文摘
Bonvini和同事使用的创意组合细胞,组织和在活的有机体内模型来描述一个复杂的细胞间交流肥大细胞和气管平滑肌TRPV4激活引起支气管收缩https://bit.ly/35U4Mqg
肥大细胞发挥重要作用在哮喘、过敏性肺部炎症导致的早期阶段反应以及哮喘的后期阶段反应通过释放大量的代理1]。肥大细胞前体从血液转移到和嵌入气道壁的时候,包括在气道平滑肌(ASM)包2,3),他们暴露在许多地方因素导致他们“成熟”到一个重要的免疫调节细胞(4]。Cromylyn钠,基于其推测能力“肥大细胞稳定”,曾经是一个受欢迎的治疗哮喘的药物(和儿童优先),在糖皮质激素和半胱氨酰白三烯受体拮抗剂(CysLT)成为管理肺部炎症的药物的选择(5]。
除了协调发展,自然和解决过敏性哮喘炎症的肺,肥大细胞可以直接促进ASM收缩和支气管狭窄通过释放代理(如。CysLTs,组胺)作为收缩受体激动剂。肥大细胞分泌的best-characterised机制pro-contractile受体激动剂通过高亲和力的激活免疫球蛋白E (IgE)受体,FcεRI。气道IgE水平升高在过敏与哮喘相关的肺部炎症,引起肥大细胞FcεRI激活和释放收缩受体激动剂(主要是CysLTs和人类肥大细胞组胺)导致ASM收缩,因此支气管狭窄(如前面综述(6])。这在活的有机体内效果可以从多个啮齿动物和人类的研究,推断出,可以验证在细胞和组织的研究。气道收缩证明人类精密切肺片(pcl)造成FcεRI交联部分被CysLT1受体拮抗剂montelukast或抗组胺剂盐酸非索非那定,而抑制脾酪氨酸激酶麦克米兰(不在人类ASM)有效地去除收缩而几乎完全阻塞FcεRI-mediated释放组胺和CysLTs [7]。
IgE / FcεRI-independent肥大细胞激活的机制也存在,可以调节支气管收缩,尽管well-delineated等机制并不涉及IgE / FcεRI。一个ASM收缩机理推测利用IgE / FcεRI-independent肥大细胞激活涉及瞬时受体电位草酸4 (TRPV4)。TRPV4 calcium-permeable阳离子通道,可以通过各种各样的刺激被激活,包括渗透压力,低pH值、花生四烯酸产品,机械刺激和热8]。TRPV4广泛表达(尽管不是肥大细胞),对调解机制特征明显疼痛和水肿。这也是一个有趣的气道功能的监管机构。TRPV4扮演了一个角色在咳嗽,TRPV4受体激动剂消除人类的迷走神经刺激Aδ纤维,导致有意识的豚鼠咳嗽,所有影响被TRPV4拮抗剂(9]。在ASM TRPV4也表示,TRPV4激动被证明能增加ASM胞内钙(10),导致收缩天竺鼠和人类的航空公司体外(11]。米c一个lexander等。(11]证明了气道收缩,TRV4完全依赖CysLTs激动,被屏蔽的CysLT 1型受体拮抗剂montelukast,但由于缺乏任何发表的证据表明TRV4和CysLT生产,如何在ASM TRPV4可能导致CysLT-dependent收缩仍然是一个谜。
努力使某种意义上,Bonvini等。(12)工作的创造性组合细胞,组织和在活的有机体内模型来描述一个复杂的细胞间通讯的TRPV4激活引起支气管收缩。后建立的能力TRPV4兴奋剂GSK1016790A在有意识的豚鼠气道阻力增加,ASM GSK1016790A pro-contractile效应是在器官浴研究使用气管组织准备孤立从天竺鼠和人类的肺。这些在活的有机体内和体外影响都被TRPV4拮抗剂GSK2193874预处理。一致的结果c一个lexander等。(11],CysLT1R对立(montelukast)以及5-LO抑制(与)抑制人类ASM TRPV4-stimulated收缩的组织,确认CysLTs的角色。在人类ASM细胞培养,GSK1016790A增加细胞内钙。评估这个感应的钙的能力促进ASM收缩,作者采用一种新的成像技术,ptychography。Ptychography label-free显微镜技术,分析三维特征的细胞提供一个衡量细胞收缩随评估细胞内钙的变化。有点令人惊讶的是,ptychography透露,GSK1016790A-induced增加细胞内钙培养ASM没有造成细胞萎缩。因为人类肥大细胞缺乏TRPV4,这些结果表明,激活人类ASM TRV4原因释放激活肥大细胞的中介。
后续实验证明GSK1016790A刺激ATP释放人类ASM细胞在文化。外源性ATP能证明人类ASM的刺激收缩组织器官浴研究,这种效应被montelukast和与。使用电池的subtype-selective purinergic受体拮抗剂,pro-contractile GSK1016790A效应在人类ASM和肥大细胞共培养,在人体呼吸道组织,由P2X4受体拮抗剂抑制只有5 bdbd。
最后一组实验试图建立这种优雅的生理/病理生理学相关性细胞间的相互作用机制(图1)。因为protease-activated受体2 (PAR2)夫妇和门TRPV4 [13],也表达了对人类ASM [10),作者测试的能力内生PAR2兴奋剂胰蛋白酶复制GSK1016790A的效果。事实上,胰蛋白酶刺激人类被GSK2193874 ASM组织收缩,montelukast和5 bdbd以及由丝氨酸蛋白酶抑制剂camostat甲磺酸。
B的结果onvini等。(12)提供重要的见解allergen-independent过程中肥大细胞的作用能导致疾病,如支气管狭窄运动性哮喘,支气管狭窄的被认为是hyperosmolarity /热变化引起的气道粘膜与通风凉爽,干燥的空气(14]。此外,人们也可以推测这个PAR2 TRPV4 / ATP / P2X4 CysLT轴可以扮演一个角色在支气管狭窄与肺真菌感染/殖民,鉴于某些真菌蛋白酶活动能力(例如:主产)激活PAR2 [15]。Gastro-oesophageal返流性疾病,或microaspiration酸从各种来源,也可以激活TPRV4 ASM引起支气管收缩。虽然许多这些条件还拥有过敏原过敏组件能够激活肥大细胞,可想而知,一个TPRV4-dependent allergen-independent机制能一致行动allergen-dependent激活肥大细胞的影响开始,肥大细胞的大小和持续时间的影响。
从一个更基本的科学角度来看,发现TRPV4-mediated钙增加ASM不能直接促进细胞收缩,原本以为的Jia等。(10),提供了进一步的证据,决定了功能上的钙钙的后果。而从历史上看,增加细胞内钙在ASM细胞已经本能地解读为procontractile信号,现在有无数的例子中,这显然不是如此。在某些情况下,增加细胞内钙似乎导致ASM的放松。在ASM苦促味剂受体激活(16),细胞内钙增加放松ASM的可能性通过细胞内的行动涉及要么肌动蛋白细胞骨架解聚(17),浇注large-conductance Ca2 +激活K+(汉堡王Ca)渠道16),或其他细胞间钙的调节池调节calcium-dependent横桥循环(18,19]。BK1的缓激肽受体和可能proton-sensing受体OGR1 / GPR68 calcium-dependent信号与PKC激活和环氧酶激活产生前列腺素类,以自分泌的方式放松ASM通过PKA-activating EP / IP受体(20.- - - - - -23]。对于TRPV4影响ASM,钙信号非耦合(直接)监管的收缩,导致ASM函数而不是作为外分泌细胞。
这部小说最后,建立细胞内串扰机制调解ASM收缩进一步发展TRPV4作为一种重要的监管在肺生理分子。如上所述,TRPV4由多样化的刺激激活,并已与咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺动脉高压、肺水肿,保护从细菌性肺炎和ventilation-induced肺损伤(如前面综述(8])。日益增长的文献暗示TRPV4在多种疾病过程强烈建议治疗药物针对TRPV4未来的作用。
可共享的PDF
脚注
利益冲突:R.B.佩恩没有披露。
支持声明:R.B.佩恩的研究是由国家卫生研究院的基金R01HL136209 R01AI110007, R01 HL058506, P01 HL114471,和R01HL145392。资金信息,本文已沉积的Crossref资助者注册表。
- 收到了2020年4月22日。
- 接受2020年5月7日。
- 版权©2020人队