积累了Covid-19是超可凝固状态的证据。血栓性事件报告和肺血栓形成微动病变的尸检发现[1]在Covid-19患者上升。b等等。最近报告了137例Covid-19肺炎患者的队列研究,其中对计算的断层扫描肺血管造影(CTPA)扫描的回顾性审查证明了肺栓塞(PE)的累积发病率,总体肺栓塞(PE)总体上为24%,重症监护下的50%2]。虽然最初认为,阴化静脉血栓栓塞事件(VTE)主要被限制在通风患者中[3.],我们现在了解Covid-19中的血栓性风险是更广泛的问题。在患有严重Covid-19的选定患者中过度膨胀的宿主炎症反应可能导致高死亡率。我们最近推荐筛选Covid-19中的病情驱动的高炎症,并提出在该患者的这种亚组中的免疫调节可能改善结果[4.]。有几种正在进行的随机对照试验,评估严重Covid-19中Janus激酶抑制剂(JAKI)的治疗潜力(表格1)。JAKi据称比其他免疫调节策略在COVID-19中具有优势,因为它们可以发挥双重抗炎(同时阻断多种促炎细胞因子)和抗病毒作用(阻碍细胞内吞噬病毒[5.那6.])和有方便的口服给药,具有相对较短的半衰期。Jaki可能会中断几种促炎细胞因子的信号传导,该细胞因子涉及到高炎症的发病机制,包括白细胞介素(IL)-6,这是Covid-19中几种临床试验的重点。Jaki还可以抑制SARS-COV-2病毒的进入AT2肺泡上皮细胞;Baricitinib(JAK1 / 2抑制剂)是麻木相关的激酶(NAK)抑制剂,对AP2相关蛋白激酶1(AAK1)具有特别高的亲和力,克拉肾介导的病毒内吞炎的枢轴调节剂[5.]。我们向鉴于Covid-19的高凝血性和所有住院患者的Covid-19患者的高凝血性建议,我们建议警惕与JAKI相关的血栓性风险。7.]。
一些JAKi获得了类风湿性关节炎(RA)的许可,并获得了静脉和动脉血栓事件(包括深静脉血栓(DVT)、PE和缺血性中风)的食品和药物管理局(FDA)黑框警告,导致剂量限制(表格1)。目前尚不清楚推定的prothrombotic风险是否依赖于jak选择性,药物特异性,剂量或治疗持续时间,或者通过指示混淆。虽然有剂量依赖性的证据增加了与躯干尼相关的血栓形成风险(与RA中的肿瘤坏死因子治疗相比,PE的五倍增加的风险)[8.,最近的一项荟萃分析并没有显示JAKi类促血栓形成信号[9.]。虽然RA试验中的Bariticitinb报道了血栓形成事件(DVT和PE)的显着增加了[10,这在扩展研究和最近的特应性皮炎试验中未被观察到[11]。上市后监测可以描述真正的风险以及这是否是特定的疾病。目前尚不清楚哪一种JAK亚型(选择性)影响了这些疗法对其许可适应症的疗效或安全性(例如类风湿性关节炎)或在Covid-19的新疾病环境中。值得注意的是,在高剂量时,Jaki可以成为“泛jak”抑制剂并表现出非选择性[12]
讨论继续jaki是否在血栓形成事件中具有因果作用,或者这是否代表更高的背景血栓性风险[13]。与一般人群相比,RA(0.3-0.7 / 100患者年份)的vteb风险更大(0.1-0.4 / 100患者年)[13]。有趣的是,ruxolitinib,不像baricitinib,不携带静脉血栓栓塞警告,尽管两者都是选择性的JAK 1/2抑制剂。相反,有人认为ruxolitinib可能降低骨髓增生性肿瘤固有的血栓形成风险[14]。将这种对ruxolitinib的这种放心外推到Covid-19的保证是不合适的,因为Baricitinib和Raxolitinib的数据来自不同的疾病群,并且它们各自的安全信号可能会被指示混淆。
包括JAKi在内的COVID-19免疫调节临床试验旨在招募疾病最严重的患者,并假设这些患者的高凝性更强。我们建议采取风险缓解策略,包括考虑排除血栓形成风险高的患者,使用标准或中剂量低分子肝素预防治疗[7.在住院期间和出院后考虑延长血栓预防,并在治疗期间和随访期间监测血栓。
Jaki代表着显着的治疗性进展,但具有相对较新的药物,具有不断发展的安全概况。潜在的prothrombotis风险可能是Jaki的阶级效果,这与严重的Covid-19具有高凝血性的证据。当患有大流行快速发展的速度时,跨特色通信是势在必行的。
脚注
作者贡献:PM起草了手稿。所有作者都参与了讨论,修订并批准了手稿。
利益冲突:梅塔博士报告和PM是MRC-GSK杰出的临床培训研究员,在提交的工作之外有项目资助。PM接受NIHR大学学院伦敦医院生物医学研究中心(UCLH BRC)的联合资助。
兴趣冲突:Ciurtin博士无需披露。
利益冲突:Scully教授无需披露。
利益冲突:利瓦伊博士没有什么可透露的。
利益冲突:钱伯斯博士报告了来自UKRI MRC的拨款,来自葛兰素史克的拨款,来自NIHR ULCH BRC的拨款,与这项工作无关。
- 收到了5月21日,2020年。
- 公认2020年6月27日。
- 版权©2020人队
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