摘要
背景对短效β有一个全局的认识2-激动剂(SABA)处方和哮喘患者的相关哮喘相关临床结果,我们评估了五大洲24个国家的基本健康数据。
方法SABINA III是一项横断面研究,在研究访问(初级或专科护理)中使用电子病例报告表格记录过去12个月内哮喘患者(≥12岁)的处方药物、非处方(OTC) SABA购买和临床结果。在服用≥1次SABA处方的患者中,采用多变量回归模型分析SABA与哮喘症状控制和严重加重的相关性。
结果在招募的8351名患者中(n=6872,专家;N =1440,初级保健),76.5%患有中度至重度哮喘,45.4%在过去12个月经历过≥1次严重加重。38%的患者处方用药≥3罐SABA;18.0%的人购买过SABA OTC,其中76.8%的人也接受过SABA处方。3-5罐、6-9罐、10-12罐及≥13罐SABA (与1-2)与控制或部分控制哮喘的几率越来越低相关(调整后or分别为0.64 (95% CI 0.53-0.78)、0.49 (95% CI 0.39-0.61)、0.42 (95% CI 0.34-0.51)和0.33 (95% CI 0.25-0.45);n=4597)和更高的严重加重率(调整后的发病率比分别为1.40 (95% CI 1.24-1.58)、1.52 (95% CI 1.33-1.74)、1.78 (95% CI 1.57-2.02)和1.92 (95% CI 1.61-2.29);n = 4612)。
结论这项研究表明,在广泛的国家、医疗保健环境和哮喘严重程度中,高剂量的SABA处方与不良临床结果之间存在关联,为通过减少SABA过度依赖来改善哮喘发病率的举措提供了支持。
摘要
SABINA III的研究结果包括来自24个国家的8351名患者,结果表明,在治疗步骤和临床护理环境中,高剂量的SABA处方与较高的严重加重率和较差的哮喘控制相关https://bit.ly/2VHBISg
简介
哮喘是世界范围内的常见病,也是儿童最常见的慢性疾病[1].面对全球大多数国家的发病率不断上升[2],与哮喘相关的住院人数大幅减少,哮喘死亡人数减少了一半以上,即使在哮喘护理资源相对较差的国家也是如此[2,3.],被认为主要是由于引入了吸入糖皮质激素(ICSs)和其他有效的控制疗法。然而,哮喘发病率的下降在许多国家停滞不前,包括在那些能够提供和获得最有效控制疗法的国家[3.],表明需要采取更多措施来避免哮喘的发病率和可预防的死亡。一项针对英国哮喘死亡相关因素的基于病例的调查发现了几个潜在的可改变的问题,其中最主要的是吸入性糖皮质激素的使用不足和短效β的过度使用2-激动剂[4].值得关注的是,在英国,几乎一半的哮喘死亡病例是医生认为患有轻度至中度哮喘的患者[4].使用吸入器剂量计数器进行的研究证实,大部分SABA的过度使用发生在患者寻求缓解的哮喘恶化期间[5];有时,这可能会延迟开始更有效的治疗以预防发作或延迟就医[6].值得注意的是,三分之二的哮喘死亡发生在医疗设施之外[4].
对基于症状的按需SABA滴定替代方法的研究已经确定了用低剂量ICS和快速起效长效β组合替代SABA的价值2-激动剂(LABA) [7]或SABA作为替补[8,9].维持及缓解治疗用单一吸入器[7,10,11]已在当地指南中被认可为中重度哮喘的首选治疗方法[12,13]以及全球哮喘倡议(GINA)报告[14].最近,根据在随机对照试验中观察到的有效性和安全性证据[15,16]以及在现实研究中[17,18], GINA现在建议轻度哮喘患者只在需要时使用ICS/福莫特罗组合吸入器作为唯一的治疗方法[14,19].如果广泛应用,这种方法有可能减少SABA的过度使用,并确保更多的患者在症状出现时接受抗炎治疗,针对潜在的气道炎症[20.].然而,将这些建议纳入国家指南和处方可能具有挑战性,因为它们代表着治疗方法的重大转变,而且每个国家都要根据当地因素考虑成本和效益。对于欧洲以外的许多国家来说,关于SABA使用现状和相关的潜在负担的信息并不容易获得。对当地SABA的使用及其与持续哮喘发病率的关系的更最新和详细的了解,可能有助于决策者和临床医生评估在这些国家改用含ics的缓解剂作为哮喘护理标准的潜在益处[14].
SABINA (SABA用于哮喘)III是SABINA观察性研究组的一部分[21- - - - - -25他们试图评估世界各地治疗哮喘的SABA处方。在SABINA III中,我们调查了24个国家(包括几个医疗资源有限的国家)接受初级和专科治疗的哮喘患者的处方和非处方(OTC)购买SABAs、其他哮喘药物处方以及相关的临床结果。我们采用了标准化的方法,避免了电子记录和数据库的需要。
方法
研究设计
SABINA III是一项在24个国家进行的多国、观察性、横断面研究(图1).回顾性数据来自现有的医疗记录,患者数据,包括当前哮喘症状控制的评估,是在研究访问期间收集的,并实时输入电子病例报告表(eCRF)。医生根据患者的医疗记录,在eCRF中输入哮喘加重史、共病和药物处方信息。此外,在研究来访时,医生被要求询问和记录患者是否经历了没有记录在医疗记录中的病情恶化。基于患者回忆的SABA OTC采购数据是在研究访问时直接从患者处获得的,并由研究者输入eCRF。所有现场调查人员都接受了使用eCRF系统的培训。监测员和数据管理小组检查收集的数据,确保提出的问题(由eCRF系统或监测员提出的)得到解决。在对最终数据进行统计分析之前,锁定并注销最终数据库。招聘时间为2019年3月至2020年1月。我们报告多国汇总数据; regional and country-specific data will be published separately.
研究人群
每个国家的国家协调员对潜在的初级和专科护理研究地点进行了有目的的抽样,目的是获得代表该国哮喘患者治疗情况的样本(补充表E1).在每个研究地点,患者(年龄≥12岁)的医疗记录中诊断为哮喘,与医疗保健提供者进行过≥3次咨询,并且在研究访问前的医疗记录中包含≥12个月的数据。排除了诊断为其他慢性呼吸道疾病(如慢性阻塞性肺疾病)或急性呼吸道疾病的患者。
伦理批准
该研究符合研究方案、《赫尔辛基宣言》和当地伦理委员会的批准。获得所有患者或其法定监护人的知情同意。
统计分析
研究来访前12个月的SABA处方分为无、1-2罐、3 - 5罐、6-9罐、10-12罐和≥13罐,≥3罐的SABA处方为过度使用[18,22].
使用哮喘症状控制GINA评估评估哮喘症状控制水平[26].至少部分控制的哮喘(部分控制加控制良好的哮喘)被用作临床相关性的结果。研究访问前12个月的严重急性发作是根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会的建议来定义的[188bet官网地址27].在二次分析中,采用logistic回归和负二项模型分别分析SABA处方与至少部分控制的哮喘(参考文献:未控制的哮喘)和严重加重率的相关性。缺少协变量数据的患者和过去一年没有SABA处方记录的患者被排除在二次分析之外。后者防止了在这些无SABA处方的患者中使用其他缓解剂(如低剂量ICS/福莫特罗,或口服或雾化SABA)导致的结果混淆。所有回归模型均采用全案例分析,并对预先指定的协变量和潜在混杂因素进行了调整(基于SABINA I的文献和建模数据[22])。协变量包括年龄(连续)、性别、体重指数(连续)、教育程度(小学/中学、高中或大学和/或大学后)、医疗保险(未报销、部分报销或全额报销)、执业类型(初级或专科护理)、研究者分类的哮喘严重程度(以GINA 2017治疗步骤为指导[26步骤1-2,轻度哮喘;步骤3-5,中度至重度哮喘),哮喘持续时间(持续),合并症数量(无,1-2,3-4或≥5)和吸烟状况(活跃,以前或从不吸烟)。
所有统计检验均为双侧且显著性水平为5%,并使用R 3.6.0版本(www.r-project.org).
结果
大多数患者(n=6872(82.3%))由专家(图2)和76.5%的人被调查人员归类为中度至重度哮喘。的意思是±sd入组患者年龄49.4±16.7岁;大部分为女性(n=5691(68.1%))及从不吸烟(n=6747 (80.8%)) (表1).超过四分之一的患者(n=2281(27.3%))没有医疗报销。总体而言,45.4%的患者在过去12个月内报告≥1次严重急性加重,13.1%报告≥3次严重急性加重(表2).据评估,43.3%的患者哮喘症状控制良好,32.2%的患者部分控制,24.5%的患者未控制。
哮喘的治疗
萨巴处方
在所有患者中,24.3%的患者在过去12个月开过1-2罐SABA, 38.0%的患者开过≥3罐SABA。45.8%的轻度哮喘患者和35.6%的中重度哮喘患者的处方均≥3罐SABA (图3).在过去12个月内,24个国家的SABA处方≥3份的患病率各不相同,从韩国的7.6%到南非的74.9% (图4).
据报道,5.1%的患者使用SABA作为单药治疗,几乎仅用于轻度哮喘(补充表E2).在这些患者中,超过一半(53.6%)的患者在过去一年中被处方≥3罐SABA, 29.9%的患者被处方≥10罐SABA。总体而言,58.0%接受维持治疗的患者同时服用SABA (补充表E2),其中61.7%的患者处方的SABA≥3罐,29.3%的患者处方的SABA≥10罐。
3076例(37.8%)患者未报告SABA处方,在中度至重度哮喘患者中更常见与轻度哮喘(41.4%与25.9%) (图3).看到补充材料而且补充表E3-E5更多细节。
护理背景
对于轻度哮喘,初级保健医生(pcp)比专科医生更倾向于开出≥3罐SABA作为单一疗法(60.6%)与分别为47.3%)(补充表E2).在轻度和中度至重度哮喘患者使用pcp维持治疗的背景下,使用≥3罐SABA的患者数量也较高(71.8%和65.9%)与分别为61.0%和60.1%与专家)(补充表E2).
SABA处方与哮喘相关健康结果的相关性
SABA处方≥1张的患者中(补充图E3),较高的SABA处方与严重恶化率增加相关(图5一个而且补充表E7).患者获医生处方3-5罐SABA (与1-2罐SABA)的严重恶化增加了40%(调整后的发病率比(IRR) 1.40 (95% CI 1.24-1.58)),并且随着SABA处方的增加(调整后的irs范围1.40 - 1.92)进一步增加。处方3-5罐SABA (与1-2罐SABA)也与至少部分控制哮喘的几率显著降低相关(调整后OR 0.64 (95% CI 0.53-0.78)),并且随着SABA处方的增加,这一几率进一步降低(调整后OR范围0.64 - 0.33)(图5 b而且补充表E7).看到补充表E8未经调整的分析。
讨论
我们的研究描述了24个国家的pcp和专家对轻度或中度至重度哮喘患者的哮喘药物处方,证实了SABA处方的高水平,38%的患者在过去12个月被处方≥3罐SABA。每年使用≥3罐SABA被认为是不可取的,因为它表明过度依赖SABA来管理持续性症状[28],通常与ICS和其他控制器使用不足有关。gina定义的受控或部分受控哮喘规定,SABA缓解剂的使用不应是每周>2剂,这相当于每年少于2个标准的SABA罐。为了支持这一阈值,在我们的研究中,即使对已知的混杂因素进行了调整,每年>2罐的SABA处方与严重恶化率的增加和令人满意的症状控制的可能性较低相关。在仅接受SABA治疗的轻度哮喘患者中,超过一半的患者被处方≥3罐,近三分之一的患者被处方≥10罐,这表明大多数患者应该考虑与控制者进行额外的维持治疗。在使用控制治疗的患者中,60%的患者在过去一年中接受了≥3个SABA罐处方,近三分之一的患者接受了≥10个SABA罐处方,这表明过度使用SABA而不是优化控制治疗。尽管pcp和专家在处方上存在差异,但两者对SABA过度依赖的模式是共同的。pcp对轻度哮喘的SABA单药治疗更常见,数量也更多,两类处方者对中度至重度哮喘的SABA处方同样多。
在一些接受调查的国家,SABA可在没有处方的情况下获得,这增加了SABA过度使用的可能性[29,30.].总的来说,在我们的研究中,五分之一的患者报告通过这种方式获得了SABA,其中一半的患者在过去一年中购买了≥3罐。在大多数情况下(77%),这些罐子是医生开的处方之外的。在这些患者中,70%的患者在过去一年中还接受了≥3罐SABA的处方,35%的患者还接受了≥10罐SABA的处方,这一事实表明了从两个来源接受SABA的患者滥用的可能性。
总的来说,这些发现与在欧洲的SABINA I和II研究中观察到的结果相似。英国、德国、西班牙、瑞典和意大利22], SABA处方/每年持有≥3罐SABA(33%)略低于SABINA III,尽管在各国之间观察到差异。SABA的过度使用比例从英国的38%到意大利的9%不等。随后,经证实,在意大利,如果包括药剂师配发的SABA,包括无处方购买的SABA,则SABA过度使用的比例更高(>50%)[25].
我们的研究结果证实了SABA处方与哮喘不良预后之间的联系,这有助于越来越多的证据表明,如果要进一步降低哮喘发病率和死亡率,就需要解决SABA在哮喘中的过度使用问题。SABA处方/持有与严重急性发作之间的关系[22,24,25],甚至哮喘死亡[24],已在SABINA I(英国)和II(瑞典和意大利)报道。在其他有关沙巴酮在哮喘中的使用的研究中也观察到了类似的结果[28],重度SABA过度使用,即使在无症状的日子也可能发生[31],与哮喘控制较差有关。
越来越多的人担心SABA的使用对改善哮喘预后的全球努力产生负面影响,这导致了对替代治疗方案的研究,以快速缓解哮喘症状,无论是偶尔的症状缓解,还是更重要的,当突破性症状预示着严重恶化即将到来时。最重要的是一直在研究确保使用快速起效支气管扩张剂同时使用ICS的潜力,以确保在这些关键时刻也能解决潜在的气道炎症。单吸入器维持和缓解方法最初是用福莫特罗联合布地奈德进行试验,福莫特罗是一种长效支气管扩张剂,起效快,与SABA类似。大多数研究都集中在这种组合上,但福莫特罗与倍氯米松联合使用也有疗效[7],目前正在评估SABA与ICS的组合[8,9].消炎缓解方法已被证明对轻度哮喘非常有效[15- - - - - -18],可在不使用维持剂量的情况下使用,以及用于中度至重度哮喘(每日固定剂量,使用与维持治疗相同的组合)[7].因此,在GINA报告和最近发布的美国国家哮喘教育和预防计划的更新报告以及其他国家指南和处方中,抗炎缓解方法已成为首选方案[13,19,32].2019年世界卫生组织基本药物标准清单代表了“基本卫生保健系统的最低药物需求”,其中包括用于哮喘的布地奈德/福莫特罗[33].
鉴于SABA在哮喘治疗中根深蒂固和历史悠久的地位,SABINA和类似的研究提供了有关使用SABA的问题的程度的潜在有用信息,可用于评估如果在全球推广这种替代缓解策略可能带来的收益。目前的研究主要集中在几个国家的数据上,其中大多数国家没有国家数据库来衡量SABA的使用情况。虽然它不能完全代表每个国家的哮喘护理,而且偏向于为哮喘患者提供的专家服务,但它提供了一系列国家情况的快照,包括一些医疗保险有限或国家提供护理的国家。我们的研究结果揭示了pcp和专家对SABAs的过度使用,尽管对哮喘控制的评估并不像许多横断面调查报告的那样差[34,35],大多数患者没有得到最佳控制,哮喘发作仍然常见,两者都与使用SABA有关。另一方面,37.8%的人没有使用SABA处方,这一比例与英国的SABINA I类似[22].尽管一些患者使用了SABA OTC,但很可能许多此类患者(89.2%的患者使用了ICS/LABA组合)已经改用ICS/福莫特罗作为缓解药。不幸的是,我们的研究无法准确评估这一群体的规模。
在制定如何鼓励使用更可取的减压方案时,需要几种方法。首先,一些国家可能需要加强对非处方SABA购买的监管,作为缓解剂使用教育过程的一部分,并应实施限制。在资源充足的卫生服务机构中根深蒂固的处方习惯,如自动重复处方,可能导致大量不必要的SABA处方[36].尽管在发达国家更容易实施,但这样的限制在较贫穷的国家将是困难的,因为在这些国家,尽管saba可能有助于巩固不良哮喘护理,但它们的成本相对较低,可获得性也相对较低。在这种情况下,倾向于使用缓解药物而不是更昂贵的控制药物可能更大。获得负担得起的联合药物应成为一个关键优先事项,因为在这些国家,单吸入器维持和缓解方法很可能受益最大,因为它对减少哮喘恶化和发作具有强大的作用,而哮喘发作对卫生服务构成了可避免的沉重负担[1,37].这些方法需要伴随着针对患者、医生和其他利益攸关方(如药剂师)的国家举措,以提高对最新治疗指南的认识。根据目前的循证哮喘指南并根据临床实践和当地资源的情况制定国家哮喘规划可在这一努力中发挥关键作用。在改善哮喘护理方面,国家或地区哮喘规划已被证明比传统治疗指南更有效[38].患者的参与也至关重要,患者倡导团体可以在传播适当的治疗信息方面发挥重要作用[39].除了这些措施外,目前按照GINA的建议,在所有治疗步骤中不再使用SABA作为缓解剂,而是使用含ics的快速起效缓解剂,这在一些国家可能是解决过度依赖和过度使用SABA的最重要步骤。在我们的研究中,接受ICS/LABA处方而没有提供SABA的患者比例很高,这一趋势已经很明显。
作为限制,首先,SABA处方可能并不一定反映实际使用量,实际使用量可能更低。然而,过度开药,特别是在资源匮乏的情况下,可能会导致药物被传递给家人和朋友,增加错误评估和随意治疗的可能性。其次,基于GINA治疗步骤的哮喘严重程度分配似乎没有得到研究人员的严格遵守,这从接受ICS/LABA处方的轻度哮喘患者的很大比例得到证明。有可能不是根据2017年GINA分类来分配严重程度[26],后来的版本提出了按需治疗轻度哮喘的ICS/福莫特罗。在我们的研究中,非随机选择大多数代表专家护理的地点,导致更多的中度至重度哮喘患者入选。鉴于这种偏差,我们避免将专家招募的参与者的数据与初级保健招募的参与者的数据进行比较。然而,这些来自不同背景和不同哮喘严重程度的数据允许广泛的概括。此外,这项横断面研究不允许评估SABA处方与哮喘预后之间的因果关系,也不排除反向因果关系;结果仅仅代表了一种关联。我们的目标是纳入来自大量国家的数据,使用不同的临床数据记录方法的实践需要接受源数据收集方法的局限性,例如对某些问题依赖患者回忆和限制问卷的范围。例如,没有获得有关合并症和所有维持药物的数量和类型的数据。最后,没有要求每位参与者的哮喘诊断依据。然而,误诊不太可能对本研究的主要发现产生影响。
我们的SABINA III研究结果表明,在五大洲的24个国家中,38%的患者过度使用SABAs(每年≥3罐),这扩展了欧洲SABINA研究的数据[22- - - - - -25].尽管SABA处方的驱动因素因国家而异,但过度处方SABA会导致哮喘症状控制不良的不必要负担和严重的哮喘加重及其伴随的风险。这些发现支持了在这些国家继续努力改善哮喘护理的必要性,特别是在处方SABAs和转向提供快速缓解症状和抗炎作用的联合药物的必要性方面。
补充材料
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确认
由Cactus Life Sciences(隶属于Cactus Communications, Mumbai, India)的Michelle rebelo根据良好出版规范(GPP3)准则提供编辑支持(www.ismpp.org/gpp3).这项支持完全由阿斯利康提供资金。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.qdcxjkg.com
这项研究注册在ClinicalTrials.gov标识符编号NCT03857178.本文所述研究结果的数据可根据阿斯利康的数据共享政策获得:https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
作者贡献:E.D. Bateman, D.B. Price, A. Catanzariti, R.J.P. van der Valk和M.J.H.I. Beekman设计了这项研究。e·d·贝特曼,d·b·普莱斯,h·c。Wang、A. Khattab、P. Schonffeldt、A. Catanzariti、R.J.P. van der Valk和M.J.H.I. Beekman对数据收集、数据分析、数据解释和写作做出了贡献。e·d·贝特曼、d·b·普赖斯、a·卡坦扎里蒂和m·j·h·i·比克曼担任担保人。
利益冲突:E.D. Bateman是GINA科学委员会和董事会的成员,并报告来自ALK、阿斯利康、勃林格殷格翰、Chiesi、Menarini、Novartis、Orion、Regeneron Pharmaceuticals和Sanofi Genzyme的个人费用。
利益冲突:D.B. Price是Amgen、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Chiesi、Circassia、Mylan、Mundipharma、Novartis、Regeneron、Sanofi Genzyme、Teva Pharmaceuticals和Thermo Fisher的董事会成员;与安进(Amgen)、阿斯利康(AstraZeneca)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、基耶西(Chiesi)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、迈兰(Mylan)、蒙迪制药(Mundipharma)、诺华(Novartis)、辉瑞(Pfizer)、梯瓦(Teva)和Theravance签订咨询协议;阿斯利康、勃林格殷格翰、基耶西、切尔cassia、迈兰、蒙迪制药、诺华、辉瑞、Regeneron、呼吸功效集团、赛诺菲健酶、梯瓦、Theravance和英国国家卫生服务机构为研究者发起的研究(通过观察和务实研究所私人有限公司进行)提供赠款和无限制资金;支付阿斯利康、勃林格殷格翰、基耶西、西普拉、葛兰素史克、约林、迈兰、蒙迪制药、诺华、再生元、赛诺菲健赞和梯瓦的讲座/演讲费用;蒙迪制药(Mundipharma)和诺华(Novartis)开发教育材料的费用;阿斯利康、勃林格殷格翰、蒙迪制药、迈兰、诺华和赛默飞世尔支付差旅/住宿/会议费用;诺华(Novartis)为患者注册或完成研究提供资金;生产植物药物的AKL Research and Development Ltd的股票/股票期权;拥有社会企业optimal Patient Care Ltd(澳大利亚和英国)74%的股份,以及新加坡观察与实用主义研究所私人有限公司74%的股份;是有效性和机制评价方案和卫生技术评估赠款委员会的同行审查员; and was an expert witness for GlaxoSmithKline.
利益冲突:H-C。王没有什么可透露的。
利益冲突:A.哈塔卜没有什么可透露的。
利益冲突:P. Schonffeldt作为阿斯利康、葛兰素史克、梯瓦、ITF Labomed、勃林格殷格翰和赛诺菲健zyme资助的临床研究方案的研究员,报告了关于医学教育和包容的讲座。
利益冲突:A. Catanzariti是阿斯利康的员工。
利益冲突:R.J.P. van der Valk是阿斯利康(AstraZeneca)的员工,拥有葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和阿斯利康(AstraZeneca)的股份和期权。
利益冲突:M.J.H.I. Beekman在研究进行时是阿斯利康的员工,并拥有阿斯利康的股份。
支持声明:阿斯利康资助了这项研究;参与研究设计、方案制定、研究实施和统计分析;并有机会在提交前审阅手稿。阿斯利康还资助了医学写作支持。所有作者都可以完全访问所有数据,撰写报告并对其发表承担责任。本文的资助信息已存入交叉参考基金注册.
- 收到了2021年5月18日。
- 接受2021年9月7日。
- 版权所有©作者2022。
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