摘要
通过对COVID-19患者进行过早的表型分型,我们使我们自己和我们的患者面临着相当大的可预防风险。如果我们不坚持数据驱动的表型,我们的认知偏见保证我们最终会得到表型驱动的数据。
身体
严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)给全球卫生保健带来了前所未有的挑战。重症新发冠状病毒病(COVID-19)肺炎常引起低氧性呼吸衰竭,表现为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。最近,作者在几篇有影响力的高调文章中提出了COVID-19肺炎的不同临床表型[1-3]. 例如,在本杂志最近的一篇文章中[3]作者推测COVID-19有五种表型表现:三种表型基于低氧血症的严重程度和支持治疗的需要(无低氧血症、轻度低氧血症和中度低氧血症),两种表型基于其他生理和临床特征。与其他最近对COVID患者表型的研究一致[1,2]中,作者亚型患者与正常顺应性,低肺重量,和主要灌注异常(“L” -phenotype)和急性呼吸窘迫综合征的更典型的功能,如深刻整合和低顺应性的,普遍的更少表型的假想流行的表型(“H” -phenotype)。笔者主张对这些声称的表型不同的管理策略,包括允许增加潮气量和限制中的“L”表型阳性患者的呼气末正压。
冲动表型患者COVID-19肺炎是可以理解的,听上去很像。危重病医学之外,在过去十年的特点是在精密医学的重大进展,并承诺根据患者个体的生理和生物学特性量身定制的治疗。一个新的疾病没有有效的治疗方法的出现刺激行为的患者亚群谁可能对特定的干预同样响应的启发式识别。然而,这种诱惑来定义基于早期的临床经验表型应该受到抵制。通过过早表型的患者,我们就可能造成相当大的危害,并产生比信号更静。从这个角度来看,我们提供防止过早表型四个参数,讨论负责表型的特点,并在推进我们对真实的异质性潜在患者COVID-19的理解向前推荐的路径。
第一个 - 也是最简单的 - 防止过早表型的说法是,我们最初的直觉往往是错误的。作为一个生动的例子,一个突出的文章[2]最近声称没有资格说在COVID-19出现呼吸窘迫后不久,尽管氧合非常差,病人最初仍保持相对良好的依从性本权利要求,而不是由引用支持引,形成在基础病理生理学的扩展讨论和定制的患者管理与COVID-19(以上讨论的)的这本意“L表型”。然而,随后的队列研究[4,五]已经证明COVID-19患者的肺顺应性实际上相当低,与非COVID-19 ARDS队列完全一致[6-8],并且正态分布在一个连续体上,而不是以离散的表型存在。此外,这些表型的影像学和生理学特征(例如在CT致密空域填充次扫描中的“H”表型顺应性降低配对)后来被示出为彼此[完全不相关的9]. 临床表型的鉴定——以及对其潜在生物学的推测——应该推迟到对足够大的队列进行仔细、客观的检查之后。如果没有足够的数据,人类的直觉很容易出错——临床经验也太偶然和异质——无法可靠地识别表型。
反对早熟表型的一个相关论点是,它加剧了我们对认知偏见的固有易感性。一旦我们被告知了临床分类(不管它们可能有多假),我们的大脑就会把它们当作真的,并开始有选择地过滤我们的观察结果。举个例子,自从COVID-19患者保持肺顺应性的说法被驳斥后,这个神话被常见的认知陷阱所强化。Baader-Meinhof现象(也称为“频率错觉”)确保一旦临床医生被提示注意到COVID-19患者的肺顺应性接近正常,他们就开始到处注意到它们(事实上,它们的频率并不高于非COVID-ARDS)[6-8]. 同样,临床医生也可以通过无意中犯下“没有真正的苏格兰人”的谬误来驳回低依从性COVID-19病例:通过驳回特别指定基础,声称低顺应性COVID-19的箱子必须非典型的,因为“真正COVID-19”已经接近正常的呼吸力学。如果我们不以数据为驱动的表型的坚持,我们的认知偏差保证,我们将与表型驱动的数据结束了。
防止过早表型的第三个理由是,这分散了我们的声音,以证据为基础的做法。在急性呼吸窘迫综合征临床结果近几十年[明显好转10个]不是因为药物发现的轰动一时,而是因为支持性医疗服务的逐步改善。这些缓慢但累积的进展是建立在严格随机对照试验的来之不易的经验基础上的。根据他们的设计,这些试验将异质性ARDS患者按照基于综合征的定义“集中”在一起。尽管如此,这些试验为该领域提供了大量文献,为证据支持的治疗提供了信息。通过擅自将COVID-19患者分为假表型,并推荐基于未经测试的生理直觉的“定制管理”,作者主张放弃仍然是我们对付COVID-19最有效的工具:细致、循证的危重病护理。
防止过早表型的最终的说法是,它恶化信号和噪声中的ICU的已不利比。在床边,重症监护医师必须过滤,处理和解释由每个患者产生的数据的巨大的流:生理,生化,放射线等。临床医生必须合成具有已发表的文献这些发现,其类似地令人生畏:大于10个 000 PubMed-indexed manuscripts on COVID-19 were published in the first 4 months of 2020. This deluge of information threatens the most overlooked and precious resources in the ICU: clinicians’ attention, time, and bandwidth. By needlessly clouding the clinical picture, false phenotypes consume time on rounds and distract us from more immediate concerns. As a field, our research prioritisation has been similarly clouded: investigators’ time and resources are squandered trying to explain the biology underlying clinical phenomena that, upon inspection of patient data, simply do not exist.
那么负责任的表型是什么样的呢?与任何科学实验一样,我们需要明确为什么要寻找表型。在医学领域,这项任务最终集中在改善患者的预后上(尽管闪烁的新的生物学和临床见解是一个同样重要的激励因素,因为它们可能对实现这一目标至关重要)。为此,我们的领域有最近的经验衍生表型的例子,已经成功地用于识别治疗反应和/或生物学上不同的亚群。例如,在哮喘中,使用数据驱动的无偏聚类方法,根据白细胞介素-13诱导的基因表达确定了两种不同的哮喘表型[11个]。表型署名专用于高基因表达后来所示,在随机对照试验(RCT),以响应于的单克隆抗体特异性地抑制白介素-13活性德意志北方银行]. 在ARDS中,同样使用无偏聚类方法,两种表型被确定具有不同的生物学和临床特征,在五个rct中一致,并且具有明显不同的临床结果[13个]。重要的是,在这三个随机对照试验,不同治疗反应观察到随机干预。此外,简单的模型已经被最近描述,提供了潜在的临床应用,这些表型[14个]。
聚类这些数据驱动的方法并不是不受错误和误用。这些强大的工具和 - 独立研究的问题或研究设计的有效性 - 集群将不可避免地出现。正是因此,对研究者有责任证明鉴定表型的有效性和实用性。在没有地面实况的,即最佳替代物效力的条件是:1)的鲁棒性,2)的一致性和3)在从它们所源自的人口外部数据再现性。在几乎所有的算法,识别的表型是非常受预测变量。服用危重COVID-19的患者作为一个具体的例子,必须承认,我们正在研究,其中相互连接的通路共享非线性协会复杂的生物系统。寻求在这些群体单因素的解决方案,因此,似乎不太可能产生比预测其他有意义的亚组[15个]。此外,单因素的解决方案,特别是寻求过早时,可以是中心极限定理更敏感。这种数学定理指出,给定足够大的样本大小,的可变手段的分布收敛到正常分布,这表明出现双峰具有有限的数据连续变量,将成为通常随时间分布。因此,无论是在生物合理性和数学原理而言,我们不太可能获得有用的表型,如果我们的锚疾病的简单,一维的特点。
为了避免这些缺陷,在多变量模型预测变量时应该考虑研究问题进行选择,并在有效分裂的人口而言非常翔实。此外,使用这些复杂的数据,科学的算法,旨在克服认识上的偏差,将仅限于理论化,除非他们是伴随着一个测量系统,能够快速,持续识别的表型。无论使用何种动机或接近的,在重症监护表型分型是典型的大量数据的锻炼,并在目前的研究声称COVID-19表型,所需数据的数量和质量都缺乏令人遗憾。然而,最终表型在疾病真正的成功将被可操作干预的识别判断。在重症监护,虽然在表型异质治疗效果许多例子已经在二次分析进行了描述,它们的功效将需要测试通过随机对照试验(RCT)。单纯的疾病表型鉴定——无论是早产还是负责任的——本身不应改变临床实践,而应告知前瞻性的“表型意识”试验。
总之,COVID-19大流行给临床医生和研究人员带来了新的挑战。虽然我们有着共同的最终目标,即根据每个患者的具体病理生理情况制定治疗方案,但我们必须首先客观地收集、整理和解释足够的数据,以便“分型”和全面了解疾病。通过对COVID-19患者进行过早的表型分型,我们使我们自己和我们的患者面临着相当大的可预防风险。
脚注
利益冲突:博斯博士报告从荷兰肺基金会(青年研究补助金),从荷兰肺基金会的资助(公私合作赠款),拜耳(用于咨询活动)的个人费用,从荷兰肺基金会的资助拨款(Dirkje波斯特马奖),外提交作品;.
利益冲突:辛哈博士没有透露。
利益冲突:迪克森博士没有透露。
- 收到2020年5月13日。
- 公认2020年5月23日。
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