文摘
背景辅助静脉注射皮质类固醇治疗被证明能减少的长度(LOS)呆在医院治疗社区获得性肺炎(CAP)的成年人。我们旨在评估口服地塞米松在洛杉矶的影响,这种影响是否疾病严重程度相关的。
方法在这个多中心,分层随机、双盲、安慰剂对照试验,免疫活性的成人帽被随机分配比例(1:1)接受口服地塞米松(6毫克每日一次)或安慰剂4天在四个教学医院在荷兰。随机(4块)被帽严重程度分层(肺炎严重程度指数类》和IV-V)。主要结果是洛杉矶。
结果2012年12月至2018年11月,401名患者随机接受地塞米松(n = 203)或安慰剂(n = 198)。洛杉矶的中位数为短地塞米松组(4.5天,95%置信区间4.0 - -5.0天)比安慰剂组(5.0天,95%可信区间4.6 - -5.4天;p = 0.033)。内帽严重性子组,洛治疗组之间的差异没有统计学意义。二级ICU入学率低的地塞米松臂(5 (3%)与14 (7%);p = 0.030);30天死亡率没有组间差异。地塞米松组再次住院率往往是高(20 (10%)与9 (5%);p = 0.051)和高血糖症(14 (7%)与1 (1%);p = 0.001)更为普遍。
结论口服地塞米松减少洛杉矶和ICU入学率在成人帽。目前还不清楚哪些病人住院的风险-效益比率是最优的。
文摘
辅助治疗成人口服地塞米松医院治疗社区获得性肺炎(CAP)减少停留时间和ICU的入学率。然而,目前尚不清楚帽子群的风险-效益比率是最优的。https://bit.ly/35tXfPX
介绍
尽管抗生素治疗和预防措施的可用性的进步如疫苗、社区获得性肺炎(CAP)的负担仍然很高(1]。因此,nonantibiotic修改宿主对微生物的辅助疗法仍然感兴趣的(2]。
过度释放细胞因子响应入侵病原体被认为有助于患者高死亡率和发病率帽(3]。糖皮质激素可以抑制炎症通过下调细胞因子反应(4]。通过这种机制,与糖皮质激素辅助治疗可能改善临床结果。
相关的一些随机对照试验表明,辅助皮质类固醇治疗降低了医院的住院时间(洛杉矶)5]。然而,大多数相关研究静脉注射皮质类固醇治疗。地塞米松注射注射。在前4天的住院治疗已被证明会降低洛杉矶1天(6]。口服地塞米松有几个优势注射。管理。它并不妨碍一个早期注射。口服抗生素的开关,使患者更少的不适和携带没有静脉炎的风险。此外,生物等效性研究表明,口服地塞米松从药物动力学的角度是可行的7]。因此,我们选择调查患者口服地塞米松帽的效果。
此外,还讨论哪些病人从皮质类固醇治疗中获益(8]。最近个体患者数据荟萃分析(IPDMA)提出了一个更大的影响糖皮质激素患者的严重限制,由肺炎严重程度指数(PSI)得分高5]。到目前为止,没有一个随机对照试验前瞻性研究糖皮质激素在预先确定的影响基于帽严重性的子组。
本研究的主要目标是调查的影响短期的口服地塞米松洛杉矶与安慰剂比较,评估这种影响是否取决于疾病的严重程度。
材料和方法
研究设计和病人
这个多中心,分层随机、双盲、安慰剂对照试验是在四个非学术教学医院在荷兰。患者呈现帽筛选和注册24小时内紧急部门报告。入选标准是年龄≥18年,胸部x线摄影新混浊的存在,和两个以下体征和症状:咳嗽、痰液的生产,温度> 38.0°C或< 36.0°C,在听诊异常符合肺炎、C反应蛋白(CRP) > 15 mg·L−1白细胞计数> 10×109或< 4×109细胞·L−1> 10%的白细胞分化乐队。下面的患者排除在研究参与:先天性或获得性免疫缺陷患者,患者接受化疗< 6周急诊科演讲之前,接受糖皮质激素或其他免疫抑制药物的病人6周急诊科演讲之前,病人需要直接进入重症监护室(ICU)医院表示,患者一个已知的热带蠕虫感染,孕妇或哺乳期女性患者和地塞米松的不宽容。病人选择姑息治疗,未接受积极治疗肺炎、也没有资格获得研究的参与。所有其他限制治疗患者(如。那些不愿被救活,或者不想被承认ICU如果必要,或那些不愿插管),但不寻求积极治疗肺炎的研究都有资格参与。所有的病人提供的书面知情同意。本研究在圣安东尼医院医学伦理委员会批准(Nieuwegein、荷兰)和注册ClinicalTrials.gov标识号NCT01743755。
符合条件的患者被随机分配比例(1:1)接收6毫克口服地塞米松或安慰剂为4天每天一次。以前的药物动力学研究表明,6毫克地塞米松口服磷酸等于5毫克的曝光地塞米松(= 4毫克地塞米松)注射。,如Ovidius试验研究[6,7]。随机进行的四块使用PASW统计软件版本18.0.03(美国、IBM、纽约Armonk)。患者分层由注册中心和帽严重性(帽和严重帽者)。帽者定义为ψ类》和严重的帽子被定义为ψ类IV-V [9]。随机设置,以确保在每个帽严重性子群,50%的患者接受了地塞米松和50%的患者接受安慰剂。随机后,病人被分配一个药物使用一个中央计算机辅助分配系统设备数量。相应的编码药物包包含四个地塞米松片6毫克或安慰剂可以在每个参与医院的急诊室。治疗病人,治疗医生和调查人员蒙面分配。
方法
地塞米松组中的患者6毫克口服地塞米松(Tiofarma Oud-Beijerland,荷兰)每天一次4天,病人在安慰剂组收到一个安慰剂平板(Tiofarma)每天一次4天。研究治疗开始的24小时内紧急部门报告。基线的血液样本血液化学测试和血液学得到起始的研究治疗前在急诊科作为标准治疗的一部分。测量包括c反应蛋白、电解质、血糖、肾功能和一个完整的血细胞计数。开始研究之前所有的病人接受抗生素药物。决定关于抗生素类型、给药途径和治疗持续时间是由治疗医生,和基于荷兰国家指南(10,11]。微生物测试包括痰文化、血培养、PCR检测呼吸道病毒和非典型病原体检测和尿抗原检测嗜肺性军团菌血清组1和链球菌引起的肺炎。决定将病人转移到加护病房或出院病人是由治疗医生。放电的一般规则是所有医院患者临床稳定(改善呼吸短促,降低CRP浓度一致,没有高热或体温过低,摄入足够的口腔和胃肠道吸收足够的)和充分条件离开医院。基线特征变量包括病史和必要的计算PSI分数(9]。
分析
主要结果是洛杉矶以0.5天。洛杉矶从急诊科演讲时间计算到出院的日子,一天的死亡或一天入住ICU(研究ICU住院后停止了药物治疗,因为患者经常在ICU治疗糖皮质激素)。如果病人被送进急诊室在12:00之前,演讲也算作一天的日子。如果病人被送进急诊室12:00后,演讲也算作0.5天的日子。卸货日期的日期被定义为一个病人是医学上准备放电(在此等待时间进入养老院除外)。放电时间是12:00为所有的病人病人通常出院上午晚些时候或者下午早些时候根据沃德物流。次要结果初步录取后进入ICU病房和全因死亡率在30天的住院。
样本大小的估计是基于我们的假设,地塞米松可以减少所有患者的平均洛帽1天,减少患者的平均洛严重限制了2天。与样本数据伪随机生成的数据从我们之前的试验6),假设50%的患者有严重的帽子,这是模拟的,300名患者需要在每个部门提供> 80%力量维护错误的0.05(两面)。
主要分析kaplan meier分析时间放电。kaplan meier方法被用来估计洛和95%置信区间中值为每个治疗组和评估治疗组之间的差异在美国通过分析时间放电。病人去世后,他被转移到一个不同的医院或被承认后ICU研究报名审查表明之前的报告被切断了时间事件感兴趣的主要分析(即。出院)发生。因为口服地塞米松的干预是一个短期课程,用于kaplan meier Gehan-Breslow-Wilcoxon测试方法测试强调早期差异(12]。此外,我们执行一个额外的灵敏度分析ICU的患者承认研究招生纳入时间放电后分析。
坚持配偶(合并报告的标准试验)准则报告随机临床试验的结果我们也计算了未经调整的风险比(人力资源)的放电使用Cox比例风险回归(95%置信区间13]。二次结果治疗组之间的差异进行分析与卡方测试和风险率计算;小动物——一张长有p值< 0.05被认为是重要的。统计分析使用SPSS 24.0版(IBM)。主要分析根据意向处理原则后,分析重复按方案人群。病人错过了一个或多个剂量的研究药物虽然承认普通病房,其诊断是改变,与排除标准不明的时候学习条目,或被排放在研究条目被排除在按方案分析。以下预定义的子群分析:1)帽严重性(长程帽与严重的限制),2)最初的CRP水平在急诊科演示(上图中位数与低于中位数)和3)肺炎链球菌尿抗原检测结果。
我们添加了一个敏感性分析探讨地塞米松对医院的利用率的影响。医院利用治疗组之间的差异是由30天hospital-free方法(相当于机械ventilator-free天方法)。Hospital-free天(HFDs)计算通过添加一个病人是住院的天数在重新接纳(如果再次发生在30天内首次住院)首次住院的时间(包括入住ICU)和减去这个数字从30天。如果病人死在医院的30天内承认,HFDs的数量是0。如果病人没有出院之日起三十日内承认,HFDs也是0的数量。因为地塞米松的作用主要是通过缩短洛杉矶而不是死亡率、一个Mann-Whitney u测验是用来比较组间HFDs [14]。
分类变量显示为数字(百分比)。连续变量作为中位数(四分位范围(差))或为变量均值与标准差与非参数或参数分布,分别。
临时分析监控频率相关的严重副作用地塞米松或安慰剂预先计划在200年,400年和500年的病人。的分析和评审结果由外部独立的数据安全监测委员会。
结果
从2012年12月23日到2018年11月28日,1092名患者筛查的资格。一个医院,检查日志并不是可用的。412名患者被随机分配接受地塞米松或安慰剂;11例患者排除post-randomisation (图1)。这项研究是过早地终止第二次临时分析由于比预期慢包容结合更短的洛比用于样本容量的计算。因此,我们不希望洛杉矶在600名患者的不同的结果。此外,30天死亡率我们预期低50%患者死亡率严重限制地塞米松组与安慰剂组(7.5%相比与15%基于早期试验的结果)6]。因为没有30天死亡率差异治疗组400例和30天死亡率已经比预期的低,我们也没有预计30天死亡率在600名患者的不同的结果。独立的数据安全监测委员会没有发现基于安全考虑的理由提前终止。
没有干预之间的基线特征差异和安慰剂组(表1)。均值±sdPSI得分计算出所有的病人是81±29。严重的限制子群由156名(39%)患者。没有差异诱发生物的分布和初始治疗组之间的抗生素治疗(E1和E2补充表)。
意向处理人口,kaplan meier分析表明,洛中位数为0.5天短地塞米松组(4.5 (95% CI 4.0 - -5.0)天)比安慰剂组(5.0 (95% CI 4.6 - -5.4)天)(表2)。kaplan meier时间放电的分析显示治疗组之间差异显著(p = 0.033) (图2)。虽然增高无统计学意义,但在长程帽群洛杉矶1.0天短地塞米松组与安慰剂组相比表2和图3)。在美国没有区别严重帽子组(治疗组之间表2和图3)。结果类似的人口按方案(补充表E3)。在没有审查,kaplan - meier分析ICU患者的平均洛为5.0 (95% CI 4.5 - -5.5)天地塞米松组和5.5 (95% CI 5.0 - -6.0)天在安慰剂组(p = 0.012) (补充图E1)。放电使用Cox回归,人力资源为1.14 (95% CI 0.93 - -1.39)为所有病人,1.19 (95% CI 0.92 - -1.54)在轻度肺炎组和1.06 (95% CI 0.76 - -1.48)在重症肺炎组。
二级结果的二次ICU入学率低地塞米松组(n = 5(3%))比安慰剂组(n = 14 (7%);p = 0.030)。呼吸衰竭的最常见原因是入住ICU (补充表E5)。30天死亡率没有两治疗组之间的差异(表2)。死因所示补充表E6。上述结果意向处理人口在人口按方案(类似补充表E3)。预定义的子群分析给出的结果补充表E4。
不良事件所示表3。30天内再入院率的研究进入更高地塞米松组与安慰剂组相比(20 (10%)与9 (5%);p = 0.051)。原因重新接纳所示补充表E7。中位数(差)HFDs数量25.0地塞米松组(22.0 - -26.0)和24.5 (22.5 - -26.5;在安慰剂组p = 0.061)。高血糖症是由医生在14个(7%)病人地塞米松组和一个(1%)病人安慰剂组(p = 0.001)。在安慰剂组,一个病人有一个新诊断粘液瘤和一个病人被诊断为艾滋病病毒。都被转移到一个学术医院。地塞米松组,一个病人有一个穿孔空肠憩室炎需要手术治疗。腹部投诉在场之前学习条目。此外,地塞米松组3例患者有缺血性脑血管意外和一个病人的右腿的深静脉血栓形成。
讨论
在本试验的主要分析,我们观察到洛杉矶0.5天的中值的减少患者帽用口服地塞米松治疗与控制。
这个发现支持我们的假设,地塞米松可以减少患者洛杉矶帽。然而,减少了0.5天的时间低于提出以减少。也低于报道B里尔et al。(5]他们还发现一天减少洛杉矶IPDMA 6试验。洛在我们的研究中值为短而所有试验包括在IPDMA B里尔et al。(5),这或许可以解释的差异绝对减少洛杉矶。不过,洛杉矶的相对减少10%在我们试验发现的这一比例为12.5%里尔et al。(5]。因此,地塞米松在洛杉矶的相对效应在我们的研究中是相似的。整体洛杉矶的差异可以解释为IPDMA的大多数研究使用的事实注射。研究药物;这可能阻碍注射。口服抗生素开关,因此早期放电。此外,严重的患者较少限制在我们的试验相比,两个试验IPDMA类似的入选标准(39%与47%和49%)[6,15]。
Cox回归分析并没有显示出统计上的显著差异,治疗组之间的放电。该分析包括坚持配偶报告临床试验结果指导方针。然而,Cox回归需要比例风险的假设。因为我们调查短疗程的地塞米松和大多数病人出院前5天的住院期间,比例风险不满足的假设。
这是第一次研究显示减少的速度二次ICU患者招生帽接受皮质类固醇。然而,随着呼吸衰竭的主要原因是入住ICU (n = 14(74%),这一发现与年代的荟萃分析燕鸥et al。(16)显示,风险较低的新呼吸衰竭的病人接受皮质类固醇。符合IPDMA B里尔et al。(5),我们没有观察糖皮质激素对30天死亡率的有益影响。年代燕鸥et al。(16]确实展现出了一种有益的糖皮质激素对死亡率的影响。然而,荟萃分析,小型研究不清楚分配隐藏主要是负责发现(17- - - - - -19]。
与我们的假设相反,我们并没有观察地塞米松的有益影响患者严重限制。地塞米松的有益的影响似乎更大帽子群者。在后者,没有接受地塞米松获准进入加护病房的病人和洛杉矶的中位数是1.0天缩短病人接受地塞米松与接受安慰剂(尽管不是统计学意义)。很难得出结论,由于相对较小的患者数量在每个子群。然而,它仍然是有趣的探索这个违反直觉的发现。它可能与这样一个事实:我们使用了PSI分数定义严重限制。PSI分数可以很好地预测死亡率,然而,PSI分数不一定符合炎症的水平。PSI分数主要受年龄和并发症的存在。因此我们执行一个额外的探险的分析使用抑制- 65(困惑,尿素> 7更易·L−1、呼吸率≥30次·分钟−1< 90毫米汞柱,血压(收缩压)或≤60毫米汞柱(舒张压),年龄≥65岁)的分数。抑制- 65得分是基于临床参数;它不包括并发症,不受年龄的影响比PSI得分。事实上,我们发现最大的洛减少病人高抑制- 65 < 65岁得分(≥2分)(补充图E2)。此外,在我们的预定义的亚组分析地塞米松洛杉矶,减少二次入住ICU患者c反应蛋白高于中位数。我们并没有发现这种影响患者的CRP低于中位数。两个事后分析相关研究糖皮质激素在帽还指出,高水平的炎症患者从皮质类固醇受益最多。Remmelts等。(20.先前就发现地塞米松是患者最有效的高水平的促炎细胞因子结合矛盾地低皮质醇水平。Urwyler等。(21)发现,只有高水平的促炎细胞因子预测类固醇的积极回应。因此,预测分数完全基于炎症的水平是感兴趣的,因为它可能帮助确定病人的小组将从地塞米松受益最大。
关于安全,30天内再次入院的病人的入院两倍于地塞米松组与安慰剂组(5%相比与10%;数量需要伤害n = 20)。然而,这种差异没有达到统计学意义。高血糖症的比率更高的地塞米松组,这是符合皮质类固醇和早期的药理学试验(6]。
我们的研究有几个优势。首先,它是第二大的多中心试验评估患者糖皮质激素的影响帽和第一次试验使用分层随机评估基于帽子组内糖皮质激素的影响严重程度。第二,短疗程的口服地塞米松有几个优势不再的课程注射。服用皮质类固醇。
这项研究有一些局限性。首先,结果不能全面所有帽子。患者患者直接承认一个ICU (即。最危重的患者被排除在外。第二,这次审判是过早地终止由于包含利率比预期的慢。临时审查研究的结果在400例患者的数据显示短洛杉矶与样本容量的计算,因此我们不希望洛杉矶在600名患者的不同的结果。此外,由于30天死亡率低于预期,因为没有30天死亡率差异治疗组400例,我们不会期待不同的结果如果计划中的600名患者会被包括在内。最后,据报道,有高血糖症的患者数量大大低于所描述的B里尔et al。(5]。我们不能排除漏报的可能性的存在高血糖症是基于自愿报告研究医生,而不是一个结构化的评估。葡萄糖测定4天,许多病人已经出院的时候。事后看来,这可能会限制一个全包其评估。然而,相对风险是类似的其他研究。
地塞米松的好处应该权衡风险。洛杉矶减少10%,减少ICU招生患者来说似乎是一个相当大的益处。然而,这应该是可能的发生率上升。使用HFDs敏感性分析显示一个小(统计学无意义的)在支持地塞米松治疗组之间的区别。看来,皮质类固醇治疗患者并不受益所有帽子。因此,重要的是识别子组的患者获益最多和/或遭受至少从皮质类固醇治疗。高水平的炎症细胞因子等生物标志物,原降钙素,pro-adrenomedullin和中性粒细胞/淋巴细胞比率高与帽(不利的结果21- - - - - -23]。在其他的研究中,只有基于炎症细胞因子水平的测量预测糖皮质激素的反应。在目前的研究中我们发现,地塞米松患者高CRP的影响大。未来的研究是必要的,以确定CRP和其他炎症生物标记物可以预测糖皮质激素的反应,最好是使用现成的生化测试提供快速的结果。
补充材料
补充材料
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补充图S1。kaplan meier分析地塞米松对住院时间的影响在所有登记患者包括ICU病人。erj - 02535 - 2020. - figure_s1
补充图S2。长度保持抑制- 65的分数,治疗组在65岁以下的患者。erj - 02535 - 2020. - figure_s2
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脚注
Santeon-CAP研究小组的成员:威廉Jan w . bo(圣托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰),Ewoudt M.W. van de加尔达(圣托尼斯医院,Nieuwegein,荷兰乌得勒支大学,乌特勒支,荷兰),简·c·格拉特案的裁决(圣托尼斯医院Nieuwegein,荷兰乌得勒支大学医学中心,乌得勒支荷兰),蒙古包t Rijkers(罗斯福学院,船帆,荷兰),Douwe h . Biesma(圣托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰),g .保罗Voorn(圣托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰),西蒙·贝拉Spoorenberg(乌特勒支大学医学中心,乌得勒支荷兰),Stefan M.T. Vestjens(圣托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰),以斯帖Wittermans(圣托尼斯医院,Nieuwegein、荷兰),弗兰克W.J.M. Smeenk (Catharina医院、埃因霍温、荷兰),Arnoud f . Aldenkamp (Catharina医院、埃因霍温、荷兰),罗伯·詹森(Canisius Wilhelmina医院,奈梅亨,荷兰),夏洛特a van Ruitenbeek (Canisius Wilhelmina医院,奈梅亨,荷兰),威廉·l·勃洛克(OLVG,阿姆斯特丹,荷兰),保罗医学教授(OLVG,阿姆斯特丹,荷兰),尤里斯。范Enschot (Maxima医疗中心,Veldhoven、荷兰)及海丝特A.A.席格斯(医院Bernhoven Uden、荷兰)。
可以从本文的补充材料www.qdcxjkg.com
这项研究是在注册ClinicalTrials.gov标识号NCT01743755。个人参与者的数据背后de-identification后结果报道在这篇文章中,一个字典中的每个字段定义数据集和研究协议将批准后的提案Santeon-CAP学习小组。请求应该指向w.bos在{}antoniusziekenhuis.nl(代表Santeon-CAP研究小组)以及一个分析建议;数据请求者将需要签署一份数据访问协议。
作者的贡献:W.J.W. Bos, S.M.C. Spoorenberg, J.C.格拉特案的裁决和E.M.W. van de加尔达设计研究和写了研究协议。S.M.T. Vestjens, S.M.C. Spoorenberg和大肠Wittermans负责招聘和后续的参与者,研究协调。W.J.W. Bos J.C.格拉特案的裁决,F.W.J.M. Smeenk,柔若勃洛克和r·詹森的主要调查人员参与医院。几何级数Voorn负责微生物数据。E.M.W. van de加尔达监督研究药物的包装和标签,并导致了数据分析。大肠Wittermans分析数据并写了初稿的手稿。W.J.W. Bos, J.C.格拉特案的裁决,G.T. Rijkers E.M.W. van de加尔达,几何级数Voorn, S.M.T. Vestjens, S.M.C. Spoorenberg, F.W.J.M. Smeenk,柔若勃洛克和r·詹森批判性修订后的手稿。所有的作者都能访问数据并作出了显著贡献提交的手稿。
利益冲突:大肠Wittermans没有披露。
利益冲突:S.M.T. Vestjens没有披露。
利益冲突:S.M.C. Spoorenberg没有披露。
利益冲突:柔勃洛克没有披露。
利益冲突:J.C.格拉特案的裁决没有披露。
利益冲突:r·詹森没有披露。
利益冲突:G.T. Rijkers没有披露。
利益冲突:F.W.J.M. Smeenk没有披露。
利益冲突:几何级数Voorn没有披露。
利益冲突:E.M.W. van de加尔达没有披露。
利益冲突:W.J.W. Bos报告赠款Zilveren Kruis保险,在提交工作。
支持声明:这项工作是由圣托尼斯医院,圣安东尼研究基金通过一个来自Verwelius建设总公司专项捐款。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年7月3日。
- 接受2020年12月27日。
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