抽象
标准用于定义渐进纤维化的间质性肺病识别快速进行性表型的行为像特发性肺纤维化,而不管底层诊断的https://bit.ly/3bW5DIV
在INBUILD临床试验背后的概念很简单:如果特发性肺纤维化的尼达尼布减慢进展(IPF)1],那么它可能在其他形式的纤维化的间质性肺病(ILD)的也缓慢进展[2]。此最近显示是这种情况[3, nintedanib降低了符合近期恶化特定标准的无IPF的不同队列患者的胎体发育不良进展率。这项研究是一个重大的进步,它为一组以前选择有限的患者确定了一种新的治疗方法。
IPF值得注意的是它的发展速度迅速和死亡的高风险相比大多数其他ILD亚型4]。类似的快速进展和早期死亡率也出现在一些非ipf型ILD患者中,这些患者最近被标记为进展性纤维化ILD (PF-ILD) [五]。重要性和PF-ILD作为特定亚群的临床相关性在很大程度上是基于的假设,以前的进展将预测也有未来发展可能性更高。这个理论是在INBUILD试验中使用的合格标准,这在试图招募患者从尼达尼布的利益的可能性很高丰富了研究人群的这种渐进的表型的根本基础。
最近的研究以多种方式定义了PF-ILD,一般基于生理、临床和放射学标准的结合。用来定义ILD进展的最常见的生理参数是强迫肺活量(FVC),观察组和临床试验均显示,FVC下降超过5%与IPF和非IPF ILD的死亡率相关[6-8]。PF-ILD的临床标准通常基于呼吸困难或咳嗽恶化,这些症状在临床实践中很容易出现并经常出现。考虑到特定问卷和运动测试在大多数情况下的不实用性,最近的试验通常基于定性的患者报告来定义临床恶化,以复制真实世界的实践[3,9]。计算机断层扫描(CT)不仅被用于显示纤维化的存在和程度,而且还用于确定疾病进展情况[3,9,10];然而,不能执行串行CTs在定期的时间间隔限制了它的日常用途。最近的INBUILD试验将PF-ILD定义为FVC相对下降10%,或者在FVC相对下降5%、症状恶化和CT恶化中至少存在两种标准[3]。Ťhis evidence of progression needed to be met over the preceding 24 months, despite treatment, with a second major requirement being the presence of clinically significant fibrosis based on CT. Although the criteria for PF-ILD used in INBUILD are somewhat arbitrary, the clinical relevance of this population was confirmed by the benefit of nintedanib observed in this trial.
在发表在这个问题上目前的研究欧洲呼吸杂志B地区等。[11]扩展INBUILD试验的初始疗效分析,表明非IPF PF-ILD患者的进展率和总体死亡率与INPULSIS临床试验中研究的IPF人群相似[1]。PF-ILD的不良结果令人震惊,但也不应过度惊讶。IPF是典型的进行性ILD,之前的临床试验显示,尽管缺乏与入学前进展相关的资格标准,FVC仍迅速下降(图1)[1,3,9,10,12-19]。非ipf患者的INBUILD队列在疾病严重程度和近期恶化的研究人群中都有类似的不良结果[11]。这些数据证实了最近使用行为疾病前瞻性识别非IPF ILD患者的未来发展情况的高风险,提供更多的证据表明,PF-ILD是一种临床上有用的概念的能力。
许多先前队列显示,患者与普通型间质性pnemomia(UIP)图案在各种临床诊断的已相对于非UIP图案更坏的结果[20.,21]。然而,典型地在患者的非IPF的ILD未选定群组观察(即大多有纤维化的非UIP图案)与所述INBUILD用于患者中观察到与非UIP图案进展的快速率对比的相对缓慢的进展审判(图1)。例如,SENSCIS系统硬化相关ILD (SSc-ILD)试验中安慰剂组的年FVC下降率(−93.3 mL)要比PF-ILD INBUILD试验中非uip模式患者(−160.1 mL)慢得多[10,11]。这些发现表明,至少在INBUILD合格标准中定义的近期疾病行为,实质上增加了临床诊断和影像学模式所提供的预后信息。这一结论的一个重要警告是,在INBUILD临床试验人群中观察到的快速进展发生在CT上影响10%肺容积>的纤维化背景下。该标准用于增加先前的恶化是在ILD进展的基础上发生的可能性,而不是由于其他解释(如。心脏疾病,肺功能测量的变异性)。因此,需要注意的是,这种未来进展的高风险并不一定适用于非常轻微的儿童。
到尼达尼布一致响应于IPF和PF-ILD至少意味着疾病生物学包括在这些试验[不同ILD亚型之间有一些重叠1,3];然而,他们的类似疾病的行为不提供任何进一步的证据来支持这种说法。尼达尼布和吡非尼酮都是相对非特异性的抗纤维化药物,而这些人因此良好候选用于各种PF-ILD亚型[测试3,9,22]。nintedanib和吡非尼酮对ILD亚型的相对一致好处可能无法在未来具有不同作用机制的ILD治疗中得到复制,特别是如果这些药物针对的是更具体的途径。因此,IPF目前正在研究的下一代药物将需要进行类似的研究,以证明扩大临床适应症到额外的ILD亚型。
虽然几乎所有的IPF患者都会随着时间的推移而恶化,但目前尚不清楚患有其他纤维性内切变性的患者中有多少比例会发生进行性纤维化。在硬皮病肺研究中,13%接受安慰剂治疗的SSc-ILD患者病情进展,其定义为在12个月时>的FVC绝对下降10% [23]。略在SENSCIS试验安慰剂组患者较少(8.3%)进展[10];然而,其中约一半的患者在这项研究中也获得了霉,这可能减弱进展的整体速度。需要更多的研究,以确定病人与其他纤维化间质性肺病类似的比例是否符合标准的PF-ILD,最好包括的疾病行为纵向随访,以确定长期的模式。这PF-ILD的长期轨迹具有临床管理和尝试建立资助标准为这类人群的监管机构显著影响。
INBUILD临床试验证实了nintedanib对PF-ILD的益处[3,而本研究进一步证实,无论潜在诊断如何,用于定义PF-ILD的标准识别的是一种表现类似IPF的快速进展表型[11]。这一发现具有重要的意义,不仅表明nintedanib在PF-ILD中的疗效,还提供了客观数据,为其他管理建议提供依据,并与患者讨论预后。尽管这些新发现很有趣且具有临床相关性,但IPF和PF-ILD的相似结果对促进我们对这些疾病的生物学理解作用相对较小。希望IPF的新疗法将对IPF有效,并希望更多的试验将证实扩大到其他纤维性食管狭窄患者群体的益处。通过这些类型的临床试验,以及附加的机制研究,我们预期将取得进展,以更好地了解和进一步减缓进展性纤维化,这是界定这一模糊组患者的定义。
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脚注
利益冲突:A. Wongkarnjana有没有透露。
利益冲突:C.J. Ryerson报道了来自Boehringer Ingelheim和Hoffmann-La Roche提交作品之外的资助和个人费用。
- 收到了2020年3月28日。
- 公认2020年3月30日。
- 版权©2020人队