摘要
这项研究发现,30%的患者在治疗的第二年停止使用mepolizumab。在开始mepolizumab治疗前,具有持续反应的患者血液嗜酸性粒细胞较低,哮喘控制问卷得分较高。https://bit.ly/3ChWN63
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Mepolizumab是首个获批用于治疗严重哮喘的抗白介素-5(抗il -5)单克隆抗体,被推荐用于频繁发作或尽管采用最佳吸入治疗,但仍需要维持口服皮质类固醇(OCS)的患者的附加治疗[1,2].在临床试验中,它降低了急性加重率和OCS的使用,并在治疗的第一年改善了肺功能、哮喘控制和与健康相关的生活质量[3.- - - - - -6].目前的指南指出,如果在第一年证明有益处,抗il -5生物制剂应长期持续使用,但对于初始反应是否持续,或是否可以通过临床特征预测,我们知之甚少。
我们报告了对最初对mepolizumab有反应的患者在治疗的前2年收集的数据进行分析(通过在治疗的前12个月将OCS需求和/或加重率减半)。我们旨在调查:超过12个月的持续缓解率(持续缓解率)和失败率(晚期失败率);后期失败的原因;mepolizumab开始治疗和第12个月时临床参数持续缓解的预测因素;以及持续反应者的结果。
收集了2017年5月至2020年6月期间在区域严重哮喘服务中心接受mepolizumab治疗超过12个月的严重哮喘患者的临床数据,包括:药物使用、加重率、哮喘控制问卷(ACQ)、哮喘生活质量问卷(AQLQ)、肺活量测定、部分失效一氧化氮(F伊诺),以及痰和血嗜酸性粒细胞计数。数据仅包括同意曼彻斯特过敏、呼吸和胸外科生物库(MANARTS 87;m2020 - 87;IRAS107832)。从2020年3月起,完整数据集的积累受到冠状病毒疾病大流行的影响。
使用SPSS软件版本25 (IBM公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)进行统计分析。大多数数据是非正态分布,报告为中位数(四分位范围)。组间比较采用Mann-Whitney u检验,组内纵向变化分别采用Wilcoxon和Friedman检验。分类数据比较采用卡方检验或Fisher精确检验。
50例患者年龄52(45-61)岁,体重87 (72-100)kg,女性占70%。批准mepolizumab是基于50名患者中39名患者对强的松龙的维持需求(每天至少5mg),另外11名患者在前12个月内至少有3次(中位数5次(四分位数范围4.5-7.5))恶化。15例患者(30%)在治疗的第二年停止mepolizumab治疗(晚期失败组),原因包括:患者选择(n=2)、副作用(n=5)、持续恶化和/或痰中嗜酸性粒细胞增多症控制不良(n=8)。呼吸合并症在晚期失败中更为常见(卡方p=0.009)(8/15)。与持续反应者(6/35)。
两组之间在年龄、性别、体重或依从性方面没有差异。在开始mepolizumab之前,持续应答者在批准时血液嗜酸性粒细胞较低(0.42 (0.35-0.55))与0.62 (0.4-0.72) cells×109·L−1;p=0.017)和较好的ACQ (2.75 (1.81-4.04)与3.83 (2.95 - -5.08);P =0.018)。治疗12个月后,持续缓解者ACQ更好(2.00 (0.83-3.51)与3.00 (2.41 - -4.40);p=0.016)和AQLQ (4.73 (3.80-6.20)与3.53 (3.06 - -4.73);P =0.012)高于后期失败。
在治疗的前12个月,两组的AQLQ、血液嗜酸性粒细胞和泼尼松龙剂量均有改善,但只有持续应答者降低了急性加重率和ACQ (表1).
在持续应答者中,在第12至24个月期间,每日泼尼松龙剂量从中位数(四分位数范围)5(0 - 6)降至0 (0 - 5)mg / d (n=35;p=0.035),但ACQ无显著改善(n=33;2.00 (0.83 - -3.52), 1.83 (0.58 - -3.25)), AQLQ (n = 25;4.46(3.63-6.03)至5.00(2.76-5.85)),或年加重率(n=31;1(0-1)到1(0-3))。
10例晚期失败组患者在第2年进行了痰细胞计数分析;本组中位痰嗜酸性粒细胞(6.0%(2.3-18.3%)高于8位持续应答者(1.0% (0.0-1.9%);p = 0.045)。10例晚期失败患者中有8例痰嗜酸性粒细胞升高(>2%),而8例持续缓解患者中有2例(Fisher精确p=0.05)。
在最初12个月对美泊珠单抗有反应的患者中,近三分之一的患者在第24个月时停止了治疗。该组并发呼吸疾病的发生率较高,最常见的是呼气动力气道塌陷、支气管扩张、呼吸方式障碍或诱导性喉梗阻,超过一半的患者有痰嗜酸性粒细胞增多症。在持续不受控制的症状或恶化的情况下,这代表了一种“可治疗的特征”,尽管目前的治疗方案有限。在应答者和晚期失败患者中,ACQ中位数仍高于1.5,并且仍存在加重和OCS使用的残余负担,这表明在许多患者中仍需要优化治疗。
两组在12个月内的反应与临床试验和reality - a研究中看到的反应相似[7改善AQLQ、血液嗜酸性粒细胞和泼尼松龙暴露。有趣的是,只有持续反应组改善了加重率和ACQ评分。那些持续疗效长达24个月的患者在哮喘控制和生活质量评分方面有持续改善,证明了这些客观指标在评估患者对mepolizumab的持续疗效方面的重要性。
在门萨的研究中[519例患者中发现抗mepolizumab抗体阳性,其中皮下mepolizumab组患者占5%。这可能解释了我们最近失败的部分原因。目前还没有针对这些抗体的检测方法。
在批准时血液嗜酸性粒细胞计数较低(并且在基线时哮喘控制较好)的患者更有可能对mepolizumab产生持续反应。一般来说,较高的嗜酸性粒细胞预示抗il -5生物制剂的反应更好[8],可以推测,在预选的嗜酸性粒细胞增多的人群中,血液嗜酸性粒细胞计数特别高(哮喘控制更差)的人有更严重的、耐治疗的疾病。另一方面,在治疗开始时采集的基线血嗜酸性粒细胞计数在两组之间没有差异。这种差异可以解释为在批准和开始治疗之间使用了增加的皮质类固醇剂量来稳定疾病,或者这可能是一个虚假的发现。
由于冠状病毒大流行,2020年3月后无法执行产生气溶胶的程序;这导致了一些肺功能缺失F伊诺24个月的数据。虽然据我们所知,没有证据表明大流行导致了严重哮喘的不良后果,而且我们的患者中没有人报告感染了COVID-19,但从理论上讲,一些“晚期失败”可能是由感染引起的。
总之,我们发现有相当一部分严重哮喘患者在治疗的前12个月对mepolizumab有反应,随后在第二年退出治疗。虽然持续反应者进一步减少了泼尼松龙暴露,但控制和生活质量的改善可能停留在“新常态”,而不是继续改善。这些发现支持至少每12个月继续复查一次治疗,并在改善不理想时考虑进一步调查。需要进一步研究这类患者的治疗方案。
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确认
我们要感谢重症哮喘护理团队的工作人员和研究科学家Philippa Aspin在数据收集方面的帮助。我们感谢NIHR曼彻斯特临床研究机构、曼彻斯特过敏、呼吸和胸外科(ManARTS)生物库对这项研究的支持。S.J. Fowler得到了NIHR曼彻斯特生物医学研究中心的支持。
脚注
利益冲突:L. Elsey和L-J。霍姆斯报告了阿斯利康、葛兰素史克、梯瓦、基耶西、赛诺菲和诺华的演讲、顾问委员会和演讲费的支付情况;支持阿斯利康(AstraZeneca)、梯瓦(Teva)、GSK和诺华(Novartis)的会议;在提交的作品之外。T. Pantin表示支持参加基耶西、赛诺菲和葛兰素史克的会议;在提交的作品之外。G. Tavernier没有什么可透露的。S.J. Fowler报道勃林格殷格翰公司的资助;勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)、阿斯利康(AstraZeneca)、梯瓦(Teva)、基耶西(Chiesi)、GSK和诺华(Novartis)的演讲费;支持参加基耶西、赛诺菲、GSK和阿斯利康的会议。
- 收到了2021年5月7日。
- 接受2021年9月26日。
- 版权所有©作者2021。
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