摘要
背景极早产儿(EP)的气体交换必须发生在胎儿肺部。儿童肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO)减少;然而,纵向发展尚未被调查。我们描述的成长DLCO与足月出生的受试者相比,EP的成年及其子成分。
方法1982-1985年(n=48)和1991-1992年(n=35)出生在胎龄≤28周或出生体重≤1000g的两个地区队列分别在18岁和25岁以及10岁和18岁进行了两次检查,并与匹配的足月出生对照组进行了比较。次呼吸DLCO在两种氧压力下进行测量,其中子成分(膜扩散(D米)和肺毛细血管血容量(VC))用Roughton-Forster方程计算。
结果按年龄、性别及身高标准化的一氧化碳转移系数(K有限公司),DLCO与足月出生的受试者相比,EP降低,并在青春期和成年早期保持这种状态(所有时间点和两个队列的p值均≤0.04),而肺泡容积(V一个)。发育与足月出生的对照组平行,25岁时没有青春期追赶生长的迹象,也没有下降的迹象(队列内缺乏并行性的p值为z- 0.99, 0.65, 0.71, 0.94和0.44DLCOz -V一个z -K有限公司,D米而且VC分别)。按膜和血容量成分划分,结果不太清楚;然而,膜扩散似乎受到的影响最大。
结论与足月出生的受试者相比,EP的肺扩散能力降低,从儿童到成年的发育与足月出生的受试者平行,在25岁时没有追赶性增长或下降的迹象。
摘要
与足月出生的受试者相比,极早产(EP)出生后的肺扩散能力降低。从儿童中期到成年,EP组和足月出生组的发育轨迹是平行的,早产儿的发育轨迹较低。https://bit.ly/3ARPD7D
简介
在高收入国家,极早产儿(怀孕28周之前出生)目前占活产婴儿的1 / 200 [1],妊娠27周出生的婴儿存活率接近90% [2].EP出生需要胎儿肺在子宫外环境中发育,同时为新生儿个体提供气体交换。这个阶段的肺没有适当的气体交换单位,因为肺泡尚未开始形成[3.,4].需要挽救生命的重症监护,并依赖于对正在发育的肺部有害的措施,如正压通气和高氧。这种情况的肺部并发症被标记为支气管肺发育不良(BPD) [5].已发表的关于死于BPD的婴儿的少数尸检研究揭示了“腺泡发育不良”,其特征是肺泡更少而更大,肺泡毛细血管膜增厚[6,7].我们不知道这些结构性损伤在以后的生活中是如何演变的,但最近的磁共振成像(MRI)研究表明,肺泡发育会持续到青春期[8].
肺泡气体交换的标准功能量度是肺对一氧化碳的扩散能力(DLCO) [9].DLCO是反映肺容积、可用于气体交换的表面积、肺泡-毛细血管屏障厚度和肺毛细血管血容量的复合指标。通过在测量过程中使用两种不同的氧气压力,DLCO可分为两部分:通过肺泡-毛细血管膜的转移(D米)及与血红蛋白的反应速率,反映肺毛细血管血容量(VC) [10].
研究报告减少DLCO在EP儿童和青少年中,提示腺泡功能持续缺陷[11- - - - - -15],尽管BPD对其影响很小[13,15,16].气道与肺发育过程中血管的相互作用尚不清楚,而肺发育对血管的相对影响D米而且VC为DLCO因此,[14,17- - - - - -19].我们的目标是测试受损的假设DLCO与足月出生的对照组相比,没有与年龄相关的追赶或下降。为此,我们进行了测量DLCO在两个EP队列中两次使用其子成分,并与足月出生对照匹配,并构建了10至18岁和18至25岁的纵向轨迹。
方法
研究对象和研究设计
纳入了1982-1985年(n=48)和1991-1992年(n=35)出生在胎龄≤28周或出生体重≤1000g的两个地区队列。受试者于2001-2002年和2008-2009年在Haukeland大学医院(卑尔根,挪威)接受检查。邀请出生体重3-4公斤(约挪威10 - 90百分位)的时间最近的足月出生的同性受试者作为对照。如果这个主题被拒绝了,就会去找下一个新生儿,以此类推。除不能进行肺功能检查外,无排除标准。临床数据从患者的医院图表中获取。队列在其他地方有详细描述[20.],而他们的新生儿及背景资料则总结于表1而且2.轻度和中度/重度BPD分别定义为出生后≥28天或经后年龄≥36周需要补充氧气[21].没有受试者在呼吸道感染或哮喘加重的2周内接受检查。参与者被要求停止吸入长效β2-激动剂和皮质类固醇以及口服白三烯阻滞剂24小时前,以避免吸入短效β2除非必要,否则不要服用激动剂,考试当天不要吸烟。在1982-1985年的队列中,通过测量尿液可替宁的方法证实了自我报告吸烟的数据,在57名自称不吸烟者中有3例测试呈阳性[22].区域伦理委员会批准了这项研究(REK-Vest 240.07)。获得参与受试者和/或家长的知情书面同意。
肺功能检查
同一位经验丰富的呼吸生理学家(O.D.R.)在两次测试中都对肺功能进行了所有测试,对前几次测试的结果一无所知。次呼吸DLCO根据欧洲呼吸学会(ERS)指南,以佩戴鼻夹的坐姿测量Vmax 22 (SensorMedics, Yorba Linda, CA, USA) [188bet官网地址23].
次呼吸方法
测试气体中含有0.3%的一氧化碳、0.3%的甲烷和21%的氧气(高氧测试气体中有80%的氧气)的混合物,与氮气平衡。收集并分析呼气中肺泡气体样本。肺泡容积(V一个)及肺部一氧化碳转移系数(K有限公司),并记录DLCO计算。D米而且VC用高氧测试气体(含氧80%)进行测量,并根据Roughton-Forster方程[10].测试标准已按ERS专责小组的建议应用[23].关于单呼吸的细节DLCO测量以前已经描述过[11].z得分V一个,K有限公司而且DLCO使用全球肺功能倡议2017年针对白种人一氧化碳转移因子的回归方程(更新版本,2020年10月)计算[24].
估计临床变量z-的平均值和平均值的差异DLCO,DLCO% pred, z-V一个z -K有限公司,K有限公司% pred,D米而且VC对于每个时间点的两组,我们拟合线性混合效应纵向模型。解释变量为队列、年龄(分类)和EP与术语出生(或BPD严重程度的等级)补充表B).为了使模型最大限度地灵活,我们包括了所有的交互。受试者作为随机效应被纳入(正如预期的那样,没有“EP-term-born pair”效应,因此这没有作为随机效应被纳入)。这些模型考虑了同一受试者在不同随访时间的测量之间的相关性,这使得它也可以包括随访数据不完整的受试者。这样做是为了减少数据缺失造成的偏差,并提高估计的精度[25].残差图被检查,原始数据中的任何错误被纠正。为了检验EP受试者的发育是否跟踪足月出生受试者的发育,我们用平行线对两组进行简化模型拟合(但两个队列的斜率可能不同),并使用似然比检验将这些模型与完全灵活的模型进行比较。为了检验吸烟的影响,以及吸烟对EP和足月出生的影响是否不同,我们添加了吸烟和EP的相互作用与术语出生在z-DLCO模型。
围产期暴露与结局之间的相关性用z-线性回归模型检验DLCO在18岁(在两个队列中)作为响应变量,以下作为解释变量:母亲吸烟、胎龄、产前类固醇、表面活性剂、机械通气天数(值>30天设置为30天)、补氧天数(值>100天设置为100天)和队列。
对于背景变量(表1而且2),连续变量采用Welch's t检验,分类变量采用Pearson's卡方检验。
最初的项目设计于2001年,旨在解决一系列结果,计算样本量以检测EP组在整个研究的主要结果测量中的临床相关下降,该主要结果测量是1秒的用力呼气量(FEV)1) [22].
数据采用SPSS版本25 (IBM, Armonk, NY, USA)和R版本4.0.2进行分析[26].混合效应模型采用R包“lme4”1.1-23版本拟合[27].p值≤0.05为有统计学意义。
结果
主题
在两个纳入期,共有130名早产儿被送入新生儿重症监护室(NICU)。1982-1985年和1991-1992年的新生儿死亡率分别为39%和27%。在两个EP队列中,总共有86名受试者存活,81人参加了第一次随访,74人参加了两次随访,83人参加了至少一次随访。
受试者人口统计数据总结于表1.两个队列的平均胎龄相似。年轻组使用呼吸机的天数更少,产前和产后类固醇的使用率更高。1982-1985年队列中没有受试者接受表面活性剂,而1991-1992年队列中几乎有一半的EP受试者接受表面活性剂(表1).
EP和足月出生的受试者在体重方面没有差异(表2).关于身高,1982-1985年队列中的EP女性在两次检查中均显着较矮(均p=0.006), 1991-1992年队列中的EP男性在第一次检查中也显着较矮(p=0.01),但在第二次检查中没有显着较矮(p=0.29)。
大多数参与者都能表演DLCO测量(图1).首次随访的成功率(10岁和18岁)EP受试者为97%和89%,足月出生受试者为100%(两个队列)。在第二次随访(18岁和25岁)中,EP受试者的相应数字分别为94%和87%,足月出生的受试者为93%和100%。一些在21%氧气条件下难以进行满意测量的人在80%氧气条件下无法进行测量,因此D米而且VC获得测量的受试者较少(图1).
DLCO,V一个而且K有限公司
原始数据(用于DLCO而且K有限公司)载于补充表A,而z分数用于图2而且表3.表3也包括百分比预测值。z -DLCO和z -K有限公司在两个队列和两次检查中,EP均低于足月出生的受试者,而z-V一个是相似的。按新生儿BPD划分的EP受试者数据见补充表B.在EP组中,BPD不影响z-DLCOz -V一个和z -K有限公司(p值分别为0.14、0.45和0.15)。
吸烟者的z-平均低0.6DLCO值(95% CI 0.2-1.0;p = 0.002)。EP和足月出生的受试者之间的影响没有差异(交互作用p=0.31)。
所述围产期变量或队列之间无相关性与z -DLCO在18岁时,母亲吸烟、胎龄、产前类固醇、表面活性剂、机械通气天数、补氧天数和队列的p值分别为0.28、0.12、0.21、0.93、0.90、0.66和0.74。
D米而且VC
D米与足月出生的队列相比,EP在数值上较低,仅在1991-92年10岁队列中具有统计学意义。VCEP组和足月出生组在任何测量中都没有差异。
随时间发展
对于两个EP队列,z-DLCOz -K有限公司z -V一个,D米而且VC在研究涵盖的年龄跨度内,与他们各自的足月出生对照队列并行开发,即。1982-1985年年龄组为18 - 25岁1991-1992年年龄组为10 - 18岁。
二十年来EP和足月出生队列之间缺乏并行性的总体测试的p值为z-的0.99、0.65、0.71、0.94和0.44DLCOz -V一个z -K有限公司,D米而且VC,分别。这表明,对于任何测量变量,两次检查之间的发展在EP组和足月出生组之间没有差异。
讨论
这是第一个描述EP出生后从儿童中期到成年肺弥散能力纵向发展的基于人群的对照研究。我们发现DLCO而且K有限公司在研究期间,EP受试者的发育低于足月出生的受试者,但与之平行,在25岁时没有青春期追赶生长的迹象,也没有任何下降的迹象。按膜和血容量成分划分,结果不太清楚;然而,膜扩散成分似乎受影响最大。
气体交换发生在腺泡内,空气和血液接近,有一层超薄的肺泡毛细血管膜将腔室隔开。肺的扩散能力在结构上受到肺泡表面积的大小、血气屏障的厚度和肺毛细血管血容量的限制。肺泡的形成是肺发育的最后阶段,这一过程大部分发生在足月出生的人出生后[28].然而,产后发展建立在最后三个月期间建立的基础上,这是EP受试者在新生儿重症监护室度过的一段时间。肺泡管分离成肺泡囊形成新的肺泡,肺毛细血管床平行扩张通过血管生成,逐渐增加可供气体交换的面积[17].这是一个持续的过程,从最后三个月开始,并在出生后持续数年。EP出生,伴随着戏剧性事件和拯救生命的呼吸干预,从根本上改变了这一发展计划必须发生的前提。死于BPD的儿童的尸检研究显示腺泡发育受损[6,7,29],但我们对幸存者的结构特征知之甚少,新生儿期后的生长或修复前景也未知。根据基于气溶胶的气道形态测量学研究判断,儿童肺泡的大小会随着年龄和身高的增长而扩大,从而导致肺容量的增加[30.].另一方面,应用体视学方法的研究表明,肺泡数量与肺总体积密切相关,在一定体积范围内肺泡大小不变,提示肺泡数量在生长过程中必然增加[31].因此,与儿童相比,成年人用于气体交换的表面积要大得多。最近的MRI研究证实了这一相对简单的推理,MRI研究显示EP儿童的肺泡发育持续到青春期和追赶生长[8].这些研究乐观地认为,随着早产儿的成长和成熟,修复机制可能会发挥作用。然而,从我们研究中两个EP队列的肺一氧化碳转移容量的发展情况来看,很难发现相应的功能追赶;EP组的气体交换能力从10岁持续下降到25岁。
在安静呼吸时,毛细血管床的容积和有效表面积都随反映搏量的血流量的变化而变化[32].血液在肺毛细血管中停留的时间很短,但进入肺毛细血管的静脉血仍然与肺泡空气在一个需要约0.3秒的高效过程中完全平衡。健康的个体有大量的通气储备,气体扩散能力不足,因此在休息时耐受良好。运动时,通过肺毛细血管的转运时间缩短,对低氧血症患者的气体交换能力提出了挑战DLCO,建议将50%预测作为出现症状前的阈值[33- - - - - -35].在EP科目中,在DLCO原始数据一般为~ 10% [13,16],在本研究中亦有发现(补充表A).我们之前已经证明,与对照组相比,这些相同的EP受试者具有接近正常的峰值运动能力[36],其他研究人员也发现了同样的结果[13,37,38].总之,接近正常的气体扩散和运动能力挑战了EP出生导致严重持续性腺泡损伤的概念,因为如果是这样的话,人们会期待更严峻的生理结果。气道阻塞会导致血压升高DLCO[39]我们知道EP受试者(包括我们的队列)有持续性气道阻塞,特别是那些患有新生儿BPD的患者[40,41].因此,支气管阻塞可能掩盖或抵消DLCO因此解释了我们数据集中的一个惊人发现,即。伴有BPD的EP受试者有较高的z-DLCO,虽然意义不大(补充表B).
理论上,肺泡发育受损会通过肺泡毛细血管膜的增厚或损伤,或血管成分受损,阻碍肺扩散能力。我们发现,膜成分DLCO在两个EP队列的两个测量时间点均有数值下降,尽管仅在最年轻队列的第一次检查中有显著下降。数据VC在18岁至25岁的两个队列中都没有表现出相应的缺陷,并随着时间的推移而增加,这表明EP组和足月出生组的生长和发育相似,可能与体重的增加平行。减少DLCO在EP组中必须反映其子成分的相应减少D米和/或VC.根据我们的研究数据,得出减少的结论是很诱人的DLCO早产后与膜扩散损伤的关系比与腺泡发育的血管成分关系更大。未来的研究最好包括更多的参与者,可能会解开受损的潜在机制DLCOEP出生后。
与EP出生相关的肺泡生长中断可能与成人生活中早发性慢性阻塞性肺病(COPD)有关[42].在临床实践中,DLCO用于评估COPD的严重程度和预后,因为单独的肺活量测定不能反映这些患者的残疾。减少DLCO是COPD患者独立于强制肺活量测定的预后标志物[43]并与多个领域的发病率增加有关[43].此外,肺扩散能力已被证明是一般人群中全因死亡率的一个重要预测因素,独立于标准肺活量测量,甚至在没有明显临床呼吸道疾病的情况下[44].有充分的数据表明,EP出生时气道阻塞的程度较低通过幼儿期到成年期,这些人很少能达到预期的FEV峰值1[41,45].我们的研究也表明了类似的跟踪DLCO这一情景表明DLCO应纳入EP出生后的随访计划。
优势和局限性
该研究的主要优势是基于人群的纵向和对照设计,随访时间长,EP和足月出生参与者随访评估的出勤率高。在招募控制组受试者时采用了严格的算法,将该组的选择偏倚风险降至最低。通过检查年龄重叠但出生在两个不同NICU时代的两个出生队列来描述研究覆盖的年龄跨度内的发展。这并不是解决整个招募期间纵向发展的理想方法,但我们认为它足以比较EP组和足月出生组的轨迹。我们不能评论早发性年龄相关的衰退的可能性DLCO,因为对一般人群的研究显示,年龄在25岁以后才开始加速下降[46].
在20世纪80年代和90年代,早产儿接受了非常不同的治疗算法和技术,这在本研究中反映出来,例如,使用产前类固醇和表面活性剂治疗的受试者比例更高,同时在更年轻的队列中存活率也更高。因此,需要谨慎地进行队列之间的直接比较。然而,这种思路可以反过来,即。有人可能会说,在两个出生年龄相差9岁且治疗方式截然不同的出生队列中,相似的发现强化了这样一种观点,即肺扩散参数实际上是从童年追踪到成年的。在过去的几十年里,NICU治疗的不断发展挑战了这些发现对今天NICU患者的普遍性,因为他们的结果可能不同。从数值上看,我们所有不同测量时间点的数据都与之前大多数关于肺弥散能力的报道一致[18,47].正如其他人所观察到的,在我们的数据集中,我们发现新生儿BPD与随后的肺扩散能力之间没有明显的关联[13,15,16].最近对现代新生儿科EP出生组和队列肺功能其他指标的研究也表明,EP与BPD的相关性较弱[48].因此,我们也许应该考虑修改这一新生儿诊断的使用,以预测和标记EP成人随后的肺功能。
哮喘治疗在试验前停止~ 24小时。这个时间框架不允许吸入皮质类固醇的完全冲洗。DLCO与通气灌注比有关,通气灌注比可能受支气管梗阻的影响。哮喘治疗持续作用引起的气道导通和可及肺泡容积增加可能会影响少数哮喘患者的研究结果。这一领域现有的资料很少[49]和2017年ERS/美国胸科学会关于肺部单次呼吸一氧化碳摄取的标准没有提供关于停止哮喘药物的具体建议[9].
本研究的纳入是基于胎龄和出生体重标准,防止了将结果推广到所有EP队列,因为一些不成熟婴儿仅基于出生体重标准被纳入。围产期特征与随后的肺气体转移测量之间的潜在关系应在未来更大规模的研究中加以探讨。
结论
EP受试者的肺扩散能力受损,其中膜扩散似乎比毛细血管血容量成分更明显。这些缺陷从儿童中期追踪到成年期,低于足月出生的对照组,但与之平行。早产在短期内对肺发育有显著影响,但从长期来看也是如此。卫生专业人员一生都有义务进行适当的随访、治疗和指导,他们曾经使这些年轻人的生存成为可能。
补充材料
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脚注
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- 收到了2020年11月6日。
- 接受2021年9月21日。
- 版权所有©作者2022。
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