。甚至在高危人群中,只有17%的患者采用联合治疗在基线和随访36%。静脉或皮下环前列腺素类似物在这项研究几乎没有在高危患者在随访(7%)。鉴于现在有充足的证据支持使用联合治疗的患者多环芳烃(10- - - - - -13,考虑到目前的ESC /人指南建议初始联合治疗包括静脉内皮高危患者(4,5),这是令人惊讶的看到单一疗法仍在大多数病人中使用。一个潜在的原因不可能这样一个事实:当前系列的患者相对旧;可能并发症的存在可能使医生更喜欢单一药物疗法(7,9]。此外,报名期限目前的分析始于2009年,当时少证据支持使用联合治疗患者的多环芳烃。这将是有趣的,看看是否使用联合治疗增加在未来,是否这将是伴随着更好的结果。
2015 ESC /人指南建议全面风险评估策略基于13个变量(4,5]。另一个广泛使用的风险分层工具是揭示风险评分,由19个变量,但已被证明仍然有效的使用更少的变量时(14,15]。目前的研究表明,缩写版的ESC /人只使用六个或更少的风险评估策略选择提供准确的区分风险变量组。变量与死亡率风险6随钻测量密切相关,FC,法国巴黎/中位数水平以上病人和年代签证官2,而右心房压力和心脏指数表现不那么好。这些发现只有部分符合N。先前的研究ickel等。(16),这表明,在各种变量用于危险分层,只有那些FC,中位数水平以上病人,心脏指数和年代签证官2提供独立的预后信息。因此,似乎可以使用所选的变量数量准确的危险群体的歧视。然而,考虑到几个变量从超声心动图和心肺运动试验没有可供我们目前的分析,还需要进一步的研究来确定最可靠的数据集。
风险类别的变化,似乎不管方向,准确预测长期生存,因此可能在未来的临床试验被认为是终端。在本系列中,48%的患者新诊断的多环芳烃有风险类别从基线到后续的变化,主要取决于功能类的变化,6随钻测量和法国巴黎/中位数水平以上病人。因此,简单的组合和非侵入性的工具提供了重要的预后信息。之前的长期研究专注于临床恶化10,11,17,18),但我们的数据表明,统计工具确定净收益,即。患者的比例改善或恶化风险类别,可以增加临床试验的力量。
我们的研究有几个优点和局限性。也许最大的优点是大量的前瞻性记录,新诊断的患者多环芳烃。因此,样本容量足够大,能提供足够的病人数量在所有三个风险地层,并允许子群分析,患者至少在I / D / H-PAH CTD-PAH患者。然而,进一步的研究是必要的,以确定我们的风险计算方法是适当的或替代模型是否会提供更好的预测。我们研究的最重要的限制之一是,并不是所有的变量包含在风险分层策略提出的欧洲PH指南是可用的。疾病进展信息,晕厥,CPET和超声心动图人失踪。此外,也许最重要的是,随访患者血液动力学是只能从386年后3个月和2年内包容,即。∼35%的患者随访数据,这限制了本研究的能力充分分析侵入性和非侵入性的预测价值变量在随访。进一步的研究应该确定一个策略基于几个选定的参数提供了足够的预后信息和后续血液动力学增加多少信息的工具。
它可能被视为另一个限制病人参加COMPERA往往相对较老,至少比其他多环芳烃注册。然而,参与中心的数据反映了现实世界的场景,尤其是在德国,和PAH注册中心从瑞典最近报道几乎相同的人口(19]。
总之,我们的数据表明,提出的风险分层策略的一个简短版本当前ESC /人PH值准则提供了一个准确的预测死亡率。观察到的1年死亡率< 5%,低风险的患者中,5%至10%的中度风险病人和> 10%高危病人。预测是准确的基线和随访评估。这还需要进一步的研究来确定哪些变量集有最好的预测性能和评估在临床试验风险分类策略的有效性。此外,我们的数据显示,一个低风险的概要文件只在少数的PAH患者实现。提高这个数字应该是未来研究的主要目标。
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n本杰明erj - 00740 - 2017 - _benjamin
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o . Distlererj - 00740 - 2017 - _distler
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确认
作者感谢COMPERA调查员。
脚注
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支持声明:这项工作是支持的德国肺癌研究中心(DZL)和德意志Forschungsgemeinschaft(M.M. Hoeper HO 1599/2-1)。COMPERA由无限制的赠款资助Actelion股价制药、拜耳和葛兰素史克。这些公司没有参与数据分析或写的手稿。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
利益冲突:披露可以找到与这篇文章www.qdcxjkg.com
- 收到了2017年4月10日。
- 接受2017年5月20日。
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