抽象的
背景2019冠状病毒病(COVID-19)住院患者恢复期血浆(CP)治疗的效果仍不确定。本研究探讨CP对这些患者临床改善的作用。
方法这是一项研究者发起的、随机的、平行的、开放标签的、优势的临床试验。患者被随机(1:1)分配到两个输注CP加标准护理(SOC)或单独SOC。主要结果是入组后28天临床改善的患者比例。
结果共有160例(每组80例)患者(66.3%为危重患者,33.7%为重症患者)完成了试验。中位年龄为60.5岁(四分位区间[IQR], 48-68), 58.1%为男性,从症状发作到随机化的中位时间为10天(IQR, 8-12)。133例(83.1%)患者在基线时出现了>1:80的中和抗体。CP+SOC组第28天临床改善的患者比例为61.3%,SOC组为65.0%(差异,- 3.7%;95%置信区间[CI],−18.8%-11.3%)。在重症和危重症亚组中,结果相似。CP+SOC组和SOC组在预先设定的次要结果(包括28天死亡率、存活天数和无呼吸支持天数以及有创呼吸支持时间)方面无显著差异。在第3、7和14天,各组之间的炎症和其他实验室标记值相似。
结论与单纯SOC相比,CP+SOC在COVID-19住院患者第28天的临床改善比例并不高。
抽象的
在这种开放标签,随机临床试验中,与护理标准相比,两次临床疗法治疗加上护理标准并未导致住院治疗患者严重Covid-19的第28天临床改善比例较高。
介绍
由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-COV-2)引起的冠状病毒疾病2019(Covid-19),可引起严重的疾病,相当大比例的感染患者导致严重进展性肺炎,多种器官功能障碍和死亡[1那2]。
使用从Covid-19回收的患者收集的临时血浆(CP)的被动免疫疗法已被提倡治疗这种疾病的严重病例[3.]。美国食品和药品监督管理局发布了CP的紧急用途授权,用于治疗住院治疗的Covid-19基于观察性研究的结果,表明CP是安全的,可能与更好的临床结果相关联[4.那5.]。尽管如此,授权时的两项现有的随机临床试验[6.那7.]和进一步的多中心随机临床试验[8.那9.未能证明CP对重症COVID-19患者有显著的临床益处。当干预发生时,疾病持续时间较长,且给予血浆中中和抗体滴度较低,这可能至少部分地解释了其中两项试验中干预组临床结果没有显著改善的原因[6.那7.]。其他两项较大的临床试验也没有发现CP对临床结果的任何好处。然而,这些研究使用抗SARS-COV-2穗IgG作为中和抗体滴度的替代物,损害可以在基线患者状态下进行的推论,这些抗体是关于这些抗体的基础患者状态和研究干预[8.那9.]。
考虑到CP特征的异质性,包括干预组和对照组的体积、剂量和中和抗体滴度,以及基线时已有抗体滴度的不同水平,为了更好地确定这种疗法在重症COVID-19住院患者中的作用,有必要对不同的给药策略和不同人群进行进一步的临床试验。在目前的随机临床试验中,我们评估了在COVID-19重症和危重症患者出现症状的头14天内给予两剂300ml CP治疗对临床改善的效果。
方法
研究设计和监督
PLACOVID是一项由研究人员发起的、单中心、随机、平行、开放标签、优势的临床试验,在巴西阿雷格里港的一家COVID-19参考医院进行。
本研究由巴西国家研究伦理委员会批准,以及医院DeClínicasDodorgre的机构审查委员会(批准号,20-0158)。书面知情同意书获取了所有研究参与者或其法律代表。该试验由外部和独立数据和安全监测委员会(DSMB)监督。试用协议和统计分析计划可用补充材料1.试验在数字中注册NCT04547660.(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04547660.).
参与者
入院的患者年龄在18岁或以上,对SARS-CoV-2 (补充材料2),少于15天的初始症状发作,并且具有严重的呼吸系统疾病,如下存在的存在所定义:室内空气中呼吸速率> 30呼吸;室内空气中的氧饱和度(O2)≤93%;氧气部分压力氧(PAO2)/氧气级分(FIO2)≤300;需要补充O2以维持O2饱和> 95%;通过高流量鼻腔插管,非侵入性通风或侵入性机械通气需求的补充O2。由于任何理由在症状发作后的14天内进行第一次血浆输注的任何原因是不可能的。在入学前的过去30天内使用免疫抑制药物其他非Covid-19潜在疾病;怀孕;严重不良反应的历史,如输血过敏;出席医师的分歧; and participation in other interventional randomised clinical trials.
等离子体捐赠程序
血浆捐赠选择和程序的完整描述如图所示补充材料2.
随机和干预
患者按1:1的比例随机分配,接受两次输注,每次输注300mL CP加标准护理(SOC)或仅输注SOC,每次输注48小时。随机分组采用计算机生成的随机分组,随机分组大小为2或4,并根据住院单位(内科病房或重症监护病房[ICU];住院单位的登记被用作疾病严重程度的代理)。患者和调查者被揭露,除了采访者进行随访电话,他们不知道被分配的实验组。
Covid-19的SoC由治疗医师自行决定。允许使用糖皮质激素,其他免疫调节剂,抗生素和抗病毒剂。在试用期间巴西没有雷姆达尔没有。
临床及化验资料
在基线中评估的基线变量的定义呈现在补充的方法.在先前描述的协议之后,在所有供体血浆单元和在第0天和第3天(第二血浆输注之后)收集的患者血清中和中和抗体,按照先前描述的协议[10]。在入学后或在医院放电的第7天收集鼻和口咽拭子。在入院患者入院患者入院后的第0天(预输注前),3(第二输注),7和14日内收集血样。
结果和随访
主要结果是入组后28天临床改善的患者比例。临床改善被定义为医院放电或减少6级序级。规模上的水平定义如下:1的分数表示不住院;2,住院,没有接受补充氧气;3,住院和接受补充氧;4,住院和接受高流量鼻腔插管或非侵入式通风给药的氧气补充剂;5,住院和接受机械通气或体外膜氧合;6,死亡。预先发现的二次结果包括来自入学或医院排放的第7天的鼻和口咽拭子的SARS-COV-2的RT-PCR(如果早在7天);在入学后第14天和第28天使用6级序号和全导致死亡率评估的临床状况; time to hospital discharge and days alive and free of supplemental oxygen support (non-survivors and patients requiring oxygen support at day 28 were assigned as 0 supplemental oxygen support free-days) within 28 days from enrolment; Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score and National Early Warning Score 2 (NEWS) 2 on day 7 after enrolment; and length of invasive ventilatory support (for those who received mechanical ventilation). Adverse events were assessed using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grade 3 or 4 adverse up to day 28 after enrolment or hospital discharge. Other prespecified exploratory outcomes were levels of serum inflammatory markers and cytokines, measured on days 3, 7 and 14 after enrolment (补充材料2).
了解试验组分配情况的研究人员在入组或出院后对患者进行每日随访至28天。对于在第28天之前转到另一家医院的患者,访谈者在第28天有条理地给患者或患者家属打电话,以评估顺序量表的水平。
示例大小计算和协议更改
我们最初计划在审判中包含160名患者,考虑到28天内的所有原因死亡率,因为主要结果和20%的武器之间的绝对差异,以达到80%的功率,使用两个二项式比例和两个 -如Rosner所描述的另一种测试[11]。然而,由于Covid-19的发展不断发展,指导委员会认为,降低20%的死亡率将不太可能发生,并且在28天内的生存和死亡的估计比例更适合临床反应。因此,决定于2020年7月27日提交议定书修订(当八名患者被纳入审判时)修改招生后第28天的临床改善的主要结果。
在修订的样本量计算中,假设SoC组中的临床提高的比例为60%(补充材料2),对160例患者(每臂80例)进行了估计,以达到80%的幂值,以检测在第28天临床改善的患者比例中,双侧α水平为0.05的绝对差异为20%或更高。其他修改在研究方案中有详细说明补充材料1.
统计分析
资料主要按照意向治疗原则进行分析。使用稳健泊松回归评估第28天临床改善的患者比例和相对风险。根据住院单位(内科病房[考虑为重症患者]或ICU[考虑为危重患者])和入院时需要机械通气确定预先指定的亚组。通过交互作用测试评估了这些亚组对主要结果的干预效果的一致性。
考虑每协定人口的主要结果进行了HOC后敏感性分析。根据结果的概率分布,或适当地与Wilcoxon-Mann Whitney试验相比,将推广线性模型进行了二次结果。在Poisson回归模型中解决了P值≤0.20的变量≤0.20的潜在影响。作为探索性分析,考虑到临床改善结果,作为序数尺度的1点减少。
进行了80例完整随访后80例疗效和安全评估的预先计划的临时分析(补充材料2).疗效和安全性停用规则p值<0.05。对序列分析而言,最终阈值没有统计学意义上的调整。
所有分析都是使用R软件4.0.2(R核心团队)进行的。没有进行多重性的调整。因此,次要结果和亚组分析的结果应被解释为探索性。双面P值小于0.05被认为是统计学意义的。
结果
耐心
从2020年7月15日至12月10日,评估了496名患者的资格。其中,160人最终注册了:80在CP + SoC组中,SoC单独组中的80个(图1).后续工作于2021年1月7日完成。在随机分组时,共有106例(66.3%)患者位于ICU, 54例(33.7%)位于内科病房。基线特征见表格1.中位年龄为60.5岁(四分位数[IQR],48.0-68.0),93(58.1%)是男性,从症状发作到随机化的中位时间为10天(IQR,8-12)。共有133名(83.1%)患者在随机化(中位数,1:1280; IQR,1:320-1:2560)上以上1:80呈现中和抗体滴度。除2(1.2%)患者均在进入试验时接受糖皮质激素。参与CP + SoC组的参与者的基线特征和注册SOC单独组的那些类似,除了中和抗体滴度中和的中和抗体滴度,其在对照中显着高于干预组,和白细胞介素-6水平显着提高干预谢谢对照组(表格1和补充材料2).
干预措施
62例(77.5%)患者接受了来自同一供者的CP, 15例(18.8%)接受了来自不同供者的第二次输注。干预组患者从献血者血浆中获得的中和抗体滴度中位数为1:320 (IQR, 1:160-1:960),显著低于输注前患者基线中和抗体滴度(p<0.001)。只有5名捐献者的血浆中和抗体滴度低于1:80(4名为1:40,1名为1:20)。CP供体的其他特征见补充材料2.
分配给Cp(1.3%)的两名患者没有接受任何干预(1由于缺乏相容的血浆单位和1例患者,在接受输血之前死亡)和其他两名患者(1.3%)没有得到第二次血浆输注。一名分配给CP的患者在参加医生的自行决定等待了四个额外的等离子体输注。一名分配给对照组的患者收到了一个单位的CP,也酌情决定了ICU团队。
在第3天,干预组中和抗体滴度比对照组显著增加(p =0.001),与随机化(第0天)的滴度相关(图2).CP组和SOC组中位中和抗体中和滴度在第3天没有显著差异(1:5120 [IQR, 1:2560-1:10 240])与1:2560 (IQR 1:1920 - 5120);p = 0.19) (图2).
主要的结果
第28天,CP+SOC组与SOC单独组的临床改善比例无显著差异(61.3%)与65.0%;差异,-3.7%[95%置信区间[CI],-18.8至11.3];相对风险[RR],0.94 [95%CI,0.74-1.19];p = 0.623)(表2.).每协定人口的结果与主要分析的结果相似(补充材料2).在亚组分析中,相互作用检验在由入院单位、机械通气需要、年龄和基线中和抗体滴度定义的亚组中没有统计学意义(补充材料2).
二次结果
CP + SoC组效应与SoC单独组的28天死亡率没有显着差异(22.5%)与16.3%;差异,6.2% [95%CI,−7.5%-20.7%;Rr, 1.38 [95% ci, 0.73-2.63];P =0.32)、第28天6级序级评分所占比例(P =0.64)、28天内存活和无呼吸支持天数中位数(11.0与7.5;差异,-0.6天[95%CI,-3.9-2.6];p = 0.44)。其他二级结果之间的群体之间没有显着差异(表2.;补充材料2).
在第7天或在第7天的鼻和口咽拭子的SARS-COV-2阳性RT-2患者的比例,如果较早者是类似的CP + SoC和SoC单独组(76.3%)与74.1%;差异,2.2%[95%CI,-13.6-17.9];RR,1.03 [95%CI,0.84-1.27 p = 0.79)(表2.).在所有患者人口中的第3,7和14天之间的炎性标记和其他实验室参数没有统计学意义差异,在所有患者的人口中,那些完成了实验室三个集合序列的人(图2;和补充材料2).
不良事件
安全人群包括79名接受至少一次注入CP和81名仅收到SOC的患者的患者。共有52名(65.8%)和48名(59.3%)患者分别在CP + SoC和SoC单独组中呈现不利影响(绝对差5.0%[95%CI。-10.0%至20.1%]; RR,1.08 [95%CI,0.85-1.38]; p = 0.51)。在干预和对照组的50(63.3%)和44名(54.3%)和44名(54.3%)中发现了CTCAE级或4级不良反应(绝对差异,7.5%[95%CI,-7.8%-22.8%];相对风险,1.14 [95%CI,0.88-1.48]; p = 0.34)。展示了不利影响的完整描述补充材料2.
讨论
在这项针对COVID-19重症和危重症患者的随机临床试验中,在出现症状的前14天给予CP治疗,并在第28天与单独使用SOC相比,没有显著增加临床改善的比例。同样的结果也出现在危重病人和住院病人亚组中。这些发现与之前的随机临床试验一致,此前的随机临床试验未能发现CP对住院COVID-19患者有显著益处[6.-9.]。
干预和对照组之间的临床和实验室结果也没有显着差异,包括14-28天的死亡率,第14天和第28天的临床状况,序列规模评估,天没有通风,周日住院和沙发和沙发新闻2分数。考虑到序列规模的一点降低,没有观察到差异作为临床改善。
我们研究的一个实力是,几乎所有患者都用皮质类固醇治疗,大多是地塞米松,因为没有使用SOC和其他药物。此外,该研究是第一个评估患者随访中的一些实验室考试的研究。这些标志物不存在差异的证明与临床调查结果一致,并有助于降低严重Covid-19中Cp潜在益处的不确定性水平。特别是,与李相比等.[6.]我们无法在组之间发现SARS-COV-2 RT-PCR积极率的差异。
如前一项试验所发现的[7.[本研究中包括的大多数患者已经在随机化时呈现了中和抗体滴度的高水平(高于1:80)。这些滴度在SoC组中甚至更高(超过75%的滴度等于或大于1:640的患者)。300ml CP的两种输注增加了干预组中第3天的这些抗体的水平。从随机化到第3天中和抗体滴度的增加在干预组中显着较高,虽然干预水平较高,但在第3天的控制中,这种差异可能没有统计学意义,可能是因为前组的基线水平低于后来。尽管如此,这种增加似乎对临床和实验室结果没有影响,如在0到14日任何收集点之间的炎症标志物之间没有任何显着差异。必须承认高度的存在随机化抗体滴度的水平使得无效假设,即使对Poisson回归模型中的该变量的对该变量进行调整时不受影响。此外,从务实的角度来看,它是高度相关的,IE。在重症COVID-19患者中,通过被动给药增加患者的抗体应答似乎不值得。
值得注意的是,干预组中的患者在随机化时呈现出更高水平的白细胞血毛血素-6。虽然白细胞介素-6水平,作为在泊松回归模型中分析的其他变量,但没有显着修改康复等离子体对结果的影响,我们首先归因于即使随机化过程也可以观察到的临时差异,我们可以没有完全排除干预手臂的患者可能会更严重。然而,如敏感性分析所示,如果存在,这将不是一种不平衡,能够影响研究的主要结果。
最近发表的一项荟萃分析评估了CP对死亡率和其他临床结果的影响,包括预印出版物和一项随机试验的新闻稿,没有发现该策略与SOC或安慰剂有任何显著差异[12]。鉴于剂量的异质性,中和抗体滴度和CP授权时间,以及大多数随机试验已经过早地中断,正如作者所指出的那样,证据的确定性低至全导致死亡率和中度对于其他临床结果而言。我们通过相同的方法更新了META分析,包括来自预印发布的数据[9.]以前仅可用作新闻稿,并为死亡率进行Placovid试验。更新的结果保持不显着,不一致,距离不足和窄置信区间(RR 0.98; CI 95%0.81-1.19; P = 0.29; I2 = 16%)(补充材料2).
本研究首先具有一些局限性,它是一个开放标签的学习,数据收集者对患者的团体分配并不蒙蔽。尽管没有发现干预的积极效果,但不能完全排除与这种设计相关的潜在偏见。其次,我们的临床试验是在Covid-19参考第三级护理大学附属医院中的单中心研究,可能损害了调查结果的可延流性;然而,整体发现指向以前的多环境研究的同一方向。第三,本研究主要由危重病患者组成,一群潜在利益的患者可能会减少预期。尽管如此,在医疗病房住院的危重病患者和患者中发现了类似的结果。最后,我们受到低中和抗体滴度患者的疗效。尽管患者数量较少,但滴度减少1:160的患者的探索性分析表明效果方向的变化(补充材料2).此前的研究表明,CP有潜在的益处[13或轻至中度COVID-19早期的单克隆抗体[14那15重症COVID-19患者和低水平中和抗体可能仍是未来被动免疫治疗研究的兴趣群体。
总之,在严重或批判性的Covid-19患者中,几乎所有接受皮质类固醇作为SoC,CP + SoC在与单独的SoC相比,第28天没有导致临床改善的比例更高。
确认
我们感谢PatríciaProlla博士和“Grupo de Pesquisaepós-graduação(gppg)”团队从Hospital deClínicasde porto Alegre进行了重要的行政支持,在研究实施和执行期间。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com.
NCT04547660.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04547660.
数据可用性:作者鼓励感兴趣的各方与通信作者联系,提出数据共享请求,包括访问其他未发表的数据。
学习小组:该PLACOVID研究小组在医院的Clínicas德阿雷格里港是Alecsandra福尔芒坦贝洛,亚历山德拉阿帕雷西达拉巴斯,Alldren达席尔瓦·德索萨,安娜克劳迪亚托内利奥利维拉,AndréiaR. Malaquias,安逸Katiussa Siqueira弗罗利希,Anelise贝格曼阿劳霍,安东尼Cícera达席尔瓦Araújo,布鲁纳Blos,Carolina Rodrigues Cohen,Cristiano Tavares Borges,Daniela Michelim Roccha,Dimitris Rosta Oliveira,Dimitris Rucks Varvaki Rados,Francine Bonacina,Gabrielle Dias Salton,Giovana Zucchetti,Isabel Cristina Freitas,Julia Plentz PortiCh那Juliana Goncalves Constante, Juliana Monteiro Furlan, Karine Kleber, Laís Pelentier Vieira, Leonardo Martins Pires, Liane Marise Rohsig, Lucia Mariano da Rocha Silla, Luciana do Nascimento Vargas, Marize S. V. Leão, Melissa Helena Angeli, Patrícia Paim Ferreira Seltenreich, Patrícia Santos da Silva, Rafael Selbach Scheffel, Renata Eliane Boehm, Renato G. B. de Mello, and Thabyta Silva Franco de Souza.
支持声明:该研究得到了“FundaçãodeAmparoàPesquisa”Do Estado Do Rio Grande Do Sul(Fapergs)的资助2020 / 06409-1和2016/20045-7)和“Instituto Cultural Floresta”。FundaçãodeAmparoàPesquisa做Estado deSãoPaulo;Doi:http://dx.doi.org/10.13039/501100001807;格兰特:2016 / 20045-7,2020 / 06409-1;Instituto文化floresta;FundaçãodeAmparoàPesquisa做奥斯塔多Do Rio Grande Do Sul;DOI:http://dx.doi.org/10.13039/501100004263;格兰特:16 / 2551-0000242-8。
利益冲突:利奥·塞金没什么可透露的。
利益冲突:比阿特丽斯没有什么可透露的。
利益冲突:布鲁纳·r·法布罗没有什么可透露的。
利益冲突:Murillo M. Cipolatt没有什么可披露的。
利益冲突:Raphael R.G.Machado获得了“FundaçãodeAmparoàPesquisa”Do Estado deSãoPaulo(FAPESP)的支持(2017/24769-2)。
利益冲突:爱迪生·l·杜里冈没什么可披露的。
利益冲突:艾迪诺·帕洛洛没什么可透露的。
利益冲突:JoséAugustoS.Pellegrini没有什么可披露的。
利益冲突:玛丽娜V.Viana没有什么可披露的。
利益冲突:Patrícia施瓦茨没有什么可披露的。
利益冲突:蒂亚戈C. Lisboa无需披露。
利益冲突:José Miguel S. Dora没什么可透露的。
兴趣冲突:珍泽P. Porticic没有什么可披露的。
利益冲突:Alessandra A.Paz无需披露。
利益冲突:卢西亚Silla没有什么可以披露的。
兴趣冲突:Almeri M. Balsan无需披露。
利益冲突:Felipe Da-Silva Schirmer没有什么可披露的。
利益冲突:朱莉安娜·p·m·弗朗茨没有什么可透露的。
兴趣冲突:Luciana M. Da-Silveira没有什么可披露的。
利益冲突:Raquel C. Breunig没什么可透露的。
利益冲突:Viviana Petersen无需披露。
利益冲突:Monalisa Sosnoski无需披露。
利益冲突:南希·f·梅斯基塔没什么可透露的。
利益冲突:法比亚娜·卡罗琳·z·沃尔帕托没有什么可透露的。
利益冲突:Daniel Sganzerla没有什么可透露的。
利益冲突:Maicon Falavigna没有什么可披露的。
兴趣冲突:Regis G. Rosa获得了巴西卫生部的研究拨款。
利益冲突:Alexandre P. Zavascki是巴西科技部国家科学技术发展委员会(CNPq)的研究员(30426 /2018-1),并从辉瑞获得了一项与本研究无关的研究资助(WI242215 2018)。
- 收到了2021年4月30日。
- 公认2021年6月16日。
- 版权所有©作者2021。
这个版本是在知识共享署名非商业许可4.0的条款下发布的。有关商业复制权利和许可,请联系权限{exernet.org